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1、新時代下腫瘤藥物療效評估標準的變遷,1,方 勇 浙江大學醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,多年來全球科研工作者致力于尋找更為有效的藥物或方案以提高腫瘤療效 客觀評價腫瘤治療的療效顯得尤為重要 在抗腫瘤新藥的臨床試驗中更是如此,實體瘤療效評估標準的發(fā)展,需要治療后的評價標準,1980,1981-WHO criteria,1990,2000,2010,1994-RECICL,2000-EASL criteria,2004-RECICLrevised,2008-AASLD/JNCI criteria,2009-modified RECIST,2009-RECIST(revised),2000-RECIS

2、T,2007-Choi critera (GIST),2009-RECIST 1.1,實體瘤療效評估標準的演變,實體瘤指南,肝癌指南,2000年美國NCI等正式發(fā)表RECIST標準： 采用單徑測量代替雙徑測量 保留WHO標準中的CR、PR、SD、PD概念 相比WHO標準，更精確、簡便、重復性好，同時增加了治療機會，進行全面 評估，并引進了影像學新概念,RECIST 標準 以腫瘤大小的變化作為判斷療效的標準,外科治療,放療,免疫治療,化療,目前的腫瘤治療方案,抗血管生成藥物治療,TKI 靶向治療,介入栓塞治療,射頻消融治療,然而，新的治療帶來新的評價需求,抗血管生成藥物治療、TKI等小分子靶向藥

3、物的臨床應用提出了新的評價需求 經(jīng)血管介入栓塞治療、放射治療、消融治療等局部治療療效評估的困惑 需要新的評價標準：更準確、全面、客觀,主要內(nèi)容,抗血管生成藥物與抗細胞增殖藥物不同的作用機制和療效評估 免疫治療及療效評估 分子靶向藥物治療及療效評估 介入栓塞治療及射頻消融治療療效評估,持續(xù)血管生成是腫瘤發(fā)生的前提，浸潤及轉移的關鍵,Hanahan D, et al. Cell, 2011;144(5):646-7; Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology,持續(xù)的

4、VEGF高表達導致新生血管生成，貫穿腫瘤生長始終,抗血管生成治療作用于腫瘤微環(huán)境，與抗細胞增殖藥物有不同的機制,Modified from Tabernero, J et al. Ann Oncol 2005；Jain RK. J Clin Oncol 2013; 31:2205-2218; Ciardiello F. and Tortora G. NEJM 2008;358:1160-74,增長因子,療效表現(xiàn)：作用于腫瘤微環(huán)境 vs 直接作用于腫瘤細胞,Faivre S, et al. Nature Review Drug Discovery 2007;6:734-745.,現(xiàn)有RECIST

5、評價標準：僅評價腫瘤直徑，缺乏腫瘤密度的評價,http:/,影像學評估：RECIST Response Evaluation Criteria In Solid Tumors 腫瘤退縮表現(xiàn)：數(shù)目減少、大小變小,JCO對AVF2107的亞組分析顯示：即便是SD或PD患者，貝伐珠單抗仍可獲得生存獲益,Grothey A, et al. J Clin Oncol, 2008;26(2):183-189.,客觀緩解（OR）無法預測患者對于貝伐珠單抗顯著的生存獲益,無應答者(nonresponders )：SD或PD或無法評估的患者,HR=0.63 P=0.0001,HR=0.76 P=0.0188,瑞

6、格非尼治療CRC出現(xiàn)空洞患者的預后,治療后有空洞的患者,治療后無空洞的患者,基線時(A)與第8周(B)CT結果比較:接受瑞戈非尼治療的2例患者在 第8周出現(xiàn)空洞性肺轉移(紅色箭頭代表伴有空洞發(fā)生/增加),2015 ESMO,CT形態(tài)學：結直腸癌肝轉移的評價標準探索,貝伐珠單抗聯(lián)合化療特異的影像學評估標準：,Chun YS, et al. JAMA 2009;302(21):2338-2344.,CT形態(tài)學分級,CT形態(tài)學療效評價,初始隊列（手術組） n=50，來自M. D. Anderson癌癥中心 結直腸癌肝轉移(CLM) 均接受一線化療+Bev后行肝切除 中位隨訪時間18個月(range

7、3-42個月),驗證隊列（不可切除組） n=82，來自M. D. Anderson癌癥中心 無法切除的結直腸癌肝轉移(CLM) 均接受化療+Bev治療 中位隨訪時間25個月(range 6-57個月),貝伐珠單抗mCRC治療不同療效評價標準患者實例,Chun YS, et al. JAMA 2009;302(21):2338-2344.,很多腫瘤治療后退縮呈現(xiàn)囊性病變而影像學病灶的消失卻相對較少,RECIST評價SD，CT形態(tài)學為部分有效的患者實例,RECIST評價SD，CT形態(tài)學為顯著有效的患者實例,CT形態(tài)學分級和RECIST標準與均與殘余腫瘤細胞比例相關性比較,抗血管治療mCRC評價標準

8、的探索,Chun YS, et al. JAMA 2009;302(21):2338-2344.,對病理完全緩解或大部分緩解，CT形態(tài)學顯著有效和RECIST部分緩解（PR）的預測敏感性相似：22/29 vs 23/29，p=0.75 對病理少量緩解，CT形態(tài)學部分有效或無效比RECIST疾病穩(wěn)定或進展（SD or PD）有更好的預測特異性：17/21 vs 10/21，p=0.02,CT形態(tài)學分級同OS顯著相關，而RECIST標準與OS無顯著相關性,抗血管治療mCRC評價標準的探索,Chun YS, et al. JAMA 2009;302(21):2338-2344.,手術切除患者,有不可

9、切腫瘤灶患者,其他評估方法仍需進一步探索,CTP (CT灌注成像) 對抗腫瘤血管靶向藥物(如貝伐珠單抗)尤為重要 關注血流速度及血流量變化,Ng CS, et al. AJR Am J Roentgenol. 2011 Mar;196(3):569-76；Mehta S, et al. J Natl Cancer Inst Monogr. 2011;2011(43):71-4.,DCE-MRI (動態(tài)增強磁共振) 多項研究發(fā)現(xiàn)DCE-MRI參數(shù)的改變與索拉非尼、貝伐珠單抗、曲妥珠單抗等的療效顯著相關,主要內(nèi)容,抗血管生成藥物與抗細胞增殖藥物不同的作用機制和療效評估 免疫治療及療效評估 分子靶向

10、藥物治療及療效評估 介入栓塞治療及射頻消融治療療效評估,irRC產(chǎn)生的背景：,免疫治療抗腫瘤效果的出現(xiàn)比細胞毒藥物需要更長的時間； 免疫治療的療效可能出現(xiàn)于傳統(tǒng)意義的PD之后； 已發(fā)生PD的患者在治療過程中輕易終止免疫治療并不恰當； 治療中允許臨床意義不明顯的PD（比如其余病灶有療效的同時出現(xiàn)小的新發(fā)病灶）； 長期SD的患者可以預示獲得客觀緩解,Ipilimumab 臨床效應,免疫細胞的激活起始較早,可測定的臨床效應出現(xiàn)于不同的時間節(jié)點,SD,PR,CR,PD,Baseline,*腫瘤體積可能包括免疫細胞的滲入及腫瘤細胞,25%,50%,100%,SD,PR,CR,暴露于 Ipilimumab

11、,T細胞 活化,T細胞反應 超過12周者未被標明,腫瘤總體積*,Adapted from Hodi FS, et al. J Clin Oncol. 2008;26(19S):3008,Ipilimumab治療晚期惡黑的4種反應形式,Clin Cancer Res 2009;15(23) December 1, 2009,Nivolumab,免疫相關療效評價標準的更新,Wolchok JD, et al. Clin Cancer Res 2009;15(23):741220.,在Ipilimumab的CA184-008和CA184-022臨床試驗中，發(fā)現(xiàn)9.7%(22/227)被WHO標準評估

12、為PD的患者，根據(jù)irRC標準可評估為ir-PR或ir-SD,在mRCC中，Nivolumab治療后經(jīng)RECIST定義為PD的患者，仍可從Nivolumab繼續(xù)治療中獲益，腫瘤負荷減小,Immune-related response criteria identify survivors among 227 patients enrolled in phase II studies of ipilimumab 10 mg/kg monotherapy that would have had progressive disease according to modified World Heal

13、th Organisation criteria.,Clin Cancer Res 2009;15(23) December 1, 2009,假性進展：,Journal of Clinical Oncology 2015;18(33） June 20, 2015,假性進展：,怎么判斷是否假性進展：,在患者使用PD-1類抗體出現(xiàn)腫瘤增大的時候（2-3個月之后影像檢查），考慮利用其他指標判斷假性進展，比如患者的疼痛感、食欲、疲勞感、體重和患者自身的感覺等。,假性進展發(fā)生的概率并不高，一般認為小于10%。,主要內(nèi)容,抗血管生成藥物與抗細胞增殖藥物不同的作用機制和療效評估 免疫治療及療效評估 分子靶向

14、藥物治療及療效評估 介入栓塞治療及射頻消融治療療效評估,靶向治療與傳統(tǒng)治療的區(qū)別,mRECIST標準在肝癌中的應用,Lencioni R, Llovet JM. Seminars in Liver Disease 2010; 30(1):52-60.,AASLD=美國肝病研究協(xié)會；JNCI=國立癌癥研究所雜志,肝癌mRECIST標準,患者不同評價標準療效評價實例,傳統(tǒng)療效標準的局限性 不能反映靶向藥物導致的腫瘤壞死,Abou-Alfa GK, et al. J Clin Oncol.2006;24:4293-300.,索拉非尼治療,索拉非尼治療后2個月,索拉非尼治療后4個月,索拉非尼治療晚期肝

15、細胞癌,48.2%,21.4%,30.4%,采用mRECIST標準評價靶向藥物療效： 更能準確評估ORR,比較RECIST 、mRECIST在索拉非尼治療晚期HCC療效評估中的作用,2012 Gastrointestinal Cancers Symposium.,*客觀有效率（ORR）=CR+PR,靶向藥物治療： mRECIST療效評估與患者生存預后,以mREICST標準評估為 ORR的患者預后明顯好于SD/PD病人 中位OS為：18.2個月vs 7.7個月，N=53,以REICST標準評估為SD的42名患者 以mRECIST標準評估為ORR 11名，SD 29名，PD 2名 中位OS分別為

16、17.1個月，9.7個月以及3.7個月,Julien Edeline,et al. Cancer 2012;118:147-56.,OS（mREICST標準）,OS（mREICST標準）,現(xiàn)有評價藥物療效的技術手段與方法,Chen B, et al. J Med Postgra 2011; 24(2):196-202.,臨床其他瘤種現(xiàn)有RECIST以外的評價標準,CHOI標準：來源及療效評價方法,2004年，Choi發(fā)現(xiàn)在GIST中以FDG-PET為標準， 與腫瘤直徑相比，腫瘤密度能更有效地評估伊馬替尼的療效,Choi H, Charnsangavej C, et al. Am J Roent

17、genol 2004;183:1619-1628.,伊馬替尼評價標準： OS CHOI vs. RECIST,Benjamin RS, et al. J Clin Oncol 2007;25(13):1760-1764； C. D. Blanke, etc. JCO February 1, 2008 vol. 26 no. 4 620-625,達到SD（疾病穩(wěn)定）與達到PR（部分緩解）的患者生存期基本相同， 獲得SD與PR治療反應的患者的臨床獲益是相似,MASS標準：晚期腎癌中的抗血管生成療效評價,MASS=Morphology, Attenuation, Size, Structure,中心

18、變實是指治療前腫瘤中心壞死，治療后腫瘤中心完全或接近完全密度升高(增強CT),Smith AD, et al. AJR 2010;194:1470-1478.,PFS：RECIST標準下，PR與SD患者無差異,主要內(nèi)容,抗血管生成藥物與抗細胞增殖藥物不同的作用機制和療效評估 免疫治療及療效評估 分子靶向藥物治療及療效評估 介入栓塞治療及射頻消融治療療效評估,腫瘤的大小、數(shù)目的變化 腫瘤內(nèi)栓塞劑的存積情況 腫瘤內(nèi)壞死情況，是否有存活 是否出現(xiàn)新病變：遠處轉移、新病灶、胸腹水等,介入治療后的療效評估內(nèi)容,是否有存活？治療？,肝臟左右葉多處碘油致密沉積灶，形態(tài)、大小、數(shù)目同前大致相仿。,介入治療后的

19、療效評估內(nèi)容,肝左葉II段腫瘤原發(fā)灶，后部可見致密碘油沉積，呈分葉狀 結節(jié)，約1.8*2*2cm，較前有所縮小，好轉；其前部短徑約 1.2cm碘油缺乏區(qū)，亦較前縮小。,有存活嗎？,需要治療嗎？,介入治療后的療效評估內(nèi)容,EASL標準 以“存活腫瘤”作為評估標準,EASL臨床指南推薦肝癌局部治療后腫瘤緩解評價應當考慮到瘤體的滅活 EASL標準在有關肝癌介入治療的研究中被采納用于療效評價,動脈期成像增強的病灶， 可選擇作為mRECIST標準的目標病灶,mRECIST標準的目標病灶應符合以下條件 在RECIST標準下可測量分級 可重復測量 對比增強CT或MRI應可顯示該病灶內(nèi)血管增強,Lencion

20、i R, et al. Semin Liver Dis.2010 ;30(1):52-60.,mRECIST 標準目標病灶的選擇,Fig. 6 In this 40-year-old man with hepatocellular carcinoma, a CT image of the liver in the late arterial phase shows a hypervascular tumour in the hepatic dome (arrows in a) that is well delineated from the surrounding parenchyma, wh

21、ereas the same lesion is barely discernible from the liver parenchyma in the portal-venous phase (arrows in b) due to early washout of contrast media,動脈期增強顯影可明確區(qū)分存活腫瘤和壞死腫瘤， 因此可正確評價治療前后的腫瘤變化。,CT：動脈后期,CT：門-靜脈期,van Persijn van Meerten EL,et al. Eur Radiol. 2010 ;20(6):1456-67.,mRECIST 標準采用動脈期增強顯影,采用mRE

22、CIST標準評估TACE療效， 更能準確評估ORR,Gillmore R, et al. J Hepatol.2011;55(6):1309-16.,RECIST,mRECIST,比較RECIST 、mRECIST在TACE治療中晚期HCC療效評估中的作用（N=83）,射頻消融局部療效評估,術后局部療效評估：推薦使用改良的實體瘤療效評價標準（RECIST）。一般在射頻消融后3個月評價。 1 完全消融：CT提示出現(xiàn)下列表現(xiàn)任何一項，如靶腫瘤消失，無強化的空洞、實性結節(jié)、肺不張和纖維化等?；蛘逷ET-CT提示靶腫瘤無核素濃聚或SUV值正常。 2 不完全消融：CT提示靶腫瘤空洞形成不完全，有部分實性

23、或液性成分，且CT掃描有造影劑強化；靶腫瘤部分纖維化仍存有部分實性成分，且實性部分CT掃描有造影劑強化；靶腫瘤呈實性結節(jié)，大小無變化或增大，且伴CT掃描造影劑有強化征象。PET-CT提示靶腫瘤消融后仍有核素濃聚或SUV值仍高于正常。 3 腫瘤局部進展：CT提示靶腫瘤完全消融后，瘤周又出現(xiàn)散在、結節(jié)狀、不規(guī)則偏心強化；PET-CT提示消融后靶腫瘤無核素濃聚或SUV值正常后，又出現(xiàn)核素濃聚或SUV值高于正常。對局部腫瘤進展的患者需要進行二次消融或其他治療。,射頻消融聯(lián)合化療治療結腸癌肝轉移病例,Pre-chemotherapy,2 months later after 2 cycle of che

24、motherapy,1 months later after the RFA of hepatic metastasis,其它：液體活檢,？,=,液體活檢 通過外周血/腦脊液/尿液/其它體液中的腫瘤細胞或者腫瘤基因組信息來診斷評估腫瘤,病理活檢 通過原發(fā)灶或轉移灶腫瘤組織或細胞來評估腫瘤；也可以通過此進一步判定腫瘤細胞或者腫瘤基因組信息。,基因組學CTCctDNA mircoRNA LNC RNA Others,傳統(tǒng)的組織細胞學檢測,其它 ：循環(huán)腫瘤細胞（CTC）,保留有完整的細胞形態(tài)； 可提供細胞數(shù)量、遺傳、細胞生物學特性等信息； 指導預后。,Twombly R.J Natl Cancer

25、Inst. 2006;98(4):232-4.,Mark Ratain 芝加哥大學腫瘤學家,if tumor change is the only criterion used in phase II testing, then effective agents such as Herceptin (trastuzumab), Tarceva (erlotinib), and Avastin (bevacizumab) would never have been approved because of their fairly low response rate of about 10% 如果腫瘤大小是唯一的標準，那么僅有10%反應率的靶向抗腫瘤藥物根本無法獲批準,總結,RECIST標準評價抗血管生成藥物治療療效存在一定局限性，腫瘤內(nèi)部的變化仍可能提示治療的獲益； 對于抗血管生成治療，通過多種評價手段對體積與密度等進行綜合判斷，可更真實反映藥物療效； 采用iRECIST標準評估免疫治療 采用mRECIST標準評估介入栓塞及射頻消融微創(chuàng)治療療效 借助液體活檢在化療療效中的評估作用，可與現(xiàn)有的評價標準結合，探索液體活檢在抗血管生成藥物治療療效評價的應用。,謝 謝,知識回顧Knowledge Review,