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1、Chapter 19 免疫缺陷?。庖呷毕莶。╥mmunodeficiency disease，IDD）nIDD：免疫系統(tǒng)先天發(fā)育不全或后天損：免疫系統(tǒng)先天發(fā)育不全或后天損害而使免疫細(xì)胞的發(fā)育、分化、增殖和害而使免疫細(xì)胞的發(fā)育、分化、增殖和代謝異常并導(dǎo)致免疫功能不全所出現(xiàn)的代謝異常并導(dǎo)致免疫功能不全所出現(xiàn)的臨床綜合征。臨床綜合征。1谷風(fēng)書苑2谷風(fēng)書苑n發(fā)病原因：發(fā)病原因：n原發(fā)性免疫缺陷?。ㄔl(fā)性免疫缺陷?。╬rimary immunodeficiency disease,PIDD）n獲得性免疫缺陷病（獲得性免疫缺陷?。╝cquired immunodeficiency disease,AID

2、D）n所累及的免疫成分：所累及的免疫成分：n體液免疫缺陷、細(xì)胞免疫缺陷、聯(lián)體液免疫缺陷、細(xì)胞免疫缺陷、聯(lián)合免疫缺陷、吞噬細(xì)胞缺陷和補(bǔ)體合免疫缺陷、吞噬細(xì)胞缺陷和補(bǔ)體缺陷。缺陷。Category：3谷風(fēng)書苑Clinical character 1、感染、感染 2、腫瘤、腫瘤 3、易伴發(fā)自身免疫病：、易伴發(fā)自身免疫?。篠LE、RA多見多見 4、遺傳傾向、遺傳傾向4谷風(fēng)書苑Section1 Primary Immunodeficiency Disease(PIDD)PIDD是由于免疫系統(tǒng)遺傳基因異?；蛳仁怯捎诿庖呦到y(tǒng)遺傳基因異?；蛳忍煨悦庖呦到y(tǒng)發(fā)育障礙而致免疫功能天性免疫系統(tǒng)發(fā)育障礙而致免疫功能不全

3、引起的疾病。不全引起的疾病。分類分類：特異性免疫缺陷（特異性免疫缺陷（B、T和聯(lián)合免疫缺陷）和聯(lián)合免疫缺陷）非特異性免疫缺陷（補(bǔ)體和吞噬細(xì)胞缺陷）非特異性免疫缺陷（補(bǔ)體和吞噬細(xì)胞缺陷）5谷風(fēng)書苑6谷風(fēng)書苑7谷風(fēng)書苑8谷風(fēng)書苑一、一、Primary B cell immunodeficiency diseasen定義：定義：B細(xì)胞先天性發(fā)育不全或細(xì)胞先天性發(fā)育不全或B細(xì)胞細(xì)胞對(duì)對(duì)T細(xì)胞傳遞的信號(hào)反應(yīng)缺陷而導(dǎo)致細(xì)胞傳遞的信號(hào)反應(yīng)缺陷而導(dǎo)致抗體產(chǎn)生減少的一類疾病?？贵w產(chǎn)生減少的一類疾病。n特征表現(xiàn)特征表現(xiàn)：體內(nèi)：體內(nèi)Ig水平降低或缺失；水平降低或缺失；外周血外周血B細(xì)胞減少或缺失，細(xì)胞減少或缺失，T

4、細(xì)胞正細(xì)胞正常；常；n臨床表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)：反復(fù)化膿性細(xì)菌感染，對(duì)反復(fù)化膿性細(xì)菌感染，對(duì)某些病毒易感性增加。某些病毒易感性增加。9谷風(fēng)書苑10谷風(fēng)書苑常見疾?。撼Ｒ娂膊。海ㄒ唬ㄒ唬性聯(lián)無丙種球蛋白血癥性聯(lián)無丙種球蛋白血癥（XLA/Bruton 病）?。┌l(fā)生機(jī)制：患兒發(fā)生機(jī)制：患兒B細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子酪氨酸激酶細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子酪氨酸激酶（BTK）缺陷，）缺陷，B細(xì)胞發(fā)育停滯于前細(xì)胞發(fā)育停滯于前B細(xì)胞階段，導(dǎo)致成熟細(xì)胞階段，導(dǎo)致成熟B細(xì)胞數(shù)目減少或缺失。細(xì)胞數(shù)目減少或缺失。臨床癥狀：患兒臨床癥狀：患兒6-9個(gè)月時(shí)出現(xiàn)反復(fù)化膿性細(xì)菌感染。個(gè)月時(shí)出現(xiàn)反復(fù)化膿性細(xì)菌感染。11谷風(fēng)書苑性聯(lián)無免疫球蛋白血癥

5、（性聯(lián)無免疫球蛋白血癥（XLAXLA）Bruton Bruton 病病 a1 a2 b g 白蛋白球蛋白（a）（b）（c）12谷風(fēng)書苑（二）選擇性（二）選擇性IgA缺陷缺陷13谷風(fēng)書苑（三）（三）X-性連鎖高性連鎖高IgM綜合征綜合征發(fā)生機(jī)制：發(fā)生機(jī)制：CD40L基因突變，致基因突變，致B細(xì)胞不能增殖細(xì)胞不能增殖和類別轉(zhuǎn)變。和類別轉(zhuǎn)變。IgM增高。增高。臨床癥狀：臨床癥狀：患兒易反復(fù)感染?；純阂追磸?fù)感染。14谷風(fēng)書苑15谷風(fēng)書苑二、二、Primary T cell immunodeficiency diseasen定義：涉及定義：涉及T T細(xì)胞發(fā)育、分化和功能障礙的遺傳細(xì)胞發(fā)育、分化和功能障礙

6、的遺傳性缺陷病。性缺陷病。n特征：間接導(dǎo)致單核特征：間接導(dǎo)致單核-巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，B B細(xì)胞功能障細(xì)胞功能障礙。礙。16谷風(fēng)書苑常見疾病：常見疾?。海ㄒ唬ㄒ唬〥iGeorge綜合征綜合征發(fā)病機(jī)制：先天胸腺發(fā)育不全，發(fā)病機(jī)制：先天胸腺發(fā)育不全，T細(xì)胞數(shù)目細(xì)胞數(shù)目下降，下降，B細(xì)胞正常。細(xì)胞正常。臨床表現(xiàn)：反復(fù)感染病毒、真菌、原蟲及臨床表現(xiàn)：反復(fù)感染病毒、真菌、原蟲及細(xì)胞內(nèi)寄生菌。細(xì)胞內(nèi)寄生菌。（二）（二）T細(xì)胞活化和功能缺陷細(xì)胞活化和功能缺陷T細(xì)胞膜分子表達(dá)異?；蛉笔А?dǎo)致細(xì)胞膜分子表達(dá)異常或缺失。導(dǎo)致T細(xì)胞細(xì)胞不能增殖分化為效應(yīng)細(xì)胞。不能增殖分化為效應(yīng)細(xì)胞。17谷風(fēng)書苑 CD3 CD3-

7、鏈鏈缺陷；缺陷；CD3CD3-鏈缺陷鏈缺陷;ZAP-70 ZAP-70。T細(xì)胞活化過程中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞活化過程中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)18谷風(fēng)書苑三、三、Primary combined immunodeficiency disease定義：定義：T、B均出現(xiàn)發(fā)育障礙或缺乏細(xì)胞間相互作用的均出現(xiàn)發(fā)育障礙或缺乏細(xì)胞間相互作用的疾病。疾病。（一）（一）Severe immunodeficiency disease1.X-性連鎖性連鎖重癥聯(lián)合免疫缺陷?。ㄖ匕Y聯(lián)合免疫缺陷病（X-SCID）n發(fā)病機(jī)制：發(fā)病機(jī)制：IL-2R鏈基因突變，導(dǎo)致鏈基因突變，導(dǎo)致T B細(xì)胞發(fā)育細(xì)胞發(fā)育分化成熟障礙。分化成熟障礙。2.常染色體

8、隱性遺傳常染色體隱性遺傳重癥聯(lián)合免疫缺陷病重癥聯(lián)合免疫缺陷病(1)腺苷脫氧酶和嘌呤核苷酸磷酸化酶缺陷引起腺苷脫氧酶和嘌呤核苷酸磷酸化酶缺陷引起(2)MHC類分子缺陷引起類分子缺陷引起19谷風(fēng)書苑20谷風(fēng)書苑21谷風(fēng)書苑A child with severe combined immunodeficiency showing skin lesions due to infection with vaccinia gangrenosum resulting from smallpox immunization.Lesions were widespread over the whole body.

9、22谷風(fēng)書苑23谷風(fēng)書苑24谷風(fēng)書苑Mutation of TAP geneEndogenous Ag cant be transported on endoplasmic reticulumGene derangement in C II TA,RFX5,or RFXAPChronic viral infection in respiratory tractDTH,little Ab to TD-Ag,susceptibility to virus other combined immunodeficiency diseases25谷風(fēng)書苑GMPAMPIMP肌苷腺苷鳥苷ADA6-氧嘌呤PNP

10、鳥嘌呤PNP黃嘌呤尿酸腺苷 脫氧腺苷鳥苷脫氧鳥苷dAMPdADPdATPdGMPdGDPdGTP抑制核苷酸還原酶T、B 細(xì)胞增殖障礙ADA與與 PNP 基因突變?cè)斐苫蛲蛔冊(cè)斐擅庖呷毕莸耐久庖呷毕莸耐緩綇?ADA或或PNP缺缺失導(dǎo)致失導(dǎo)致dATP或或dGTP在細(xì)胞內(nèi)積在細(xì)胞內(nèi)積蓄，對(duì)早期蓄，對(duì)早期T、B細(xì)胞發(fā)育有毒性作細(xì)胞發(fā)育有毒性作用，使之停滯于用，使之停滯于pro-T/pro-B階段，階段，引起引起SCID.26谷風(fēng)書苑四、四、Complement system deficiency發(fā)病機(jī)制：補(bǔ)體固有成分、調(diào)節(jié)因子、補(bǔ)體受體發(fā)病機(jī)制：補(bǔ)體固有成分、調(diào)節(jié)因子、補(bǔ)體受體缺陷導(dǎo)致疾病（遺傳性血管

11、神經(jīng)性水腫、陣發(fā)缺陷導(dǎo)致疾?。ㄟz傳性血管神經(jīng)性水腫、陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿）性夜間血紅蛋白尿）27谷風(fēng)書苑C1-INH deficiency28谷風(fēng)書苑Pig-GPICD55CD59MACImmune hemolysis29谷風(fēng)書苑五、五、Phagocytes deficiencyn發(fā)病機(jī)制：吞噬細(xì)胞減少或功能異常發(fā)病機(jī)制：吞噬細(xì)胞減少或功能異常n中性粒細(xì)胞減少中性粒細(xì)胞減少n吞噬細(xì)胞功能缺陷吞噬細(xì)胞功能缺陷:n慢性肉芽腫病慢性肉芽腫病:缺乏殺滅吞入微生物缺乏殺滅吞入微生物NADPH氧化酶氧化酶微生物持續(xù)存在于吞噬微生物持續(xù)存在于吞噬細(xì)胞內(nèi)又不能被清除細(xì)胞內(nèi)又不能被清除,刺激刺激CD4+T細(xì)胞，

12、細(xì)胞，形成肉芽腫形成肉芽腫。30谷風(fēng)書苑細(xì)胞色素b558細(xì)菌黃素蛋白吞噬體細(xì)菌吞噬體中性粒細(xì)胞NADPH H+NADPH H+e-+O2O2-H+H2O2正常吞噬細(xì)胞消化無能吞噬細(xì)胞慢性肉芽腫?。–GD）31谷風(fēng)書苑Th 1細(xì)胞多核巨細(xì)胞巨噬細(xì)胞內(nèi)皮樣細(xì)胞細(xì)菌纖維母細(xì)胞慢 性 肉 芽 腫32谷風(fēng)書苑Section2 Acquired Immunodeficiency Disease（AIDD）n后天因素造成的、繼發(fā)于某些疾病或使用后天因素造成的、繼發(fā)于某些疾病或使用藥物后產(chǎn)生的免疫缺陷性疾病。藥物后產(chǎn)生的免疫缺陷性疾病。33谷風(fēng)書苑一、誘發(fā)因素一、誘發(fā)因素：營(yíng)養(yǎng)不良、惡性腫瘤、醫(yī)源性免疫缺陷；

13、：營(yíng)養(yǎng)不良、惡性腫瘤、醫(yī)源性免疫缺陷；感染等感染等二、二、Acquired immune deficiency syndrome,AIDSnHIV的流行情況的流行情況 1981年美國(guó)首例，流行最嚴(yán)重者：非洲撒哈拉南部年美國(guó)首例，流行最嚴(yán)重者：非洲撒哈拉南部地地區(qū)區(qū) 全世界每天大約有全世界每天大約有 16,000 16,000名新的名新的HIV HIV 感染者，每年感染者，每年新增人數(shù)達(dá)新增人數(shù)達(dá)500500萬。其中萬。其中90%90%以上出現(xiàn)在發(fā)展中國(guó)家以上出現(xiàn)在發(fā)展中國(guó)家，在成人感染者中在成人感染者中,40%,40%是女性是女性 ，15%15%是年齡在是年齡在15-15-25 25 歲歲.我

14、國(guó)我國(guó)19851985年發(fā)現(xiàn)第一例，截止年發(fā)現(xiàn)第一例，截止20072007年底，感染人數(shù)年底，感染人數(shù)約約7070萬。萬。34谷風(fēng)書苑nAIDS臨床特點(diǎn)：臨床特點(diǎn)：1、機(jī)會(huì)感染、機(jī)會(huì)感染2、惡性腫瘤、惡性腫瘤3、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病n傳染源：傳染源：HIV無癥狀攜帶者和無癥狀攜帶者和AIDS患者，患者，通過接觸通過接觸HIV污染的體液而感染。污染的體液而感染。n傳播方式：性接觸、血液傳播（輸血、血傳播方式：性接觸、血液傳播（輸血、血制品、靜脈毒癮者）、母嬰垂直傳播制品、靜脈毒癮者）、母嬰垂直傳播35谷風(fēng)書苑（一）（一）HIV的分子生物學(xué)特征的分子生物學(xué)特征HIV為有包膜的逆轉(zhuǎn)錄病毒，為有

15、包膜的逆轉(zhuǎn)錄病毒，HIV-I和和HIV-2兩型兩型三個(gè)結(jié)構(gòu)基因開放閱讀框架編碼的小分子蛋白可刺激AIDS病人產(chǎn)生抗體36谷風(fēng)書苑37谷風(fēng)書苑（二）（二）AIDS的發(fā)病機(jī)制的發(fā)病機(jī)制nHIV的包膜糖蛋白的的包膜糖蛋白的gp120可與可與CD4細(xì)胞（主細(xì)胞（主T細(xì)胞，細(xì)胞，單核單核-巨噬細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞）的巨噬細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞）的CD4分子高親和性結(jié)合。分子高親和性結(jié)合。n主要導(dǎo)致主要導(dǎo)致CD4+T細(xì)胞數(shù)量的減少和功能缺陷，引起細(xì)胞數(shù)量的減少和功能缺陷，引起以細(xì)胞免疫為主的免疫功能嚴(yán)重障礙。以細(xì)胞免疫為主的免疫功能嚴(yán)重障礙。38谷風(fēng)書苑1、HIV侵入免疫細(xì)胞的機(jī)制侵入免

16、疫細(xì)胞的機(jī)制39谷風(fēng)書苑40谷風(fēng)書苑2、HIV損傷免疫細(xì)胞的機(jī)制損傷免疫細(xì)胞的機(jī)制（1）CD4+T細(xì)胞細(xì)胞 HIV感染導(dǎo)致感染導(dǎo)致CD4+T細(xì)胞減少、功能改變：細(xì)胞減少、功能改變：A）HIV直接殺傷靶細(xì)胞直接殺傷靶細(xì)胞1）引起細(xì)胞膜損傷）引起細(xì)胞膜損傷2）抑制細(xì)胞膜磷脂合成）抑制細(xì)胞膜磷脂合成 3）感染）感染CD4+T細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞表達(dá)gp120與未感染與未感染CD4分子結(jié)合，導(dǎo)分子結(jié)合，導(dǎo)致致CD4+T細(xì)胞融合加速死亡。細(xì)胞融合加速死亡。4）病毒增殖時(shí)產(chǎn)生物質(zhì)干擾靶細(xì)胞代謝。）病毒增殖時(shí)產(chǎn)生物質(zhì)干擾靶細(xì)胞代謝。5）HIV感染骨髓感染骨髓CD34+前體細(xì)胞。前體細(xì)胞。41谷風(fēng)書苑B）HIV間接殺

17、傷靶細(xì)胞間接殺傷靶細(xì)胞1）HIV誘生靶細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性細(xì)胞因誘生靶細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性細(xì)胞因子，抑制正常細(xì)胞生長(zhǎng)因子的作用。子，抑制正常細(xì)胞生長(zhǎng)因子的作用。2）HIV誘生誘生CTL或抗體，殺傷表面表達(dá)或抗體，殺傷表面表達(dá)病毒抗原的病毒抗原的CD4+T細(xì)胞細(xì)胞.3)HIV編碼的超抗原引起某些編碼的超抗原引起某些TCR的的T細(xì)細(xì)胞死亡。胞死亡。42谷風(fēng)書苑C）HIV誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡1）gp120與與CD4交聯(lián)，引起胞內(nèi)交聯(lián)，引起胞內(nèi)Ca2+升高升高細(xì)胞凋亡。細(xì)胞凋亡。2）gp120與與CD4交聯(lián)，促進(jìn)細(xì)胞表達(dá)交聯(lián)，促進(jìn)細(xì)胞表達(dá)Fas分子，細(xì)胞凋亡。分子，細(xì)胞凋亡。3）HIV附屬基因編碼的附屬基

18、因編碼的tat增強(qiáng)增強(qiáng)Fas/FasL敏感性。敏感性。43谷風(fēng)書苑 （2 2）B B細(xì)胞細(xì)胞 gp41gp41誘導(dǎo)多克隆誘導(dǎo)多克隆B B細(xì)胞激活，細(xì)胞激活，高免疫球蛋白血癥，產(chǎn)生多種自身抗體高免疫球蛋白血癥，產(chǎn)生多種自身抗體 （3 3）巨噬細(xì)胞）巨噬細(xì)胞：CD4CD4+，HIVHIV感染巨噬細(xì)胞感染巨噬細(xì)胞后在胞內(nèi)復(fù)制，但不殺死細(xì)胞。成為后在胞內(nèi)復(fù)制，但不殺死細(xì)胞。成為HIVHIV的重要的庇護(hù)所，并將病毒播散到其他組的重要的庇護(hù)所，并將病毒播散到其他組織織 （4 4）樹突狀細(xì)胞）樹突狀細(xì)胞：HIVHIV感染的靶細(xì)胞和病感染的靶細(xì)胞和病毒的庇護(hù)所。毒的庇護(hù)所。44谷風(fēng)書苑3、HIV逃逸免疫攻擊的

19、機(jī)制逃逸免疫攻擊的機(jī)制（1）表位序列變異與免疫逃逸）表位序列變異與免疫逃逸（2）DC與免疫逃逸：與免疫逃逸：DC-SIGN-gp120（3）潛伏感染與免疫逃逸）潛伏感染與免疫逃逸45谷風(fēng)書苑（三）（三）HIV誘導(dǎo)的機(jī)體免疫應(yīng)答誘導(dǎo)的機(jī)體免疫應(yīng)答1.體液免疫應(yīng)答體液免疫應(yīng)答中和抗體、抗中和抗體、抗p24抗體、抗抗體、抗gp120、gp41抗體抗體2.細(xì)胞免疫應(yīng)答（主要）細(xì)胞免疫應(yīng)答（主要）（1）CD8+T細(xì)胞細(xì)胞（2）CD4+T細(xì)胞細(xì)胞46谷風(fēng)書苑（四）臨床分期及免疫學(xué)特征（四）臨床分期及免疫學(xué)特征（1）HIV感染急性期感染急性期（2）潛伏期）潛伏期（3）癥狀期）癥狀期（4）典型）典型AIDS發(fā)

20、病期發(fā)病期47谷風(fēng)書苑（五）免疫學(xué)診斷（五）免疫學(xué)診斷1、HIV抗原檢測(cè)抗原檢測(cè)2、抗、抗HIV抗體檢測(cè)抗體檢測(cè)3、CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)細(xì)胞計(jì)數(shù)（六）（六）AIDS的預(yù)防和治療的預(yù)防和治療預(yù)防：預(yù)防：宣傳教育，控制并切斷傳播途徑，防治醫(yī)院交叉感染，宣傳教育，控制并切斷傳播途徑，防治醫(yī)院交叉感染，加強(qiáng)個(gè)人防護(hù)，接種疫苗。加強(qiáng)個(gè)人防護(hù)，接種疫苗。治療：治療：核苷和非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑核苷和非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 蛋白酶抑制劑蛋白酶抑制劑48谷風(fēng)書苑Section3 Therapy principle（一）抗感染（一）抗感染（二）免疫重建：骨髓移植：同種異體骨髓移植（二）免疫重建：骨髓移植：同種異體骨髓移植（三）基因治療（三）基因治療（四）免疫制劑：輸入（四）免疫制劑：輸入Ig或細(xì)胞因子：替代治療或細(xì)胞因子：替代治療49谷風(fēng)書苑