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1、第八講 醫(yī)學研究樣本含量的計算方法,理論上，驗證某一干預措施與對照之間的差異，樣本量越大，試驗結(jié)果越接近于真實值，即結(jié)果越可靠。大樣本試驗還有助于探討亞組療效，發(fā)現(xiàn)罕見結(jié)局。臨床試驗報告中有無預先的樣本量估計是評價試驗質(zhì)量的重要依據(jù)之一。,一、為什么要計算樣本量？,2,試驗樣本量過小，無論試驗結(jié)果是否存在差異，均不能排除因機遇（隨機誤差）造成的假陽性或假陰性錯誤。樣本量過少：結(jié)果不穩(wěn)定，檢驗效能過低，結(jié)論缺乏充分依據(jù)。樣本量過大：增加臨床研究難度，造成人力、無力、時間和經(jīng)濟上的浪費，倫理問題，一些臨床意義不大的微弱療效最終也可能會出現(xiàn)統(tǒng)計學上的顯著差異。,為什么要計算樣本量？(續(xù)),3,樣本含

2、量估算就是在保證科研結(jié)論具有一定可靠性條件下，確定的最少觀察例數(shù)。,定義,4,樣本含量的確定有關(guān)因素,設(shè)計的類型主要變量的性質(zhì)醫(yī)學研究認為有意義的差值一類錯誤值（檢驗水準）二類錯誤值（把握度、檢驗效能1-）失訪率,設(shè)計的類型,觀察性研究實驗性研究配對設(shè)計隨機化設(shè)計,估計總體樣本與總體比較配對資料兩樣本比較多樣本比較,按試驗類型,7,主要變量的性質(zhì),分類變量數(shù)值變量一般情況下，分類變量所需要的樣本量多于數(shù)值變量,計數(shù)（定性）指標死亡與存活， 陽性與陰性， 正常與異常計量（定量）指標血壓、血糖、血清酶結(jié)局指標有多個時，估計樣本含量時需要選擇其中最重要的結(jié)局指標。或按照所需樣本量最多的指標。,按結(jié)局

3、指標,9,數(shù)值變量資料的樣本含量估計無序分類資料的樣本含量估計有序分類資料的樣本含量估計等效性檢驗的樣本含量估計非劣效性檢驗的樣本含量估計其他設(shè)計的樣本含量估計（診斷性試驗，多元回歸，多因素分析，重復測量，生存分析等）,分類計算,10,醫(yī)學研究認為有意義的差值,有些情況下，只要有差異（和零值有差別）即可臨床上，很多情況下，需要更大的具有臨床意義的差別平均舒張壓的差值5mmHg如一種新療法治療兒童白血病比舊療法治愈率提高5%，則認為可取如治療頭痛，新藥和阿斯匹林比較可能要有30%的差別才會被認為有價值要達到臨床有意義的差別，需要更大的樣本量,一類錯誤,一般取0.05型(或假陽性)錯誤的概率 有單

4、側(cè)檢驗還是雙側(cè)檢驗之分,把握度1-,一般取0.8、0.9、0.95即組間確有差別，則在100次試驗中能發(fā)現(xiàn)此差別的平均概率檢驗效能不宜低于0.75一般取單側(cè)Z值,計算機模擬舉例1假設(shè)：-試驗組死亡率為20%-對照組死亡率為50%-試驗組和對照組的樣本量均為n=50-顯著性水平為雙側(cè)0.05-檢驗方法=卡方檢驗結(jié)果：16次試驗（100次）中未能顯示出統(tǒng)計學差異,84次試驗顯示有統(tǒng)計學差異1次試驗成功率為84%-power,15,計算機模擬舉例2假設(shè)：-試驗組死亡率為20%-對照組死亡率為50%-試驗組和對照組的樣本量均為n=100-顯著性水平為雙側(cè)0.05-檢驗方法=卡方檢驗結(jié)果：1次試驗（10

5、0次）中未能顯示出統(tǒng)計學差異,99次試驗顯示有顯著性差異1次試驗成功率為99%-power,16,比較90%和80%的事件發(fā)生率，是否有統(tǒng)計學差異？不僅看率，例數(shù)也起關(guān)鍵作用,樣本量與統(tǒng)計學差異,17,可滿足多種設(shè)計的要求，目前應用廣泛。,二、公式計算及練習,18,2.1.1總體均數(shù)的估計詳解：為總體標準差，一般用樣本標準差表示；為容許誤差，即樣本均數(shù)與總體均數(shù)間的容許差值；取雙側(cè)，Z值可以查表。,2.1 數(shù)值變量資料的樣本含量估計,19,例1：某醫(yī)院擬用抽樣調(diào)查評價本地區(qū)健康成人白細胞數(shù)的水平，要求誤差不超過0.2*109/L。根據(jù)文獻報告，健康成人的白細胞數(shù)的標準差約1.5*109/L。問

6、需要調(diào)查多少人（雙側(cè)=0.05）,n=(1.96)2(1.5)2/(0.2)2=216.1217,20,2.1.2 樣本均數(shù)與總體均數(shù)比較例2：某院普查市區(qū)2-6歲幼兒體格發(fā)育情況，其中體重未達標的幼兒，血紅蛋白平均為100g/L，標準差25g/L?，F(xiàn)欲使用抗貧血藥物，如果治療前后血紅蛋白預計上升10g/L。設(shè)單側(cè)=0.05，=0.1時，試問應治療多少人，可以認為該藥是有效的？,n=(1.6449+1.2816)2(25)2/(10)2=53.5,21,2.1.3 配對資料,例3：某醫(yī)師擬用新藥治療矽肺患者，預實驗尿矽排出量平均比治療前增加15mg/L，標準差為25mg/L，問需要觀察多少患者

7、可以認為該藥有效（單側(cè)=0.05，=0.10）,n=(1.6449+1.2816)2(25)2/(15)2=23.8,22,2.1.4 兩均數(shù)比較,解析：式中整體方差2可用樣本方差S2估計， 差值 試驗組樣本量為n，對照組樣本含量為kn， 當k=1時兩組樣本含量相等。,23,例4：某一項研究吲達帕胺治療原發(fā)性高血壓的治療，經(jīng)預試驗得治療前后舒張壓差值（mmHg）資料如下（與安慰劑比較，兩藥治療前后差異均有統(tǒng)計學差異），當=0.05，=0.10時需要治療多少例可以認為吲達帕胺有效？,24,設(shè)k=0.7 n=20 kn=14,2.2.1 估計總體率（抽樣）當目標事件發(fā)生率為0.2-0.8（0.3-

8、0.7）時，用下列公式P為總體率，為允許誤差，即允許樣本率和總體率的最大容許誤差為多少。,2.2 二分類資料的樣本含量估計,例5：某口腔醫(yī)院研究青少年齲齒發(fā)病情況，擬了解某市青少年齲齒患病情況，期望誤差在平均患齲齒率30%的1/6范圍內(nèi)，當=0.05，問需要抽樣調(diào)查多少人？z0.05=1.96P=0.3=0.3/6=0.05,n=(1.96)2(0.30)(1-0.30)/(0.05)2=322.7,當目標事件發(fā)生率為0.2-0.8（0.3-0.7）時，用下列公式例6：某醫(yī)師研究藥物對產(chǎn)后宮縮、外陰創(chuàng)傷的鎮(zhèn)痛效果，若新藥比公認穩(wěn)定有效的老藥物（鎮(zhèn)痛率55%）高于20%，可說明新藥優(yōu)于標準藥物,

9、需治療多少例數(shù)？（設(shè)=0.05，=0.20）查表z0.05=1.6449, z0.02=0.8417,2.2.2 樣本率與總體率比較,答案：38.339,27,2.2.3 配對資料,p1,p2分別為甲、乙兩法陽性率，p為甲、乙兩法一致性陽性率，,28,例7：某醫(yī)師觀察甲藥是否比乙藥治療過敏性鼻炎更有效，采用配對雙盲設(shè)計，預試驗甲藥有效率為60%，乙藥有效率為50%，兩藥一致性陽性率為43%，試估算兩藥療效差別有統(tǒng)計學意義時樣本含量。設(shè)z0.05=1.96， z0.1=1.2816,本設(shè)計至少需要觀察235例,29,例8：某醫(yī)師研究某藥對產(chǎn)后宮縮痛、外陰創(chuàng)傷痛效果，預試驗舊藥鎮(zhèn)痛率為55%，新藥

10、鎮(zhèn)痛率為75%，當=0.05，=0.1時需要觀察多少例能說明新藥鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于舊藥？,2.2.4 兩樣本率比較,N=111.4112（k=0.75）,30,兩樣本率較為復雜的一個公式,樣本量相同時,2.3 觀察性研究樣本量,2.3.1 橫截面調(diào)查的樣本量考慮定量資料的樣本量計算定性資料的樣本量計算,2.3.2 病例對照樣本量計算,2.3.3 隊列研究樣本量計算,醫(yī)學研究樣本量總結(jié),無論是病例對照、隊列研究還是實驗性研究，當結(jié)局是二分類時，公式都相似。,醫(yī)學研究樣本量總結(jié),上述情況均為單因素的研究，如果多因素，需要考慮回歸方程對樣本量的要求（1/10）生存分析，包括logRANK檢驗，COX回歸對

11、樣本量要求更為復雜，甚至難以用公式表達，可直接借助軟件進行計算。,三、臨床試驗的樣本量考慮,差異性檢驗優(yōu)效性檢驗等效性檢驗非劣效性檢驗,優(yōu)效性檢驗：反應試驗藥效果優(yōu)于對照藥物（安慰劑，陽性藥）的試驗，常用單側(cè)檢驗；等效性檢驗：確認2種或多種治療的效果差別大小在臨床上并無重要意義，試驗藥與陽性藥在療效上相當，常用雙側(cè)檢驗；非劣效性檢驗：顯示試驗藥的療效在臨床上不劣于陽性對照藥，常用單側(cè)檢驗。由少到多：安慰劑對照優(yōu)效試驗 非劣效性試驗 等效性試驗 陽性對照優(yōu)效試驗。,按假設(shè)檢驗類型,38,差異性檢驗,差異性檢驗旨在證明：,-A藥療效B藥療效-在統(tǒng)計學上，如果P0. 05，則認為A藥療效不等于B藥,

12、設(shè)A為A藥生存率， A為B藥生存率，A- B= ，可計算的95%CI可信區(qū)間,設(shè)A為A藥生存率， A為B藥生存率，A- B= ，可計算的95%CI可信區(qū)間,差異性檢驗樣本量計算,優(yōu)效性性檢驗,優(yōu)效性檢驗旨在證明：,-藥療效-B藥療效-在統(tǒng)計學上，若P0. 05，可認為A藥優(yōu)于B藥。-Za一般用單側(cè)檢驗，用于比較新藥和安慰劑,優(yōu)效性檢驗樣本量計算,等效性檢驗,等效性檢驗旨在證明：,- A藥療效-B藥療效-在統(tǒng)計學上，若P0. 025，可認為A藥相等于B藥。-用于比較新藥和標準藥物,等效性檢驗, - A藥療效-B藥療效,在統(tǒng)計學上，若P0. 025，可認為A藥相等于B藥。,等效性檢驗樣本量計算,非

13、劣效性檢驗,非劣效性檢驗旨在證明：,- - A藥療效-B藥療效-在統(tǒng)計學上，若P0. 05，可認為A藥和B藥差不了多少。-用于比較新藥和標準藥物。 一般比等效性稍大。,非劣效性檢驗, - A藥療效-B藥療效,在統(tǒng)計學上，若P0. 05，可認為A藥不差于B藥。,非劣效性檢驗樣本量計算,優(yōu)效/等效/非劣效檢驗的HR,HR本意為風險比，即發(fā)生健康風險的比值比，與生存率比值相反HR1，表示實驗組較對照組生存率高，中位生存期長優(yōu)效性檢驗：HR1, 甚至統(tǒng)計分析甚至要求論證HR是否小于1-比值，如HR0.8等效性檢驗：HR要求在1 比值 之間非劣效性檢驗：HR要求在1+比值，如HR1.2,以生存分析HR為

14、例,nQuery AdvisorSamplePowerPASSSAS,四、軟件計算樣本量,52,例1：某醫(yī)院擬用抽樣調(diào)查評價本地區(qū)健康成人白細胞數(shù)的水平，要求誤差不超過0.2*109/L。根據(jù)文獻報告，健康成人的白細胞數(shù)的標準差約1.5*109/L。問需要調(diào)查多少人（雙側(cè)=0.05）,53,例8：某醫(yī)師研究某藥對產(chǎn)后宮縮痛、外陰創(chuàng)傷痛效果，預試驗舊藥鎮(zhèn)痛率為55%，新藥鎮(zhèn)痛率為75%，當=0.05，=0.1（單側(cè)）時需要觀察多少例能說明新藥鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于舊藥？,54,研究口服避孕藥與先天性心臟病的關(guān)系，采用配對設(shè)計，設(shè)0.05（雙側(cè)），0.1，對照組暴露比例為P0=0.3，估計的OR為2。需多少樣本量。,病例對照研究,55,某藥廠觀察三種降壓藥的療效，經(jīng)預試驗測得各藥物治療后血壓下降的均數(shù)分別為15mmHg和10mmHg，標準差分別為11.9 mmHg和 10.9 mmHg。試問在0.05，1-0.9的條件下，每組需要多少病人進行臨床試驗？,完全隨機,56,王家良臨床流行病學 第三版 上?？萍汲霭嫔?。劉建平.臨床試驗樣本量的計算.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志2003.7吳勝賢 王成祥 臨床研究樣本含量估算人衛(wèi)出版社PASS手冊,57,參考文獻,the End ofthe Chapter,