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1、白化病生物信息學分析研究小組成員1谷風書苑目錄01020304白化病表型分析白化病診斷白化病治療生物信息學分析2谷風書苑 01 白化病表型分析3谷風書苑人類白化病是一種因黑色素合成障礙而引起的常染色體遺傳病，是罕見病的一種，其在世界范圍內的發(fā)病率約為1/17,000，其在中國的發(fā)病率約為1/10,0001/20,000。白化病具有顯著的表型特征，因此是最早研究的遺傳疾病之一，對其研究可以追溯到1903年。白化病具有高度遺傳性，目前在人類基因組中已檢測到至少16個基因的改變與各種類型的白化病有關。4谷風書苑白化病綜合征白化病非綜合征白化病Hemansky-Pudlak綜合征 Chediak-Hi

2、gashi綜合征 眼白化病眼皮膚白化病酪氨酸酶（TYR）基因突變導致的OCA1 P基因突變導致的OCA2 酪氨酸酶相關蛋白1（TYRP1）基因突變導致的OCA3 膜相關轉運蛋白（MTAP）基因突變導致的OCA4 眼白化病屬X聯(lián)鎖隱性遺傳，其群體發(fā)病率約為1/60,000 眼皮膚白化病屬常染色體單基因隱性遺傳病，致病基因在常染色體上，只有純合子才顯出病理性狀。5谷風書苑各型眼皮膚白化病OCA的相關致病基因及基因定位OCA類型突變基因基因定位OCA1OCA2OCA3OCA4TYR基因P基因TYRP1基因MTAP基因11q14-q2115q11.2-q129p235p13.3各種類型OCA的發(fā)病率因

3、民族和地區(qū)的不同而有明顯的差別，全世界范圍內OCA1和OCA2的患者數分別占OCA患者數的40%和50%我國的發(fā)病率符合這個數字，但高加索人種則不同，大部分為OCA2（OCA1：OCA2約為1：3），黑色人種的發(fā)病率與高加索人種相似，多為OCA2。OCA3大多在黑色人種中發(fā)生，但近期也有OCA3在高加索人種中發(fā)生的報道。OCA4是在2001年才確定的一種OCA類型，我國已經發(fā)現這種類型的患者，單從病征上無法與其他三種OCA分開，這種類型多發(fā)生在德國和日本人群中。6谷風書苑OCA1相關的TYR基因突變及其分布圖（國際白化病中心突變數據庫）上方為錯義突變，下方為無義突變、移碼突變、剪切位點突變 T

4、YR基因編碼的酪氨酸酶屬于酪氨酸蛋白家族，是黑色素合成過程中的限速酶，至少具有酪氨酸羥化酶和多巴氧化酶2種活性，催化黑色素合成的前兩步反應。TYR基因定位在11q14-q21，長度超過65kb，共包含5個外顯子和4個內含子。從基因突變分布圖中可以看出：無義突變和移碼突變隨機地分布在酪氨酸基因的編碼區(qū)域，而錯義突變則大部分位于成熟多肽的氨基末端和中間區(qū)域,尤其是兩個銅原子結合位點及其附近。在表皮生長因子相似區(qū)域，僅發(fā)現 3 種突變方式。從外顯子上看,第 1、2、3、4外顯子上的突變較多,第 5 外顯子僅發(fā)現2種。由于錯義突變大多集中于CuA和CuB上，曾推測這些突變或者影響酶與Cu原子的結合，或

5、者干擾酶與底物的結合，從而影響酪氨酸酶活性 The International Albinism Center Albinism Database Web Site;Available from:http:/www.cbc.umn.edu/tad.7谷風書苑與OCA2相關的P基因突變及其分布圖（國際白化病中心突變數據庫）上方為錯義突變，下方為無義突變、移碼突變、剪切位點突變OCA2的致病基因P基因定位于15q11.2q12，包括24個外顯子和23個內含子，目前已經報道的P基因突變包括80多種多態(tài)性變異和80余種導致OCA2的病理性突變，其多態(tài)性遠遠高于TYR基因的多態(tài)性。在OCA2眾多的突變類

6、型中，基因內2.7kb片斷的缺失是最常見的類型。OCA2的病理性突變主要為錯義突變、移碼突變和剪切位點突變，這些突變多集中于肽鏈的C末端，但不是成簇方式出現，錯義突變也不如TYR基因那樣集中，而是位于肽鏈中間部位的跨膜區(qū)和其附近的環(huán)上。The International Albinism Center Albinism Database Web Site;Available from:http:/www.cbc.umn.edu/tad.8谷風書苑OCA3的致病基因TYRP1定位于9p23，包含7個內含子和8個外顯子，外顯子1為非翻譯區(qū)。TYRP1基因編碼的酪氨酸酶相關蛋白1（TYRP1）由53

7、7個氨基酸組成，TYRP1與TYR同屬酪氨酸酶蛋白家族成員，結構和功能都有相似之處。TYRP1具有多種酶活性，可能參與維持黑色素小體結構，并與黑色素細胞的增殖和死亡有關。OCA4的致病基因MATP（membrane-associated transporter protein）定位于5p13.3，全長約40kb，含有7個外顯子和6個內含子。MATP蛋白是一種跨膜蛋白，由530個氨基酸組成，分子量約為58kDa，含有12個跨膜區(qū)，在多數黑色素細胞系中表達。至今已發(fā)現有31種MATP基因突變，突變類型包括錯義突變、插入突變、缺失突變和剪切位點突變，這些突變導致MATP基因功能改變,使酪氨酸酶的合成

8、和細胞內分布異常和酶的分泌異常，進而導致黑素小體不能成熟。9谷風書苑 02白化病診斷10谷風書苑白化病的診斷白化病的診斷臨床表現病理性組織檢查基因型檢測11谷風書苑最重要的臨床表現眼部相關異常最明顯的臨床表現皮膚和毛發(fā)色素缺失與其表現相似的病白癜風、斑駁病跟白化病表型很相似白化病主要臨床表現12谷風書苑眼部異常的表現眼部異常的表現1234患者虹膜、視網膜色素淺淡或缺失 虹膜的半透明造成光進入眼內時形成色散，或者造成注視困難白化病最重要的異常表現是黃斑中央凹發(fā)育不良和視神經通路異常白化病患者視力明顯低下,通常異常的視力不能通過配戴眼鏡得到有效的矯正13谷風書苑皮膚和毛發(fā)色素的缺失皮膚和毛發(fā)色素的

9、缺失12表型較輕的如OCA1B和OCA2的毛發(fā)一般呈金黃色和金棕色，皮膚顏色一般不會變黑 OCA1A的酪氨酸酶活性完全喪失，因此頭發(fā)和皮膚均表現為白色，并且不會改變 14谷風書苑斑駁病、白癜風和白化病斑駁病、白癜風和白化病臨床表現差別臨床表現差別白癜風斑駁病斑駁病又名圖案狀白皮病，由位于4q12上的kit基因突變造成，呈顯性遺傳。臨床表現為發(fā)部、前額、胸腹、四肢表現為白色斑塊，形狀大小不一，邊界清晰，周圍無色素加深。不隨年齡增長變化。白癜風是一種獲得性色素缺失病，臨床表現為局部色素脫落斑，呈乳白色，皮損內毛發(fā)亦變白。大小形狀不一，邊界清晰，有色素加深帶，皮損可移行于正常皮膚15谷風書苑白化病、

10、斑駁病、白癜風臨床表現白化病白癜風斑駁病16谷風書苑病理性組織檢查和基因型檢測病理性組織檢查和基因型檢測病理性組織檢查組織病理為基底層有透明細胞，外觀及數量正常，但銀染后可發(fā)現黑色素缺失基因型檢測酪氨酸酶基因(TYP)突變P基因突變酪氨酸相關蛋白1突變膜相關轉運蛋白基因突變OCA1OCA2OCA3OCA4劉玲 白化病的遺傳異質性100(2007)05-0416-0317谷風書苑 03白化病治療18谷風書苑白化病的治療物理方法：減少紫外對皮膚和 眼睛的損傷對癥治療：用光敏性藥物或者激素使白斑減弱預防為主：產前診斷19谷風書苑產前診斷預防胎兒頭皮或皮膚毛囊活檢電鏡診斷：有創(chuàng)傷胎兒鏡直接診斷：誤診率

11、較大產前基因診斷：絨毛活檢或羊水穿刺獲取胎兒DNA,準確率高創(chuàng)傷小產前診斷方法20谷風書苑 04生物信息學分析21谷風書苑 基因突變 蛋白突變 同源比對 二級結構預測分析 三級結構預測分析22谷風書苑該患者的酪氨酸酶被發(fā)現有兩個突變位點，299位氨基酸發(fā)生突變，400位氨基酸位點突變。23谷風書苑299位氨基酸高度保守24谷風書苑突變蛋白在299位和未突變蛋白的結構相同都是無規(guī)則卷曲，但是突變蛋白在這之后多了3個螺旋。導致跨膜結構起始提前，跨膜螺旋減少。25谷風書苑突變導致蛋白與銅離子結合的結構域消失，酪氨酸酶失活26谷風書苑400位氨基酸保守性很高27谷風書苑400位氨基酸附近差別不大，但在

12、其他位置缺失四個折疊28谷風書苑對比未突變的蛋白少了些螺旋和折疊，結構上部分不能重疊29谷風書苑白化病研究模型中國科學院廣州醫(yī)藥與健康研究院用CRSPY/CAS9基因敲除技術構建的酪氨酸酶基因敲除小豬，用于白化病研究。30谷風書苑OMIM數據庫1、OMIM Entry-*611409-OCA2 GENEhttp:/www.omim.org/entry/611409?search=albinisim&highlight=albinisim2、OMIM Entry-#606574-ALBINISM,OCULOCUTANEOUS,TYPE IV;OCA4http:/omim.org/entry/6065743、OMIM Entry-*606933-TYROSINASE;TYRhttp:/omim.org/entry/60693331谷風書苑 32谷風書苑