卵巢癌治療新進展,辛?xí)匝?第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院婦產(chǎn)科,卵巢惡性腫瘤早期診斷困難，70%初診時已屬晚期，雖已采用綜合治療，五年生存率仍無突破性進展，應(yīng)強調(diào)在綜合治療中，最基本、最重要的治療仍然是手術(shù)切除。,手術(shù)觀念需轉(zhuǎn)變 無論是早期或晚期都應(yīng)考慮手術(shù) 卵 巢 癌 早 期 單純切除腫瘤可達(dá)治愈 卵 巢 癌 晚 期 縮小腫瘤體積、緩解癥狀 明確診斷、確定手術(shù)分期病理類型,卵巢癌的手術(shù)治療,卵巢癌根治術(shù) 卵巢癌大塊切除術(shù) 卵巢腫瘤細(xì)胞減滅術(shù),減小腫瘤負(fù)荷 腫瘤中的缺乏血管 腫瘤組織中Go期占多數(shù) 減小腫瘤對消化道壓迫 減小腹水產(chǎn)生,腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)原理,殘余瘤灶2cm 5年生存率2.6% 殘余瘤灶2cm 平均生存6個月,手術(shù)徹底性與生存期,切 凈：肉眼所見原發(fā)病灶、轉(zhuǎn)移灶全部切除 基本切凈：殘留病灶2cm、總體切除90% 部分切除：總體切除70%，存較大殘留病灶,手術(shù)切除判別標(biāo)準(zhǔn),應(yīng)打破傳統(tǒng)的手術(shù)原則，即轉(zhuǎn)移與擴散不構(gòu)成手術(shù)的禁忌癥 卵巢癌的手術(shù)實際是盆腹腔廣泛轉(zhuǎn)移瘤的切除術(shù)。局限于卵巢（臨床I期）不到30% 卵巢癌手術(shù)最嚴(yán)重的失誤是放棄手術(shù)的努力！,應(yīng)盡可能切除肉眼能看到的一切腫瘤轉(zhuǎn)移瘤灶，使殘留病灶在1-2cm以下，術(shù)者需要有鍥而不舍的信念和手術(shù)技巧。,腫瘤細(xì)胞減滅術(shù) 中間性腫瘤細(xì)胞減滅術(shù) 二次探查術(shù) 再次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù),手術(shù)的類別,1細(xì)胞-10細(xì)胞 需20個倍增周期 1cm-5cm 需要5個以下倍增周期 5cm-10cm 僅需要1-2個倍增周期,腫瘤細(xì)胞增殖特點,切口應(yīng)頂天立地，充分暴露 至少臍上三橫指 千萬不要做橫切口,卵巢癌手術(shù)應(yīng)是全面分期的手術(shù),逢山開路 遇水架橋 先上后下 全面探查,手術(shù)步驟不固定,晚期/復(fù)發(fā)卵巢癌 術(shù)中標(biāo)志清楚 術(shù)中血管解剖安全 小損傷可防止瘺發(fā)生,輸尿管支架的意義,減少腫瘤負(fù)荷 減輕對胃腸道壓迫 減少腹水產(chǎn)生,大網(wǎng)膜切除橫結(jié)腸、胃大彎水平,淋巴轉(zhuǎn)移是卵巢癌擴散的重要途徑 總轉(zhuǎn)移率高達(dá)50-60% 淋巴清掃是腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的重要部分 I期卵巢癌淋巴轉(zhuǎn)移為10-20% 建議對早期卵巢癌亦常規(guī)淋巴清掃,腹膜后淋巴結(jié)清除的價值,A水平 腹主動脈分叉以上 腸系膜下動脈 B水平 腎動靜脈,淋巴清掃術(shù)的高度,主要是大腸（乙狀、結(jié)腸直腸、橫結(jié)腸） 其次是小腸，多發(fā)性小結(jié)節(jié)、淺表、易剝 切除原則，腫塊大、累及深、粘連重腸段 造瘺：為姑息手術(shù),腸轉(zhuǎn)移特點,卵巢癌腸轉(zhuǎn)移率高過30%以上，其中60-7%為結(jié)腸 腸轉(zhuǎn)移可引起梗阻是死亡的重要原因 腸轉(zhuǎn)移灶不切除1年內(nèi)死亡率40-50% 腸轉(zhuǎn)移灶切除：死亡率降為10%，可提高生存率,腸道轉(zhuǎn)移的手術(shù)問題,卵巢癌術(shù)后能否保留對側(cè)附件和子宮？ 近年惡性生殖細(xì)胞腫瘤手術(shù)有突破性進展 理由： 年輕、甚至為幼女 腫瘤多為單側(cè) 轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)在盆腔少見 對化療敏感,保留生育機能手術(shù),卵巢生殖細(xì)胞腫瘤手術(shù)保留生育機能不限于早期、對III、IV期可行。 對上皮性惡性腫瘤保留生育機能的手術(shù)要慎重！,保留生育機能手術(shù)指征： IA期，細(xì)胞分化好 G1級或交界腫瘤 包膜完整、活動 無包膜侵犯、無淋巴轉(zhuǎn)移 腹水細(xì)胞學(xué)陰性對側(cè)卵巢楔切 大網(wǎng)膜，腹膜活檢陰性,第1次手術(shù)部分切除應(yīng)在化療1-2療程后再次手術(shù) 第1次手術(shù)切凈或基本切凈復(fù)發(fā)后爭取再次手術(shù)，難度大、粘連廣泛，復(fù)發(fā)病灶廣泛累及腸道、肝脾轉(zhuǎn)移，淋巴結(jié)陽性，需做好臟器切除及修補的準(zhǔn)備 再次手術(shù)后輔以化療，具有與初次手術(shù)同等重要的意義,再次手術(shù)的價值,發(fā)展快、新藥問世、治療方案改進、觀念更新 早期卵巢癌化療 晚期卵巢癌化療 復(fù)發(fā)性卵巢癌化療 卵巢癌腹腔化療 卵巢癌先期化療 卵巢生殖細(xì)胞腫瘤化療 卵巢癌超大劑量化療,卵巢癌化療,早期卵巢癌：FIGO分期的I、II，90%可長期生存 “預(yù)后好”的早期卵巢癌是指IA期、高分化 低度危險：IA、IB期、高、中度分化 高度危險：IA2、IB2、IC和II期，低度分化,早期卵巢癌化療,腫瘤包膜破裂 透明細(xì)胞癌 腫瘤表面生長 與周圍組織粘連 低分化（G3） 腹腹沖洗液陽性 卵巢癌外轉(zhuǎn)移,與復(fù)發(fā)有關(guān)的危險因素,晚期卵巢癌是指III、IV期 對化療屬中度敏感 對鉑類藥物有70-80%的反應(yīng)率 大部分腫瘤產(chǎn)生耐藥,晚期卵巢癌的化療,70年代 烷化劑 馬法蘭 噻替派 80年代 順鉑類 卡 鉑 鉑爾定 90年代 紫杉醇 紫 素 泰索帝,卵巢癌化療經(jīng)歷了三個里程碑,PC方案： 順鉑/卡鉑 環(huán)磷酰胺 PAC方案： 順鉑/卡鉑 阿霉素 環(huán)磷酰胺,國內(nèi)一線化療方案,美國GOG III期研究顯示 泰素+順鉑泰素+卡鉑泰素 每周療法為主要一線方案 泰素+順鉑與泰素+環(huán)磷酰胺比較 復(fù)發(fā)率下降28%，死亡率下降34%,國外一線的化療方案,毒 性 卡鉑 順 鉑 惡心嘔吐 較輕 嚴(yán)重、常見 腎毒性 罕見 劑量限制性毒 神經(jīng)毒性 少見 周圍神經(jīng)毒 骨髓抑制 限制性毒 較輕 中性粒下降18% 血小板下降20%,泰素聯(lián)合化療，選順鉑還是卡鉑？,卡鉑/泰素與順鉑/泰素具有相同的療效 泰素3h滴注與24h滴注效果相同 對手術(shù)滿意的III期卵巢癌二探手術(shù)不影響無瘤生存 卡鉑/泰素優(yōu)于順鉑/泰素 泰索加卡鉑已成為卵巢癌基礎(chǔ)化療方案,GOG 158號研究結(jié)論：,TAXOL藥代動力學(xué)是非線性的 與投藥劑量不成正比 延長或反復(fù)的泰素治療可增加療效,紫杉醇（泰素）化療基礎(chǔ),保持血中有效濃度，但又低于骨髓抑制濃度（0.05mol/L） 泰素具有獨立于微管作用的細(xì)胞凋亡及抗血管作用，與藥物持續(xù)時間有關(guān) 增加藥物強度減少間隙期可加大對腫瘤細(xì)胞的殺滅,低劑量泰素 每周化療,（AXOL）,每周療 三周療 劑量強度 77.6 45.0 神經(jīng)毒性 18.0 高 腎毒性 低 高 脫發(fā) 低 高 肌肉痛 低 高,TAXOL周療與3周療比較,I期低危卵巢癌81例分為二組 治療組： 馬法蘭0.2mg/kg/d 5d 4周重復(fù) 12個療程 觀察組： 無進一步治療措施，隨診6年以上,國外卵巢癌研究組和婦科腫瘤研究組報告,（OCSG and GOG）7601號,治療組五年生存率98% 觀察組五年生存率91% P 0.05,結(jié) 果,一組： 32P15ml腹腔灌注 二組： 馬法蘭0.2mg/kg/d 5d 間隔4周，12個療程,（OCSG和GOG）7602號 將高危I、II期卵巢癌分為二組,結(jié) 果,一組：五年生存率80% 二組：五年生存率78% P 0.05,將高危早期卵巢癌分為二組 32P 15ml腹腔灌注 無瘤生存66% PC： DDP 100mg/m2 d1 無瘤生存78% CTX1000mg/m2 d1 無瘤生存78% PC方案具有較好的病情緩釋期,GOG 95號研究,DDP 50mg/m2 無瘤生存83% 觀察組 無瘤生存64%,預(yù)后好的早期卵巢癌,DDP 50mg/m2 無瘤生存率81% 32P 15ml腹灌 無瘤生存 56%,高危早期卵巢癌,全面分期探查術(shù)是早期卵巢癌首選基本治療 以鉑類為主的聯(lián)合化療為首選的輔助治療 聯(lián)合化療是否比單獨使用順鉑或卡鉑好？輔助治療能否明顯提高生存率？ 歐洲正在進行全面分期探查術(shù)后不用任何治療的觀察,小 結(jié),泰素周療劑量 60-80mg/w 泰素3周療劑量 200mg/3w 結(jié)果表明： 作為卵巢癌二線化療療效相似 周療的毒性反應(yīng)明顯減輕,大多數(shù)晚期癌易復(fù)發(fā)，并產(chǎn)生耐藥 化 療 敏 感 型：初期鉑類藥物治療 已達(dá)緩釋6月復(fù)發(fā) 化 療 耐 藥 型：初期化療2cm，或二探陽性,復(fù)發(fā)卵巢癌的化療,難治性卵巢癌： 約20%對化療沒有產(chǎn)生 最小有效反應(yīng)者，腫瘤穩(wěn)定或進展 二線化療方案： 耐藥、頑固、難治卵巢癌 對復(fù)發(fā)性卵巢癌治療一般趨于保守,異環(huán)磷酰胺 紫杉醇 六甲密胺 多西紫杉醇 托泊替康（和美新） VP16（足葉乙甙）,卵巢癌二線化療藥物,未合成喜樹鹼類衍生物，腫瘤托樸異構(gòu)酶抑制劑 標(biāo)準(zhǔn)5天治療方案 1.25mg/m2 5d （國內(nèi)） 1.5mg/m2 5d （國外） 毒性反應(yīng)： 70%產(chǎn)生IV骨髓抑制與鉑類聯(lián)用治療敏感 型卵巢癌有效率可達(dá)80%,托泊替康,對鉑類耐藥卵巢癌有效率20-35% 3周療劑量100mg/m2 對紫杉醇耐藥可產(chǎn)生有效反應(yīng),多西紫杉醇,二線化療可獲25%客觀反應(yīng)率 口服 50mg/kg/m2 21d 靜滴 100mg/m2/d 5d,足葉乙甙（VP16）,大劑量3000mg/m2+小劑量順鉑 可獲71.5%的臨床緩釋率 毒性反應(yīng)：出血性膀胱炎 骨髓抑制,異環(huán)磷酰胺,理論上講為理想的化療途徑 局部藥物濃度高 增加藥物與腫瘤接觸與滲透 血循中濃度較低，減少毒副反應(yīng) 可經(jīng)門靜脈吸收，治療肝轉(zhuǎn)移,腹腔化療,鉑 類 阿霉素 阿糖胞苷 5-FU 有效率為40-70%,常用藥物,種植在腹腔臟器表面微小瘤灶 耐藥復(fù)發(fā)，全身化療失敗 控制惡性腹水產(chǎn)生 二探術(shù)陽性者,治療價值局限于,腹腔嚴(yán)重粘連 全腹放療史 病變已超過腹腔范圍,腹腔化療禁忌癥,化學(xué)性腹膜炎 感 染 腸穿孔 臟器損傷及腹痛,腹腔化療并發(fā)癥,嚴(yán)重粘連，影響藥物分布 腫瘤過大藥物滲透能力受限 局部給藥通過毛細(xì)血管進入腫瘤藥量不足 腹腔內(nèi)達(dá)到克服耐藥的高劑量受限,影響化療臨床應(yīng)用因素,單 針 穿 刺 留 置 導(dǎo) 管 埋植化療泵,腹腔化療方式,明確卵巢癌診斷 選擇相應(yīng)有效化療方案，減少腫瘤負(fù)荷 投以有限療程化療后手術(shù)提高徹底性,先期化療,最早應(yīng)用于宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌 被稱為降分期手術(shù) 現(xiàn)應(yīng)用于晚期卵巢癌1-2個療程,適 應(yīng) 癥,大大改善卵巢腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后質(zhì)量 但沒有證明可延長生存期,先期化療價值,較為少見、僅占卵巢惡性腫瘤5-15% 多發(fā)年輕女性，惡性程度大，死亡率高 有效化療方案使用，治療模式變化,卵巢生殖細(xì)胞腫瘤化療,卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤對化療十分敏感 化療可使卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤預(yù)后大為改觀 化療為卵巢惡性生殖腫瘤保留生育功能，提供有效保證 只要對側(cè)卵巢和子宮未受腫瘤累及，都應(yīng)保留生育功能,卡鉑 Cap 200mg/m2 靜滴 d6 順鉑 or DDP 20mg/m2 靜滴 d1-5 長春新鹼 VCR 1-1.5mg/m2 靜滴 d1-2 博萊毒素 BLM 18-20mg/m2 深部肌注 d2 3 周重復(fù)，單次最大劑量 30mg 終生劑量250mg/m2，4年生存率達(dá)70%,首選化療方案PVB,卡鉑 Cap 200mg/m2 靜滴 d6 順鉑 or DDP 20mg/m2 靜滴 d1-5 足葉乙甙 VP16 100mg/m2 靜滴 d1-5 博萊毒素 BLM 18-20mg/m2 深部肌注 d2 3周重復(fù)，VP16可，替拴克服VCR的神經(jīng)毒性，腹痛，便 秘等，使60-80%，晚期患者獲長期生存，毒付作用較PVB 減少。,PEB方案,長春新鹼 VCR 1-1.5mg/m2 靜注d1 更生霉素 KSM 5-7ug/d 靜滴d2-6 環(huán)磷酰胺 CTX 5-7mg/kg/d 靜滴 d2-6 4周重復(fù)，緩解率為32-45%，僅用于低?；颊咻o 助化療，或用于經(jīng)PVB或PEB化療后鞏固,VAC方案,棘手，效果不理想 VeIP方案 長春新鹼 順鉑 和異環(huán)磷酰胺 PVEB方案 順鉑、長春新鹼 博萊霉素和VP16,持續(xù)性或復(fù)發(fā)性卵巢惡性腫瘤的化療,化療方案的選擇： 無論分期和病理類型 PVB或PEB都應(yīng)作為一線方案 化療的期限和療程： 無明確答案 決定因素 臨床分期 分化程度 殘余瘤大小 腫瘤標(biāo)記物下降情況 組織學(xué)類型,低?；颊撸?Ia期 分化好的未成熟 畸胎瘤 無性細(xì)胞瘤 4個療程 高?；颊撸?內(nèi)胚竇、混合腫瘤、胚胎癌 III-IV期，分化差的未成熟畸胎瘤 6個療程，復(fù)發(fā)患者應(yīng)8個療程,高效低毒的化療才是理想的化療方案 最常見反應(yīng)： 消化道反應(yīng)、骨髓抑制 特 有 反 應(yīng)： 順鉑的腎、耳、神經(jīng)毒性 博萊/平陽毒素的肺纖維化 阿霉素表阿霉素的心肌毒性,化療毒副反應(yīng)防治,應(yīng)精確計算藥物累計劑量的藥物 （終生劑量） 博萊每素、阿霉素 表阿霉素，長春新鹼 使用正常細(xì)胞保護劑氨磷訂,預(yù)后取決于細(xì)胞類型，細(xì)胞分化 腫瘤標(biāo)記物，AFP、HCG 對化療敏感、先期化療 處理上與上皮性癌有區(qū)別，除惡勿凈 化療首選PEB、PVB 治愈機會在于初治,小 結(jié),克服卵巢癌耐藥性、提高化療效果 可將5年生存率提高至60% 無瘤生存率達(dá)24-51% 選擇對化療敏感、手術(shù)基本切凈、腫瘤初治病例 尚不能取代常規(guī)化療,超大劑量化療（HDC） 外周血干細(xì)胞移植（PBSCT）,歡迎批評指正！,