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1、低級別膠質(zhì)瘤診療進(jìn)展,華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院腫瘤中心 楊 坤 禹,1,低級別膠質(zhì)瘤的病理學(xué)亞型,毛細(xì)胞星型細(xì)胞瘤 彌漫星型細(xì)胞瘤 少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤 混合型少突星型細(xì)胞瘤 占原發(fā)顱內(nèi)腫瘤10%-15%,2,低級別膠質(zhì)瘤分子診斷進(jìn)展,3,基因測序就相當(dāng)于科學(xué)算命 DNA先天因素是否健康 婚姻會否受DNA的影響 隱性遺傳性疾病，孩子可能就會有問題,4,精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)（precision medicine）時代,根據(jù)患者的個人特征，制定個體化 治療方案,5,膠質(zhì)瘤可出現(xiàn)的分子遺傳學(xué)變異,8,低級別膠質(zhì)瘤的分子標(biāo)記物,IDH 異檸檬酸脫氫酶1/2突變 1p19q共缺失 MGMT O6-甲基鳥嘌呤-D

2、NA甲基轉(zhuǎn)移酶甲基化 BRAF突變,9,膠質(zhì)瘤分子病理診斷標(biāo)記物,10,MGMT啟動子甲基化,烷化劑藥物主要通過造成腫瘤細(xì)胞DNA烷基化損傷 （包括甲基化、乙基化、氯乙基化等），產(chǎn)生O6-MG 進(jìn)而形成DNA交聯(lián)，阻斷DNA復(fù)制，從而殺傷腫瘤細(xì)胞 O6-MG是致死性損傷 MGMT： O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶,MGMT去甲基化,11,MGMT啟動子甲基化導(dǎo)致該基因表達(dá)減少,MGMT基因啟動子區(qū)CpG島的過度甲基化會導(dǎo)致該基因轉(zhuǎn)錄停止，蛋白表達(dá)減少 低MGMT活性的腫瘤細(xì)胞對烷化劑更敏感,12,MGMT啟動子甲基化有更長的生存期,13,MGMT檢測方法,MGMT基因未發(fā)生甲基化時，其編碼

3、的MGMT蛋白容易受糖皮質(zhì)激素、電離輻射和有毒試劑的誘導(dǎo)而異常表達(dá) 檢測結(jié)果與臨床不相關(guān)，所以采用IHC檢測MGMT蛋白的活性并不可靠，與臨床相關(guān)性差 現(xiàn)多采用MGMT啟動子甲基化聚合酶鏈反應(yīng)(methylation-specific PCR, MSPCR),14,1p19q 共缺失與少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤高度相關(guān),病理類型 發(fā)生率 少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤 61%89%(級) 13%20%(級) 星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤 7.5%25% 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 2.9%3.7%,檢測1p/19q 共缺失有助于形態(tài)學(xué)表現(xiàn)不典型少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的診斷與鑒別診斷,15,FISH檢測膠質(zhì)瘤1p/19q 聯(lián)合缺失,A：1p 無缺失； B：1

4、9q 無缺失；,A 與C：紅色信號為1p 探針，綠色信號為1q 探針。 B 與D：紅色信號為19q 探針，綠色信號為19p 探針。,A,B,Chin J Nerv Ment Dis Vol37， No8 August 2011,16,C：1p 缺失； D：19q 缺失。,A 與C：紅色信號為1p 探針，綠色信號為1q 探針。 B 與D： 紅色信號為19q 探針，綠色信號為19p 探針。,C,D,Chin J Nerv Ment Dis Vol37， No8 August 2011,FISH檢測膠質(zhì)瘤1p/19q 聯(lián)合缺失,17,1p/19q聯(lián)合缺失是少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤 化療敏感性和預(yù)后相關(guān),18,

5、IDH1/2突變,異檸檬酸脫氫酶（IDH）是三羧酸循環(huán)關(guān)鍵酶之一,將異檸檬酸轉(zhuǎn)化為-酮戊二酸（-KG） 然而，與癌癥相關(guān)的IDH突變產(chǎn)生了一種酶，能夠?qū)?KG轉(zhuǎn)化為2-羥戊二酸（2HG）。后者具有DNA和組蛋白脫甲基酶活性,具有癌基因的作用 突變通常先于p53 基因突變和lp/19q 聯(lián)合缺失,19,IDH1/2突變 是重要的預(yù)后指標(biāo),IDH (+) 8.4 y IDH (-) 3.3 y,IDH (+) 16.3 y IDH (-) 4.5 y,20,BRAF基因,BRAF基因是一種癌基因，在多種人類惡性腫瘤中，如惡性黑色素瘤、結(jié)直腸癌、肺癌、甲狀腺癌、肝癌及胰腺癌等均存在不同比例的BRAF

6、突變 BRAF基因突變是毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤的分子標(biāo)記物，出現(xiàn)率60%-80%,21,BRAF基因,22,29%,5%,45%,7%,10%,5%,級和級膠質(zhì)瘤,23,分子分型與II級和III膠質(zhì)瘤預(yù)后密切相關(guān),24,低級別膠質(zhì)瘤放射治療進(jìn)展,25,低級別膠質(zhì)瘤放射治療的三個經(jīng)典疑問,放療時機(jī)：早放療還是晚放療 放療劑量：低劑量還是高劑量 是否需要聯(lián)合化療：輔助化療做還是不做,26,放療時機(jī): EORTC 22845,開展時間：1986.3-1997.9 24家歐洲中心,共入組311位患者 分層因素： 組織學(xué)： 切除范圍：活檢、部分切除、次全切除和全切除 治療大小 腫瘤是否過中線 常規(guī)放療技術(shù)，

7、54Gy （45Gy, boost 9 Gy）,27,EORTC 22845,28,早放療VS晚放療：延長PFS,5.4年,3.7年,29,早期放療延長PFS，但是沒有提高OS 可以推遲放療,30,1985.4-1991.9 10個國家，27個中心 II級膠質(zhì)瘤，379個病人 45 Gy/25F/5w vs 59.4Gy/33F/6.6w 常規(guī)2維放療為主,31,45 Gy和59.4 Gy：療效無差異,OSS,PFS,32,腫瘤切除范圍跟療效顯著相關(guān),OSS,PFS,33,低級別膠質(zhì)瘤高劑量與低劑量療效相似,The EORTC trial 22844 has not revealed the

8、presence of radiotherapeutic dose-response for patients with LGG for the two dose levels investigated with this conventional setup.,34,是否需要輔助化療：SWOG研究,1980.2-1985.3，23家中心 活檢或部分切除術(shù)后，低級別膠質(zhì)瘤 CCNU 100mg/m2, 在化療前兩天開始，Q6w，CR或PR患者，化療持續(xù)不超過兩年 RT 55Gy/32F,Eyre HJ, et al. J Neurosurgery 1993;78: 909,35,CCNU未能夠

9、提高近期及遠(yuǎn)期療效,Eyre HJ, et al. J Neurosurgery 1993;78: 909,36,A randomized trial of radiotherapyversus radiotherapy plus CCNU for incompletely resected low-grade gliomas: a Southwest Oncology Group study,This study demonstrates that CCNU does not improve the result of radiation therapy in the treatment o

10、f incompletely excised low grade gliomas.,在未完全切除的患者中，沒有提高放療療效,37,低級別膠質(zhì)瘤治療的傳統(tǒng)觀點(diǎn),早放療與延遲放療相比，提高PFS，沒有提高OS 術(shù)后放療Gy 與.Gy相比，高劑量未提高療效 術(shù)后CCNU治療，未提高放療療效,38,Pignatti F, et al. JCO, 2002;20:2076,EORTC 22844數(shù)據(jù)庫建立風(fēng)險模型 患者特征 年齡、性別、合并癥、失語、顱神經(jīng)國內(nèi)異常、癥狀持續(xù)時間 腫瘤特征 腫瘤位置、左右側(cè)、侵犯腦葉數(shù)目、侵犯腦室、跨過中線、侵犯幕下結(jié)構(gòu)、囊性變、腫瘤累計腦膜、最大徑超過、切除范圍、組織學(xué)

11、類型 EORTC 22845數(shù)據(jù)庫進(jìn)行驗(yàn)證,EORTC低級別膠質(zhì)瘤高危因素研究,39,EORTC低級別膠質(zhì)瘤5個風(fēng)險因子,實(shí)驗(yàn)集,驗(yàn)證集,40,危險因子越多預(yù)后越差,實(shí)驗(yàn)集,驗(yàn)證集,41,0,1,2,低危組個危險因子預(yù)后顯著優(yōu)于個的患者,.年,.年,.年,.年,42,OS,OS,RTOG風(fēng)險因子,低危組：40歲，而且腫瘤全切 高危組：40歲，或腫瘤部分切除,43,RTOG 9802：高?；颊呤欠窕?1998-2002,251名患者 高危因素: 年齡40歲或手術(shù)未能全切的患者 有一條即為高危患者 處理方案: 單純放療 放療后給予六周期”PCV”方案化療(甲基芐肼、洛莫司汀和長春新堿 ，8周為1

12、周期),Shaw EG, et al. JCO, 2012; 30: 3065,44,9802入組情況,45,總生存,3y OS 84%, 5yOS 74%,3y OS 72%, 5yOS 59%,P=0.02,46,5y-OS 72%,5y-OS 63%,P=0.13,無進(jìn)展生存,3y PFS 74%, 5yPFS 66%,3y PFS 52%, 5yPFS 37%,2y PFS 74%, 5yPFS 63%,2y PFS 75%, 5yPFS 46%,47,治療相關(guān)毒性,3級和4級治療相關(guān)毒性（骨髓毒性） RT組: 3級8%、4級3% RT+PCV：3級51%、4級15%,48,高危險人群

13、定義依據(jù)不足 高危因素界定過寬，絕大多數(shù)新診斷的LGG患者屬于高危 40歲 是否完全切除 研究預(yù)期主要終點(diǎn)指標(biāo)是研究組具有生存獲益，然而該組僅30%的患者出現(xiàn)病情進(jìn)展 premature,主要終點(diǎn)指標(biāo)是研究組具有生存獲益，然而該組僅35%的患者出現(xiàn)終點(diǎn)事件 immature,J Clin Oncol. 2013 Feb 10;31(5):652-3,J Clin Oncol. 2013 Feb 10;31(5):653-4,49,中位隨訪時間：從5.9年延長到11.9年 67%出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展 55%的患者死亡,Buckner JC, et al. N Eng J M, 2016 ; 374: 1344,50,RT聯(lián)合PCV化療延長PFS和OS,mPFS 10.4年vs4.0年,mOS 13.3年vs7.8年,51,RT聯(lián)合PCV顯著延長不同病理亞型患者PFS,52,RT聯(lián)合PCV顯著延長不同病理亞型患者OS,53,RT聯(lián)合PCV顯著延長IDH突變患者生存,54,分子標(biāo)記物在低級別膠質(zhì)瘤的診斷和治療中具有重要意義 化療能夠顯著延長高危低級別膠質(zhì)瘤患者的生存,總 結(jié),55,感 謝 聆 聽！,56,