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四環(huán)素類及氯霉素ppt課件

上傳人:good****022 文檔編號(hào):119729470 上傳時(shí)間:2022-07-15 格式:PPT 頁(yè)數(shù):41 大小:1.23MB
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1、 四環(huán)素類及氯霉素類 1 學(xué)習(xí)目標(biāo) 1.掌握四環(huán)素類藥物的抗菌作用特點(diǎn)和不 良反應(yīng);掌握氯霉素類藥物的不良反應(yīng) 。 2.熟悉米諾環(huán)素和多西環(huán)素的作用特點(diǎn)。 3.了解四環(huán)素類和氯霉素類藥物的作用 機(jī)制。 2 概述 為廣譜抗生素,具有快速抑菌作用。 1.大多數(shù)革蘭氏陽(yáng)性菌 2.大多數(shù)革蘭氏陰性菌 3.立克次體、衣原體、支原體 4.四環(huán)素對(duì)螺旋體和阿米巴原蟲等尚有 抑制作用。 3 藥物分類 天然品:四環(huán)素 土霉素 金美素 地美環(huán)素 半合成品:強(qiáng)力霉素(多西環(huán)素)、二甲胺 四環(huán)素(米諾環(huán)素)、美他環(huán)素等 四環(huán)素類 氯霉素(chloramphenicol) 甲砜霉素(thiamphinicol) 氯霉素

2、類 天然品:四環(huán)素 土霉素 金美素 地美環(huán)素 半合成品:強(qiáng)力霉素(多西環(huán)素)、二甲胺 四環(huán)素(米諾環(huán)素)、美他環(huán)素等 四環(huán)素類四環(huán)素類四環(huán)素類 氯霉素(chloramphenicol) 甲砜霉素(thiamphinicol) 氯霉素類 4 5 第一節(jié) 四環(huán)素類 一、共同特性 1.化學(xué)結(jié)構(gòu)基本相同,均為氫化駢四苯的基本母核。 2.是酸、堿兩性的晶體物質(zhì),能和酸或堿結(jié)合 ,為不 溶性鹽類。堿性溶液易破壞,酸性溶液穩(wěn)定。一般常 用鹽酸鹽。 3.抗菌譜基本相同,對(duì)不同菌株,敏感性有差異。 6 結(jié)構(gòu)來源 四環(huán)素類藥物的基本結(jié)構(gòu):氫化駢四苯 7 同系物取代基位置 (天然品) 土霉素 -OH,-H(5) 多

3、西環(huán)環(huán)素 米諾環(huán)諾環(huán) 素 美他環(huán)環(huán)素 -OH,-H;-CH3 ,-H -H,-H;-(CH3)2 -OH,-H;=CH2 (5;6) (6;7) (5;6) 不同品種的藥物為環(huán)上5、6、 7位上取代基團(tuán)不同 8 二、體內(nèi)過程 1.經(jīng)胃和小腸吸收,口服吸收不完全。不同 品種生物利用度差別較大。 2.食物或金屬離子與四環(huán)素絡(luò)合,減少 其吸收。 3.與H2受體阻斷劑、堿性制劑和抗酸藥 同用,降低四環(huán)素的溶解度,吸收減少。 Fe2+、Ca2+ Mg2+、Al2+ 9 4.多西環(huán)素和米諾環(huán)素半衰期較長(zhǎng)。 5.除腦脊液外,分布廣泛,膽汁中濃度 為血藥濃度的10-20倍。可沉積于新 形成的骨骼和牙齒中。 6

4、.多經(jīng)腎排泄(20%-25%)。 10 三、抗菌譜 G+ 菌:鏈球菌、肺炎球菌、部分葡萄 球菌、炭疽、破傷風(fēng)、產(chǎn)氣桿菌 G- 菌:腦膜炎球菌、大腸、痢疾、肺炎 桿菌、流感桿菌、布氏桿菌 四體:支、衣、立克次體、螺旋體 某些原蟲:阿米巴 11 12 阿米巴原 蟲 13 四、抗菌作用特點(diǎn) 1.為快速、廣譜抑菌劑,對(duì)G+的抗菌活性 較G-為高。 3.藥物的抗菌活性為:米諾環(huán)素多西環(huán)素 美他環(huán)素地美環(huán)素四環(huán)素土霉素 4.土霉素主要用于治療腸內(nèi)阿米巴病,金霉素 已被淘汰,僅保留外用制劑,用于治療結(jié)膜 炎和沙眼。 14 五、抗菌機(jī)理 1.藥物必須進(jìn)入菌體內(nèi)才能發(fā)揮作用。 G+:藥物進(jìn)入細(xì)胞內(nèi) 的機(jī)制尚不清

5、楚 G-菌:藥物先被動(dòng)擴(kuò) 散再主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 15 2.作用于細(xì)菌核蛋白體30S亞 基, 阻止氨基酰tRNA進(jìn)入A 位結(jié)合,抑制肽鏈延長(zhǎng)和蛋 白質(zhì)合成。 3.使細(xì)胞膜通透性改變,胞內(nèi) 物質(zhì)外漏,抑制DNA復(fù)制。 16 六、耐藥性及機(jī)制 1.耐藥菌株日益增多,天然品之間有完全 交叉耐藥性。 2.對(duì)天然四環(huán)素耐藥的細(xì)菌對(duì)半合成四環(huán) 素可能仍敏感。 耐藥機(jī)制 細(xì)菌核糖體保護(hù)蛋 白基因(tetM)表 達(dá)增強(qiáng) 染色體突變細(xì)胞 壁外膜的OmpF外 膜孔蛋白減少 細(xì)菌產(chǎn)生泵出 基因和滅活酶 17 七、臨床應(yīng)用 對(duì)立克次體(恙蟲病、斑疹傷寒)、衣原體、支原 體感染、某些螺旋體感染等有特效,可作為首選 。 治療G+和

6、G-菌引起的感染。 由于耐藥菌株增多, 目前只作為兔熱病、布 魯菌病、霍亂、幽門螺旋桿菌引起的消化性潰瘍、 肉芽腫鞘桿菌感染引起的腹股溝肉芽腫及牙齦卟啉 單胞菌引起的牙周炎等首選藥之一。 18 治療腸內(nèi)阿米巴?。ò⒚装土〖玻┩撩?素療效在本類藥物中較優(yōu),腸外阿米 巴病無效。 隨著耐藥菌株的增加,四環(huán)素已不作首選, 多西環(huán)素是本類藥物的首選藥。 19 局部刺激:胃腸道刺激、肌注刺激性大、靜注 發(fā)生靜脈炎。 二重感染:嬰兒、老年人、體弱者、合用糖皮質(zhì) 激素者多見。 假絲酵母菌感染(鵝口瘡和腸炎)、難辯梭 狀桿菌感染(偽膜型腸炎) 八、不良反應(yīng) 20 對(duì)骨、牙生長(zhǎng)的影響(恒牙永久性棕色色素沉著) 其

7、它(過敏反應(yīng)、前庭反應(yīng)和肝腎功能損害) 哺乳期婦女 和8歲以下 兒童禁用 重度四環(huán)素牙 21 多西環(huán)素(doxycycline) 1.口服吸收快而完全、不易受食物影響, 但易受抗酸藥或金屬離子的影響。 2.有顯著的肝腸循環(huán),T1/2長(zhǎng)達(dá)14-22小時(shí) 。 22 3.大部分藥物從腸腔排泄,腸道中的藥物 多以無活性的結(jié)合型存在,很少引起二 重感染。僅少量藥物經(jīng)腎排泄,腎衰時(shí) 腸腔排泄的量增加,故腎衰者也可使用 。 23 4.抗菌譜與四環(huán)素相似,抗菌活性比四環(huán)素類 強(qiáng)2-10倍,具有強(qiáng)效、速效和長(zhǎng)效的特點(diǎn)。 是四環(huán)素類藥物中的首選藥。特別適合于感 染伴腎衰者、膽道感染者。也可用于酒糟鼻 、唑瘡、前列

8、腺炎和呼吸道的感染。 24 5.有胃腸道刺激癥狀。(口服時(shí),多飲 水并保持直立體位30min以上避免引 起食管炎) 6.易致光敏反應(yīng)。 25 藥物的光敏反應(yīng) 藥物的光敏反應(yīng)是用藥后,機(jī)體暴露于陽(yáng)光中,皮膚對(duì)光線 產(chǎn)生的不良反應(yīng),包括光毒性反應(yīng)和光變態(tài)反應(yīng)兩大類。 光毒性反應(yīng)系指藥物吸收的紫外光能量在皮膚中釋放,導(dǎo)致皮膚損傷。 光毒性反應(yīng)是一種非免疫性反應(yīng)。任何個(gè)體只要存在某種光敏物,再經(jīng) 過適當(dāng)波長(zhǎng)(UVA或UVB)和時(shí)間的光照后即可發(fā)生反應(yīng)。皮膚暴露部位 呈日曬斑或日光性皮炎癥狀:刺痛感、紅斑、水腫甚至水皰、大皰,繼 之脫屑、色素沉著,甚至可發(fā)展到非照射部位。發(fā)病急,病程短,消退 快,病變主

9、要在表皮。此是由于光敏物到皮膚后,因光動(dòng)力作用而發(fā)生 能量傳遞,產(chǎn)生光化學(xué)反應(yīng)所致。 v光變態(tài)反應(yīng)是一種遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng),發(fā)生于少數(shù)過敏體質(zhì)的人,系指藥 物吸收光能后呈激活態(tài),并以半抗原的形式與皮膚中的蛋白結(jié)合,形成 的藥物-蛋白質(zhì)結(jié)合物經(jīng)表皮的郎格爾漢斯細(xì)胞傳遞給免疫活性細(xì)胞,引 起過敏反應(yīng)的作用。病情反復(fù)發(fā)作,病變部位主要在真皮。 v前者的發(fā)病時(shí)間通常較短,一般在光照24h左右或更短時(shí)間內(nèi)即可發(fā)生 ,而后者的發(fā)病時(shí)間則相對(duì)較長(zhǎng),且有一定的潛伏期 v光毒性反應(yīng)與光變態(tài)反應(yīng)臨床上不易區(qū)分,兩者之間可相互轉(zhuǎn)變,也可 以同時(shí)并存。 26 米諾環(huán)素 1.對(duì)耐藥菌有效,尤其MRSA和強(qiáng)力霉素耐藥菌 對(duì)本

10、品仍敏感,抗菌活性最強(qiáng)。 2.口服吸收完全、不受食物影響,但受抗酸藥或 金屬離子的影響。脂溶性高于多西環(huán)素,組織 穿透力強(qiáng),分布廣, T1/2長(zhǎng)(14-18小時(shí)) 3.可引起特有的可逆性前庭反應(yīng)。 用藥期間不宜從事 高空作業(yè)、駕駛、 機(jī)器操作等。 27 第二節(jié) 氯霉素類 氯霉素 棕櫚氯霉素 口服 胰脂酶水解 釋放出氯霉素 氯霉素 棕櫚氯霉素 口服 胰脂酶水解 釋放出氯霉素 28 氯霉素(chloramphenicol) 一、體內(nèi)過程 1.口服吸收良好、消除半衰期2.5h,有效血藥濃 度可維持6-8h。 2.分布廣,易透過血腦屏障,腦脊液中的濃度達(dá) 血藥濃度的45%-99%,肝內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合

11、( 90%)而失效,大部分從腎排出,在泌尿系統(tǒng) 能達(dá)到有效的血藥濃度。 29 與核蛋白體50S亞基上的肽酰基轉(zhuǎn)移酶作用位點(diǎn) 可逆性結(jié)合,阻止P位上肽鏈的末端羧基與A位上的 氨基酰tRNA的氨基發(fā)生反應(yīng),從而阻止肽鏈的延伸 使蛋白質(zhì)合成停止。但抗藥性發(fā)生慢,較少,可自動(dòng) 消失。主要是通過突變、結(jié)合和轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制獲得耐藥 基因。 二、抗菌機(jī)制及耐藥性 30 31 三、抗菌譜 1. 廣譜、抑菌 2.對(duì)G- 菌作用強(qiáng),特別是對(duì)傷寒桿菌、流感 嗜血桿菌、厭氧菌、百日咳桿菌的作用比 其它抗生素強(qiáng)。 3.對(duì)立克次體、沙眼衣原體、肺炎支原體有效 4.對(duì)G+的作用不如青霉素和四環(huán)素。 32 四、臨床應(yīng)用 1.全身應(yīng)

12、用:可用于敏感菌所致傷寒、副傷寒; 厭氧菌感染 ,尤其是累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的 嚴(yán)重感染和耐藥菌引起的嚴(yán)重感染、立克 次體等引起的嚴(yán)重感染。 2.局部應(yīng)用:治療敏感菌所致的眼、耳部等 淺表感染 。 用藥2-3周 用藥后6天 內(nèi)退熱。 一般不作首選(氟喹諾酮 類、第三代頭孢菌素) 33 1.造血系統(tǒng)的毒性 (1)不可逆的再生障礙性貧血(與用藥量和 療程無關(guān))。 (2)可逆的造血功能紊亂:較常見,發(fā)生率 和嚴(yán)重程度與劑量和療程有關(guān),主要表現(xiàn): 貧血、白細(xì)胞和血小板減少,血紅蛋白減少 。 五、不良反應(yīng) 34 2.灰嬰綜合征:循環(huán)衰竭、呼吸困難、 進(jìn)行性BP下降、皮膚蒼白和發(fā)紺。 3.其它:過敏反應(yīng)、二重

13、感染和胃腸 道反應(yīng)。 一般發(fā)生于用 藥后2-9天 35 六、注意事項(xiàng) 1.定期檢測(cè)血象 2.藥物的相互作用:氯霉素抑制肝藥酶活性,可減 少華法令、甲苯磺丁脲、苯妥英和氯磺丙脲的藥 物代謝,使之血藥濃度增高;使用利福平或長(zhǎng)期 使用苯巴比妥則促進(jìn)氯霉素的代謝,降低后者療 效。 3.其它慎用者:肝腎損害、GS-6P脫氫酶缺陷者, 嬰兒、孕婦和哺乳期婦女。 36 甲砜霉素 v抗菌譜與氯霉素基本相似 v血中游離藥物較高 v與氯霉素有完全交叉耐藥性 v適應(yīng)證與氯霉素相同,主要用于輕癥感染 v副作用少見 v未見用藥引起再生障礙性貧血的報(bào)道, 37 甲砜霉素化學(xué)結(jié)構(gòu) 氯霉素化學(xué)結(jié)構(gòu) 38 39 思考題 1. 四環(huán)素體內(nèi)過程的特點(diǎn)是什么? 2. 四環(huán)素和氯霉素的主要不良反應(yīng) 3. 多西環(huán)素、米諾環(huán)素的特點(diǎn)。 4. 何謂二重感染? 40 41

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