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1、,The tumor microenvironment,Catalogue,Introduction Definition Characteristic,The theory of “soil and seeds”,The interplay between tumor cells and their microenvironment plays a pivotal role in tumor development and progression.,Definition,In addition to tumor cells, an assemblage of distinct cell ty

2、pes, including endothelial cells, fibroblasts, and immune cells, as well as extracellular matrix molecules.,Tumor cellsDistinct cell types:Endothelial cellsFibroblastsImmune cellsExtracellular matrix molecules,Definition,Hypoxia,hypoxia,早在1955年，Thomlinson等就發(fā)現(xiàn)許多惡性腫瘤組織中存在低氧狀態(tài)。,為什么會出現(xiàn)低氧的狀態(tài)呢？,腫瘤組織增長迅速,腫

3、瘤體積高度膨脹,腫瘤組織對氧氣以及其他葡萄糖等能量物質(zhì)的需求量增加,一部分腫瘤組織逐漸遠(yuǎn)離具有豐富營養(yǎng)來源的血管,腫瘤組織血供不足,腫瘤組織缺氧,腫瘤組織缺氧區(qū)域中的缺氧誘導(dǎo)因子-1 (hypoxia-inducible factor-1,HIF-1)處于高度表達(dá)狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)HIF-1表達(dá)與腫瘤的惡性程度及其相關(guān)，已成為重要的抗腫瘤轉(zhuǎn)移的靶標(biāo)。,此外，HIF-1對血管生成以及腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移都有影響。HIF-1上調(diào)會使血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）表達(dá)升高，Kelly等在心肌缺血研究中發(fā)現(xiàn)， HIF-1是調(diào)節(jié)血管生成的重要因子

4、，控制著多種血管生成生長因子的表達(dá)。,腫瘤組織缺氧,腫瘤擴(kuò)散與轉(zhuǎn)移,周圍組織缺氧壞死,Acidic Environment,Acidic environment,腫瘤組織缺氧,細(xì)胞進(jìn)行無氧酵解,造成乳酸堆積,腫瘤組織周圍不完備的脈管系統(tǒng)，使分解產(chǎn)物不能及時排除,腫瘤細(xì)胞膜上存在多種離子交換體,V-ATPases,將腫瘤細(xì)胞中帶些產(chǎn)生的H+運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞外，維持細(xì)胞質(zhì)的中性和細(xì)胞外的酸性，以避免造成自身的酸中毒,組織酸性環(huán)境,腫瘤組織酸性環(huán)境,排到腫瘤細(xì)胞外的H+隨濃度梯度進(jìn)入正常細(xì)胞組織并大量積聚,正常組織激活酶級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞壞死,更有利于腫瘤的擴(kuò)散與轉(zhuǎn)移,Hyperbaric Environ

5、ment,hyperbaric environment,腫瘤組織中缺乏功能性淋巴系統(tǒng),無法調(diào)節(jié)組織液動態(tài)平衡,間質(zhì)高壓,腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞不完整、基底膜缺失、血管形成不均勻分布、毛細(xì)血管間距增大、動靜脈短路、間質(zhì)內(nèi)液體增多,腫瘤血管的舒縮性能喪失，管壁脆性增高，血管阻力增大,血液濃縮，間質(zhì)內(nèi)液體增多，血細(xì)胞外滲粘性阻力增大,腫瘤血管具有高滲的特性,腫瘤組織中缺乏功能性淋巴系統(tǒng),無法調(diào)節(jié)組織液動態(tài)平衡,間質(zhì)高壓,腫瘤細(xì)胞對特殊環(huán)境的適應(yīng),對于低氧、低pH和高壓這些與正常環(huán)境不相符的理化特點(diǎn)，腫瘤細(xì)胞卻能夠通過各種生物學(xué)調(diào)整對之很好地適應(yīng)，并且腫瘤細(xì)胞的這種適應(yīng)往往導(dǎo)致惡性循環(huán)。,從基因的角度上來說

6、，不正常的環(huán)境增加了腫瘤細(xì)胞基因組的不穩(wěn)定性何異質(zhì)性，從而更具抵抗性的腫瘤變異體被選擇了。腫瘤細(xì)胞通過存活和繁殖，進(jìn)一步加劇了腫瘤環(huán)境中的缺氧狀態(tài)，這又進(jìn)一步增加了基因組的不穩(wěn)定性。,免疫炎性反應(yīng)參與和調(diào)節(jié)腫瘤的發(fā)展,結(jié)腸癌、胃癌、膀胱癌、肝癌、胰腺癌等多種癌癥中均出現(xiàn)慢性炎癥,腫瘤的惡變中有許多炎性免疫細(xì)胞的參與和調(diào)節(jié)，其中其主要作用的是機(jī)體的固有免疫細(xì)胞。,一方面，固有免疫細(xì)胞主要來源于骨髓，包括巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等，這些細(xì)胞釋放化學(xué)趨化因子、血管生長因子、基質(zhì)降解酶等，形成有利于腫瘤生長和侵襲的微環(huán)境。,近年的研究表明，粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony

7、-stimulating factor, G-CSF）和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte macrophage colony stimulating factor , GM-CSF）是主要的廣泛存在于各種腫瘤中的造血生長因子，它們不但可以在體內(nèi)募集單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等到達(dá)腫瘤鄰近的部位促進(jìn)腫瘤發(fā)展進(jìn)程，還可以誘導(dǎo)腫瘤血管形成。,研究發(fā)現(xiàn)炎性細(xì)胞中，中性粒細(xì)胞對于誘導(dǎo)腫瘤血管生成的作用最強(qiáng)，可以通過分泌基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP9）和基質(zhì)金屬蛋白酶13（MMP13）的方式降解重塑基底膜發(fā)揮作用。,另一方面，這些炎性細(xì)胞可以通過產(chǎn)生活性氧和氮類，形成一種細(xì)胞DNA的損傷劑過

8、氧亞硝酸鹽，從而加強(qiáng)腫瘤基因的不穩(wěn)定性引起基因突變。,腫瘤組織本身：低氧、低pH值、高壓的狀態(tài),腫瘤組織周圍的炎性免疫細(xì)胞產(chǎn)生過氧亞硝酸鹽,加強(qiáng)腫瘤基因的不穩(wěn)定性,腫瘤組織本身：低氧、低pH值、高壓的狀態(tài),固有免疫細(xì)胞釋放化學(xué)趨化因子、血管生長因子、基質(zhì)降解酶等,腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移,微環(huán)境中多因子影響著腫瘤血管生成,“血管生成之父”Folkman認(rèn)為，當(dāng)腫瘤直徑長至12mm時，腫瘤組織會誘導(dǎo)血管生成以滿足自身無限增殖的營養(yǎng)需求。目前研究表明，不管是腫瘤增殖的營養(yǎng)和代謝條件，還是作用于血管生成的重要因子都存在于腫瘤微環(huán)境中。研究較多的因子是HIF-1，它不僅可以作用于VEGF，而且對PDGF、白介素-8等均有作用。,