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1、(12)如何對(duì)待有毒中藥？深入研究，權(quán)衡利弊，從雄黃漫談到復(fù)方黃黛片 黔南州中醫(yī)醫(yī)院-中醫(yī)科-主治醫(yī)師 黃繼斌 一種辟瘟解毒，消腫止痛的藥物紫金錠，其中含有有毒中藥雄黃和朱砂 據(jù)中國藥典2015年版一部記載，它的制作方法是將朱砂40克，雄黃20克，水飛成極細(xì)粉；山慈菇200克，五倍子100克，紅大戟150克粉碎成細(xì)粉；人工麝香研成細(xì)末，與上面的粉末和千金子霜過篩，混合，均勻。再取糯米粉320克，加水做成團(tuán)塊，蒸熟，再與上述粉末混勻，壓制成錠狀，低溫干燥，再刻上“紫金錠”三個(gè)字則得。 它的功效是辟瘟解毒，消腫止痛 ，外用時(shí)和醋調(diào)和外敷患處，用來治療疔瘡癤腫，痄腮

2、，丹毒，喉風(fēng)；內(nèi)服時(shí)每次0.6-1.5克，用來治療中暑，脘腹脹痛，惡心嘔吐，痢疾泄 瀉，小兒痰厥。 這個(gè)藥，現(xiàn)在用得不多，主要是因?yàn)槠渲杏行埸S和朱砂，雄黃中含有硫化砷，主要成分為難溶性的二硫化二砷（As2o2）或 （As4S4），雜質(zhì)中有可能含有不等量的可溶性砷，例如砒霜（As2o3）和As2o5［1］，若長期，過量服用雄黃，特別是含有雜質(zhì)的雄黃，是有可能導(dǎo)致砷中毒的。而砷對(duì)人體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，心血管系統(tǒng)，胃腸系統(tǒng)均有毒性，還有可能誘發(fā)腫瘤。 雄黃的毒性及減毒方法 但是雄黃的毒性與其劑量密切相關(guān)，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)低劑量組會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞自噬，而高劑量組則會(huì)直接導(dǎo)致人體組織細(xì)胞凋

3、亡［2］，雄黃由于主要成分是難溶性硫化砷，在腸液中的溶解度只有4%，所以大部分的砷并沒有被人體吸收，所以低劑量服用高純度的雄黃，剛好在保證砷的應(yīng)有療效的同時(shí)，減少了其毒性。 所以可見在古老水飛技藝對(duì)于保證雄黃的安全性至關(guān)重要，所謂水飛，是一種傳統(tǒng)的祛除藥物雜質(zhì)，保證藥物純度的方法，主要操作方法是將藥物粉碎后，置于容器中，再加入適量清水，研磨成糊狀，再加倒入更多的水同時(shí)進(jìn)行攪拌，粗粒沉底后，立即傾出混懸液，接著將沉底的粗粒再研磨，如此反復(fù)操作，一直到研細(xì)為止，最后將經(jīng)反復(fù)操作仍不能混懸，沉底的雜質(zhì)棄去。將前后傾出的混懸液合并靜置，待沉淀后，傾去上面的清水，將干燥沉淀物研磨成極細(xì)粉末。

4、 整個(gè)水飛過程中切忌加熱，古人常說“雄黃見火毒如砒霜”，這是因?yàn)锳s2o2遇熱容易分解，變成含有劇毒的砒霜（As2o3）。 總之，水飛這種方法使得雄黃中的雜質(zhì)可溶性的硫化砷As2o3和As2o5極大地減少了，也更加安全了。雄黃 朱砂的毒性及減毒方法 朱砂是天然的辰砂礦石，其中主要含有硫化汞。神農(nóng)本草經(jīng)將朱砂列為上品，認(rèn)為它“氣甘、微寒、無毒。主身體五臟百病。養(yǎng)精神 ，安魂魄，益氣，明目”——但是，后世逐漸發(fā)現(xiàn)了它的毒性，無論魏吳普的《吳普本草》，還是唐代甄權(quán)的《藥性論》均將其標(biāo)識(shí)為“有毒”，有大量醫(yī)家指出朱砂多服令人癡呆。 長期，大量服用朱砂有可能導(dǎo)致汞中毒，肝臟，腎

5、臟，消化道受到損傷，其特效解毒劑是二疏基丙磺酸鈉。 朱砂同樣不能用高溫加熱，因?yàn)楦邷丶訜岷?，?huì)產(chǎn)生游離汞、氧化汞等，使毒性增大。所以在這兒重申，雄黃，朱砂均不能用煎法，只能水飛后入丸劑使用。 但是我們需要注意到朱砂的主要成分是硫化汞（HgS）,它是典型的共價(jià)化合物，溶解度很小(溶度積 Ksp=10 )，不溶于熱鹽酸和硝酸，但溶于混合酸，朱砂在人工胃液中會(huì)有少量可溶性汞鹽溶出，在人工腸液中溶解較少［3］，有一些學(xué)者認(rèn)為HgS性質(zhì)穩(wěn)定 ，即使在強(qiáng)酸鹽酸中也不會(huì)溶解，所以在人工胃液和人工腸液觀察到的可溶性汞鹽，可能是朱砂的非HgS的汞化合物成分溶解導(dǎo)致的［4］。 但是不管怎樣，

6、由于人體對(duì)汞的親和力很強(qiáng)，進(jìn)入人體的汞清除很慢，汞喜歡在肝臟和腎臟蓄積，會(huì)損害肝臟和腎小管，而且有一些游離汞會(huì)透過血腦屏障，侵害到大腦！所以雖然，朱砂在胃腸只有極少量的可溶性汞鹽分解物，依然可能因?yàn)榇罅渴褂弥焐凹爸焐爸破?，?dǎo)致人體血、肝、腎均汞蓄積，人體出現(xiàn)體重下降，反應(yīng)遲鈍、腎缺血、肝臟腫大等癥狀。 而且在一些配伍還會(huì)使汞的毒性增強(qiáng)：例如與具有還原性的碘化物、溴化物同用時(shí)，容易產(chǎn)生毒性較強(qiáng)的碘化汞、溴化汞；用鋁制器具研磨，可能會(huì)產(chǎn)生熱，可能會(huì)產(chǎn)生毒性很強(qiáng)的汞鋁齊［5］。 所以對(duì)于朱砂，我認(rèn)為，雖然它有一定的清心鎮(zhèn)驚，安神解毒的作用，但是殺雞焉用牛刀，無論是治療心悸，失眠多夢，視物

7、昏花都可以選用更加安全的藥物，沒有必要使用朱砂。朱砂 那么是不是應(yīng)該摒棄使用雄黃，朱砂呢？ 對(duì)此我的意見是，深入研究，根據(jù)患者的病情，權(quán)衡利弊，考慮是否有更安全的更有效的替代藥物，考慮患者的得失，由訓(xùn)練有素的資深醫(yī)師來決策是否使用這兩種藥物。 因?yàn)?，就有醫(yī)家用含有水銀（汞）、白礬、青礬、牙硝、食鹽的“五虎丹”外用治療皮膚癌，乳腺癌，取得了滿意的效果，而水銀的毒性則比朱砂強(qiáng)得太多。也有一些醫(yī)師擅長使用含有朱砂的組方（例如安宮牛黃丸）來治療熱閉神昏導(dǎo)致的高熱驚厥，神昏譫語，中風(fēng)昏迷等危及生命的情況。 但是總的來說，在循證研究上，對(duì)雄黃的研究遠(yuǎn)比對(duì)朱砂的研究更加透徹。

8、例如中醫(yī)血液病專家黃世林教授研發(fā)的中藥組方復(fù)方黃黛片就得到了非常透徹的研究。 復(fù)方黃黛片是嚴(yán)格按照中醫(yī)君臣佐使學(xué)術(shù)配伍而成的方子。 張從正在《儒門事親》曾云: “夫邪之中人，輕則傳久而自盡，頗甚則傳久而難已，更甚則暴死。若先論固元?dú)?，以補(bǔ)劑補(bǔ)之，真氣未勝，而邪氣已交弛橫鶩而不可制矣。有邪積之人而議補(bǔ)者，皆鯀湮洪水之徒也。先論攻其邪，邪氣去則元?dú)庾詮?fù)也?！比彘T事親：攻邪學(xué)派 黃世林老師在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)“攻邪”學(xué)說的啟發(fā)下，認(rèn)為白血病的病因?yàn)檎龤獠蛔?，氣滯血瘀，化生毒? 病理基礎(chǔ)為邪毒內(nèi)蘊(yùn)，積久生變，治法為驅(qū)邪復(fù)正，遂組方如下： 雄黃（水飛） 青黛 丹參 太子參上四味，

9、粉碎后制作成片劑，每片含雄黃30mg 青黛125mg 丹參50mg 太子參45mg［6］ 一次3-5片，一日3次，逐步加大劑量，到10天左右，達(dá)到30片/日，分3次服用，療程最長不超過60天。 它由雄黃、青黛、太子參、丹參四味藥組成，其中雄黃為君，以解毒祛邪；青黛為臣藥，以清熱、解毒、涼血；丹參活血祛瘀，太子參益氣生血，同為佐使；四藥合用，以清熱解毒、涼血止血、補(bǔ)氣益陰、祛瘀生血。 這個(gè)方子治療初診急性早幼粒細(xì)胞白血病( acute promyelocyticleukemia，APL) 的效果很好，患者的完全緩解( complete remission，CＲ) 率高達(dá) 96

10、. 7%［7］。 陳竺院士對(duì)其中的雄黃，青黛，丹參三味藥進(jìn)行了分子分析，發(fā)現(xiàn)君藥雄黃（主要成分是硫化砷）直接作用于癌蛋白，通過誘導(dǎo)其降解，從根本上逆轉(zhuǎn)癌細(xì)胞的瘋長，使其分化成熟；丹參（主要成分是丹參酮）可以通過促進(jìn)癌蛋白的泛素化并加快其降解，進(jìn)一步促進(jìn)白血病細(xì)胞的分化成熟，抑制癌細(xì)胞的細(xì)胞周期及分裂增殖來發(fā)揮作用，所以是臣藥；在使用了青黛（主要成分是靛玉紅）以后雄黃的毒副作用大幅度降低，青黛具有抑制君臣藥的毒性和烈性的作用，可以作為佐藥；而且丹參和青黛還具有加運(yùn)送祛邪的主力硫化坤的通道蛋白的數(shù)量的能力，能增加白血病癌細(xì)胞內(nèi)硫化坤的濃度，從而具有“扶正”的能力，這項(xiàng)成果2008年3月14日

11、發(fā)表在了美國的《美國科學(xué)院院刊》上［8］。 青黛：清熱解毒，涼血消斑，瀉火定驚 2007年10月北京大學(xué)血液病研究所黃曉軍等組織全國七家血液病中心開展，“口服復(fù)方黃黛片 全反式維甲酸（ATRA）”的療效與與“靜脈注射三氧化二砷 全反式維甲酸（ATRA）”治療新診斷的急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋPL）的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。結(jié)論是，口服復(fù)方黃黛片組的二年無病生存率為98.1％，而靜脈組為95.5％；三年總體生存率口服復(fù)方黃黛片組為99.1％，靜脈組為 96.6％；兩者的不良反應(yīng)事件相似。這項(xiàng)成果2013年11月23日發(fā)表在《臨床腫瘤學(xué)雜志》（J Clin Oncol）上［6］。

12、這個(gè)團(tuán)隊(duì)的后續(xù)研究更是證實(shí)了“不化療，不輸液，僅用兩個(gè)口服藥物（復(fù)方黃黛片和維甲酸）治療急性早幼粒細(xì)胞白血病”的可行性，治療8個(gè)月后，所有病人都達(dá)到完全緩解，利用目前最敏感的實(shí)時(shí)定量PCR方法證實(shí)所有病人都可以達(dá)到血病基因轉(zhuǎn)陰，而且所有病人在達(dá)到緩解（約1個(gè)月）后均不再需要住院治療。這項(xiàng)成果2014年12月4日，發(fā)表在了頂級(jí)醫(yī)學(xué)雜志《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（New England Journal of Medicine）上［9］。 這項(xiàng)成果由于不需要住院，所以極大地提高了患者的生活質(zhì)量，降低了患者的治療費(fèi)用。所以復(fù)方黃黛片和維甲酸稱為治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的經(jīng)典組合。 從對(duì)復(fù)方黃黛

13、片的研究中，我們可以知道，對(duì)于有毒中藥，不可盲目使用，也不可一概摒棄，深入研究，權(quán)衡利弊，由有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師進(jìn)行決策，才是正途。而且傳統(tǒng)中醫(yī)的組方理論也有著自身的合理性，值得傳承和研究。 ［1］王紅芯 、韓旭 、駱驕陽 、楊美華.雄黃及其成方制劑的藥效和毒性研究進(jìn)展[J].中南藥學(xué),2017,15(04):467-469［2］陳賽娟、趙萌、陳竺. 全反式維甲酸和三氧化二砷治療急性早幼粒細(xì)胞白血病APL的進(jìn)展[J].腫瘤,2001,21(06):415-418 ［3］田南卉 ．原子吸收分光光度法測定炮制朱砂中可溶性汞含量[J] 藥物分析雜志.1995，15(1)：27 ［4］梁

14、愛華 、商敏鳳.朱砂的毒性研究概況[J].中國中藥雜志.2005，30(4):249-252 ［5］陳田孜，王效山 ．含朱砂方劑與含鹵離子藥物配伍的危害[J] ．安徽中醫(yī)臨床雜志 ，1995，7(2)：56 ［6］Zhu HH, WuDP, Jin J, et al. Oral tetra-arsenic tetra-sulfide formula versus intravenousarsenic trioxide as first-line treatment of acute promyelocytic leukemia: amulticenter randomized

15、controlled trial. J Clin Oncol 2013;31:4215-4221 ［7］ 復(fù)方黃黛片Ⅱ期臨床試驗(yàn)協(xié)作組． 復(fù)方黃黛片治 療 初診急性早幼粒細(xì)胞白血病的Ⅱ期臨床試驗(yàn)［J］． 中華血液學(xué)雜志，2006，27( 12) : 801 － 804． ［8］ . Wang, L. et al. Dissection of mechanisms of Chinese medicinal formula Realgar-Indigo naturalis as an effective treatment for promyelocytic leukemia. PNAS 105, 4826–4831 (2008). ［9］Zhu HH, Huang XJ. Oral Arsenic and Retinoic Acid for Non–High-Risk Acute Promyelocytic Leukemia. New England journal of medicine 2014; 371(23): 2239-2241.