心房顫動(dòng)的抗凝治療,周 蕾 教授，主任醫(yī)師 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 江蘇省人民醫(yī)院 心肺研究所 心血管內(nèi)科,背景知識(shí),房顫是卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,Wolf et al. 1991,背景知識(shí),房顫患者卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增長驟增,Framingham 心臟病研究 (N=5,070),Wolf et al. Stroke 1991,背景知識(shí),年卒中率與房顫類型無關(guān),J Am Coll Cardiol 2000; 35:183,背景知識(shí),有癥狀/無癥狀A(yù)F死亡率和臨床事件發(fā)生率相當(dāng),臨床事件：死亡、致殘性卒中、CNS出血、心臟驟停,Am Heart J 2005;149:657,背景知識(shí),房顫使卒中的死亡率增加1倍,背景知識(shí),房顫導(dǎo)致卒中致殘率顯著增加,Lin et al. stroke 1996,背景知識(shí),房顫顯著增加卒中復(fù)發(fā)的危險(xiǎn),Marini et al. stroke 2005; Penado et al. Am J Med 2003,抗凝治療是房顫管理的首要策略,Camm AJ, et al. Eur Heart J. 2010; 31(1): 2369-2429,合并疾病的“上游”治療,抗凝,節(jié)律控制,抗心律失常藥物,消融,AF,首次記錄,無癥狀,陣發(fā)性,持續(xù)性,長期持續(xù)性,永久性,心臟復(fù)律,CHADS2可用于評(píng)估房顫患者的卒中風(fēng)險(xiǎn),Data from Gage BF et al. JAMA 2001;285:286470,各點(diǎn)分值范圍 = 95% CI,評(píng)分得分越高，相應(yīng)的卒中年發(fā)生率就越高,背景知識(shí),患者卒中或體循環(huán)栓塞風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 CHADS2評(píng)分 慢性心衰或左室功能不全EF 3 分 高危(5.9-18.2 strokes per 100 patient years) 建議 CHADS2評(píng)分2,建議口服抗凝藥，如華法林（INR:2-3） CHADS2評(píng)分2, CHADS2-VASc評(píng)分進(jìn)一步評(píng)估,背景知識(shí),患者卒中或體循環(huán)栓塞風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 CHADS2-VAS評(píng)分 慢性心衰或左室功能不全EF 40% （1分） 高血壓（1分） 年齡75歲（2分） 糖尿?。?分） 腦卒中/TIA/體循環(huán)栓塞（2分） 血管疾?。?分） 年齡在65-74歲（1分） 女性（1分） 建議 CHADS2-VAS評(píng)分2分，建議口服抗凝藥 CHADS2-VAS評(píng)分=1分，建議口服抗凝藥或阿司匹林 CHADS2-VAS評(píng)分=0分，建議服用阿司匹林或不服用任何抗凝藥,背景知識(shí),患者出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 HASBLED評(píng)分 高血壓 ：SBP160mmHg （1分） 肝功能不全：慢性肝病史或ALT、AST 正常上限3倍 （1分） 腎功能不全：透析、腎移植后、Cr 200 mol/L（1分） 腦卒中 （1分） 出血史 （1分） INR不穩(wěn)定 （1分） 老齡（65歲） （1分） 嗜酒 （1分） 藥物（正在使用抗血小板藥物或非甾體類消炎藥）（1分） 提示 HASBLED評(píng)分3分，提示患者為出血高風(fēng)險(xiǎn)者,2012年AHA/ASA非瓣膜性AF患者 口服抗凝治療預(yù)防卒中推薦,Furie KL et al. Stroke. 2012;43:3442-3453,2012 ESC AF指南更新 新型口服抗凝藥物推薦,*尚未批準(zhǔn); BID = 一天兩次; INR = 國際標(biāo)準(zhǔn)化比值; NOAC = 新型口服抗凝藥; VKA = vitamin K antagonist; Camm AJ et al. Eur Heart J doi:10.1093/eurheartj/ehs253,實(shí)線 ：最佳選擇 虛線 ：替代選擇,2012年ESC指南更新：抗凝選擇,ASA氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療或單用ASA抗血小板治療有效性有限，故應(yīng)只考慮用于拒絕接受OAC治療或者由于非出血原因而不耐受OAC治療的患者。如果患者有OAC或抗血小板治療的禁忌征，可以考慮左心耳封堵或切除,Camm AJ et al. Eur Heart J doi:10.1093/eurheartj/ehs253,2014 AHA/ACC/HRS 房顫指南: 四大更新推薦,1、采用栓塞風(fēng)險(xiǎn)分層方法CHA2DS2-VASc評(píng)分來評(píng)估患者的卒中風(fēng)險(xiǎn) 2、ASA在卒中預(yù)防中的地位被削弱 3、 推薦三種新型抗凝藥物（達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙班）用于非瓣膜性房顫的抗凝治療 4、 射頻消融在房顫治療中的地位上升,ASA = 乙酰水楊酸 January CT et al. Circulation 2014; doi: 10.1161/CIR.0000000000000041,“除 SPAF-1 試驗(yàn)以外，沒有研究顯示ASA單藥治療在房顫患者的卒中預(yù)防中有任何益處 ”,以往華法林是唯一被推薦的抗凝藥,房顫治療與卒中預(yù)防-中國在行動(dòng),2011老年人心房顫動(dòng)的診治中國專家建議 中華醫(yī)學(xué)會(huì)老年醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)12 2012心房顫動(dòng)：目前的認(rèn)識(shí)和專家建議 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心電生理和起搏學(xué)分會(huì)12 2012房顫患者抗凝藥物治療中國專家共識(shí) 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)、 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心電生理和起搏學(xué)分會(huì)、 中 國老年病學(xué)會(huì)心腦血管病專業(yè)委員會(huì)、 中國生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會(huì)心律分會(huì)、 中國醫(yī)師協(xié)會(huì)循證醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)、 中國房顫聯(lián)盟聯(lián)合 2013中國房顫聯(lián)盟成立，設(shè)立“中國房顫日”,中華老年醫(yī)學(xué)雜志. 2011; 30(11): 894-908 中華心律失常學(xué)雜志. 2012; 16(4): 246-289 中華內(nèi)科雜志. 2012; 51(11): 916-921,心房顫動(dòng)抗凝治療中國專家共識(shí),旨在促進(jìn)與規(guī)范房顫患者的抗凝治療 降低卒中等血栓栓塞性并發(fā)癥的發(fā)生率,心律失常 聯(lián)盟（中國）,中華醫(yī)學(xué)會(huì) 心電生理和起搏學(xué)分會(huì),房顫抗凝治療藥物選擇,華法林 新型口服抗凝藥 達(dá)比加群 利伐沙班 阿哌沙班,華法林的歷史,1941年-雙香豆素正式作為藥物使用，主要為滅鼠藥 1948年-雙香豆素類似物華法林獲得生產(chǎn)專利 1951年-因使用Vit K治愈華法林中毒患者，開啟華法林抗凝治療研究 1955年-華法林第一次在心臟病的患者中使用,抑制維生素K依賴性凝血因子、的活化,華法林作用機(jī)制,華法林作用機(jī)制,抑制維生素K依賴性凝血因子、的活化,華法林PT-INR檢測,凝血酶原時(shí)間（PT） PT的測定是在血漿中加入外源性的凝血活酶，在體外激活外源性凝血系統(tǒng)，計(jì)算血漿發(fā)生凝固的時(shí)間。 每一個(gè)批次的凝血活酶的致凝活性都不同，這樣即便同一份血漿，使用不同的試劑測得的PT不同，無法比較 國際標(biāo)準(zhǔn)化比值 （INR：2.0-3.0） 標(biāo)準(zhǔn)化的PT INR=PTRISI，ISI為國際敏感指數(shù)，代表凝血活酶的促凝活性（敏感性）；PTR為受試者PT與正常血漿PT的比值,華法林治療窗狹窄,4時(shí)出血危險(xiǎn)性增加 5時(shí)危險(xiǎn)性急劇增加,2019/3/17,INR目標(biāo)值,一般情況：2.0-3.0 年齡 70歲, INR: 1.8-2.5 冠心病三聯(lián)用藥時(shí)，INR:2.0-2.5 以機(jī)械瓣膜的類型和位置為基礎(chǔ) 二尖瓣INR至少維持在2.5 主動(dòng)脈瓣INR至少應(yīng)維持2.0 房顫患者服用華法林的預(yù)后部分取決于維持在治療范圍INR的時(shí)間（TTR）75%,華法林抗凝注意事項(xiàng),起效需2-7天 如需快速抗凝，可同時(shí)予肝素，INR達(dá)到目標(biāo)范圍后停用肝素 增減的劑量在5-20% 過量后處理方案 INR3-5，無出血，無需手術(shù)，減少劑量 INR5-9，無出血，停藥 INR9，停藥及給予口服維生素K 急診手術(shù)和拔牙時(shí)，可口服維生素K1（2-5mg）, INR將在24小時(shí)內(nèi)降低 有嚴(yán)重出血或華法林過量（INR20）時(shí)，可根據(jù)情況應(yīng)用維生素K1（10 mg），新鮮血漿和凝血酶原濃縮物緩慢靜脈輸注。每12小時(shí)可重復(fù)給予維生素K1,進(jìn)口,國產(chǎn),影響華法林藥效的因素,藥物 食物 伴隨疾病 遺傳因素,華法林與西藥的相互影響,華法林與中藥的相互影響,華法林與食物的相互影響,固定飲食結(jié)構(gòu) 如飲食結(jié)構(gòu)有改變或未能進(jìn)食，需更嚴(yán)密監(jiān)測INR,伴隨疾病對(duì)華法林藥效的影響,肝功能異常凝血因子合成減少，華法林作用加強(qiáng) 發(fā)熱、甲亢等高代謝狀態(tài)時(shí)華法林作用增強(qiáng) 腹瀉、嘔吐可影響藥物吸收,特殊情況下的華法林抗凝,進(jìn)行具有出血風(fēng)險(xiǎn)的外科手術(shù)或診斷性操作時(shí) 沒有機(jī)械心臟瓣膜或非血栓栓塞高危的患者 應(yīng)考慮暫停OAC(使用INR低于治療范圍達(dá)48 h) 不用肝素過渡 機(jī)械心臟瓣膜或血栓栓塞高危的房顫患者 停用OAC期間，應(yīng)考慮應(yīng)用肝素來過渡,冠心病合并房顫患者的抗凝策略,房顫合并CAD的抗凝,房顫合并穩(wěn)定性冠心病 房顫患者擇期PCI 房顫患者合并ACS,注意事項(xiàng),藥物涂層支架只能在特殊情況下植入 (如：長病變、小血管、糖尿病，因?yàn)樵谶@些情況下藥物涂層支架效果明顯優(yōu)于裸支架) 藥物涂層支架植入后，三聯(lián)治療時(shí)間要長于裸支架 當(dāng)華法林與氯吡格雷和/或阿司匹林一起聯(lián)用時(shí)，必須嚴(yán)密監(jiān)測INR，將INR控制在2.0-2.5 酌情使用胃粘膜保護(hù)劑,特殊情況下的華法林抗凝,急性卒中或TIA的患者 在開始抗栓治療前，應(yīng)控制高血壓 進(jìn)行CT或磁共振成像來排除腦出血 如果存在出血，不應(yīng)給予抗凝劑 在無出血的情況下，可在卒中后約2周開始OAC治療 大面積腦梗死有轉(zhuǎn)化為出血的風(fēng)險(xiǎn)，開始抗凝的時(shí)間應(yīng)該推后 如不存在腦梗死或出血，應(yīng)盡快考慮OAC治療,華法林的優(yōu)點(diǎn),已有60余年的使用歷史 價(jià)格便宜 可用INR檢測藥效 有拮抗藥物 腎功能不全者可以使用,華法林的缺點(diǎn),起效慢，停藥可逆性慢 需定期檢測 劑量反應(yīng)難以預(yù)測 治療劑量范圍窄 多種藥物及食物的影響 亞洲人群藥效是西方人50%，但出血風(fēng)險(xiǎn)是其2倍,新型口服抗凝藥（NOAC）,達(dá)比加群：直接凝血酶抑制劑 利伐沙班、阿哌沙班：Xa因子抑制劑,新型口服抗凝藥在凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的治療靶點(diǎn),1. Adapted from Turpie AG. Eur Heart J 2008;29:15565; 2. Ellis DJ et al. Circulation 2009;22:120:102935; 3. Bousser MG et al. Lancet 2008;371:31521; 4. Lopes RD et al. Am Heart J 2010;159:3319; 5. Eikelboom JW et al. Am Heart J 2010;159:34853; 6. ROCKET-AF Study Investigators. Am Heart J 2010;159:34047; 7. NCT00781391; available at www.ClinicalTrials.gov; accessed Sept 09; 10. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:113951;,1,璜達(dá)肝葵鈉3,新型口服抗凝藥（NOAC）,RE-LY, ROCKET-AF, ARISTOTLE和ENGAGE AF-TIMI 48 研究結(jié)果,Connolly SJ, et al . N Engl J Med. 2009; 361: 1139-51. Connolly SJ, et al . N Engl J Med. 2010; 363: 1875-1876. Patel M, et al. N Engl J Med. 2011 Sep 8; 365(10): 883-91. Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011; 365(11): 981-92. Giugliano RP, et al. N Engl J Med. 2013; 369:2093-2104,達(dá)比加群酯的應(yīng)用指征,用于CHADS2評(píng)分1的非瓣膜病房顫患者 （以下危險(xiǎn)因素至少一項(xiàng)者）： 心力衰竭，NYHA心功能II級(jí)； 高血壓； 年齡75歲； 糖尿??； 先前曾有卒中、短暫性腦缺血發(fā)作或全身性栓塞。,以下情況禁忌應(yīng)用： 重度腎功能不全（CrCl不足30ml/min) 臨床活動(dòng)性出血或合并大出血風(fēng)險(xiǎn)的疾病 合并禁忌藥物者（具體見后） 人工瓣膜,達(dá)比加群酯的藥物相互作用,達(dá)比加群不通過細(xì)胞色素P450代謝，而且對(duì)人細(xì)胞色素P450酶無體外作用；作為外流轉(zhuǎn)體P-gp的底物，聯(lián)用強(qiáng)效P-gp抑制劑、誘導(dǎo)劑時(shí)會(huì)出現(xiàn)相互作用,禁忌合用,需要注意,無顯著影響,地高辛 質(zhì)子泵抑制劑 H2受體抑制劑,達(dá)比加群酯的劑量選擇,*包括強(qiáng)效P-糖蛋白抑制劑如胺碘酮、維拉帕米、奎尼丁、克拉霉素等；其他可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)的藥物如阿司匹林、氯吡格雷、非甾體抗炎藥、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑或選擇性5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑等。,應(yīng)用達(dá)比加群酯不需常規(guī)監(jiān)測,個(gè)別情況下（器官的嚴(yán)重出血、懷疑服藥過量、需要急診手術(shù)）時(shí)，以下檢測指標(biāo)，可以評(píng)估服用達(dá)比加群后的抗凝強(qiáng)弱：,*谷濃度：在臨近服用下次藥物前測定的濃度,INR不適合于監(jiān)測達(dá)比加群酯的抗凝活性,需要常規(guī)抗凝監(jiān)測,抗凝效果不可預(yù)測,狹窄的治療窗 （INR 范圍2.0-3.0）,緩慢起效/失效,藥物-食物相互作用,藥物-藥物相互作用,華法林抵抗,頻繁的劑量調(diào)整,傳統(tǒng)的口服抗凝藥華法林,穩(wěn)定、可預(yù)測的抗凝效果,不受治療窗限制,起效迅速,無需常規(guī)抗凝監(jiān)測,無食物相互作用,藥物相互作用少,特異性阻斷凝血途徑,新型口服抗凝藥物泰畢全,新型口服抗凝藥克服了華法林的固有局限,總 結(jié),房顫患者應(yīng)基于卒中/血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層治療，抗凝藥物是主要方法 適合華法林治療患者 患者已經(jīng)在服用華法林，INR穩(wěn)定且易控制 經(jīng)濟(jì)原因不能接受新型抗凝藥 不能接受一日兩次服藥（達(dá)比加群、阿哌沙班） 慢性腎功能不全(GFR 30 ml/min) 新型抗凝抗凝藥克服了華法林的局限，將改變房顫抗凝治療的臨床實(shí)踐 有效：療效優(yōu)于/不劣于華法林 安全：風(fēng)險(xiǎn)低于/不高于華法林 方便：不需要常規(guī)抗凝檢測，藥物、食物相互作用少,52,Thank You For Your Attention!,