抗腫瘤藥物的研究進展與臨床應用
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1、精品文檔,僅供學習與交流,如有侵權請聯(lián)系網站刪除 吉林大學遠程教育 專科生畢業(yè)論文(設計) 中文題目 抗腫瘤藥物的研究進展 學生姓名 何建梅 專業(yè) 藥學 層次年級 1003高起專 學號 201105982102 指導教師 宋冬梅 職稱 醫(yī)師 學習中心 山西公路系統(tǒng)奧鵬學習中心 成績 2013 年 3 月 9 日 【精品文檔】第 5 頁 摘要 : 本文綜述和分析了抗腫瘤藥物近年來的臨床應用現狀和研究新進展 。包括新的細胞毒性抗腫瘤藥物 、絡鉑類化合物 、
2、激素類藥以及針對關鍵靶點的新型抗腫瘤藥 ,如腫瘤新生血管 (TA) 抑制劑 、拓撲異構酶 I 抑制劑 、微管蛋白活性抑制劑以及最具研究熱點的基因療法,大量的臨床實驗及臨床應用結果顯示 ,這一系列新型抗腫瘤藥物的研制成功 ,為人類最終戰(zhàn)勝腫瘤開辟了新的途徑 ,標志著人類對腫瘤治療的研究已進入了一個新的階段 。 關鍵詞 : 腫瘤 抗腫瘤藥物 研究進展 臨床應用 目錄: 一 細胞毒性藥物…………………….…………3 1 . 1 烷化劑………………………………3 1 . 2 抗代謝藥……………………………3 1 . 3 有絲分裂抑制劑……………
3、………3 1 . 4 抗腫瘤抗生素………………………4 二 絡鉑類化合物………………………………4 三 激素類………………….……………4 四 拓撲異構酶 I 抑制劑……………………5 五 微管蛋白活性抑制劑………………………5 六 腫瘤新生血管生成( TA) 抑制劑…………5 七 抗癌中草藥………………………………6 八 基因療法……………………………6 九 小結……………………………………7 八 參考文獻………………………………8 九 致謝……………………………………9 引言:腫瘤仍是當今世界直接危及人類生命的一種最常見、最嚴重的疾病。據世界衛(wèi)
4、生組織報告 :全世界現有腫瘤患者約 7600 萬 ,每年新增 700 萬 ,因癌癥死亡的達 600 萬 ,占總死亡人數的 12 % ; 在我國 ,腫瘤在前十名主要疾病排名中列第二位 ,死亡率為 8 . 58/ 10 萬 ,占 死亡總人數的 21 . 58 % 。近幾年來 ,腫瘤化療取得了一定的進展 ,腫瘤患者的生存時間明顯延長 ,尤其是在對白血病、惡性淋巴瘤方面。但仍沒有取得令人滿意的療效 ,尤其是在致命性最強的實體瘤方面。20 世紀初以來 ,隨著人們利用動物模型實驗開展對包括生物化學、免疫學、治療學等領域在內的學科研究 ,以及對腫瘤基因水平的認識和在生物學領域與技術方面的新進展 ,藥學家和腫
5、瘤學家越來越深刻地意識到 : 必須從腫瘤發(fā)生發(fā)展的機制入手 ,才能提高療效 ,取得突破性進展。現將抗腫瘤藥物目前的研究進展與臨床應用綜述如下。 一 細胞毒性藥物 1 . 1 烷化劑 這類藥有一個或多個活躍的烷化基 ,能與機體細胞的核酸結合而使癌細胞受到抑制破壞。臨床目前常用的仍以傳統(tǒng)的烷化劑為主 , 如鹽酸氮芥、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、左旋苯丙氨酸氮芥、噻替哌等。我國自行研制的烷化劑有 N -甲酰溶肉瘤素、甲氧芬芥、抗瘤新芥等。這些藥物在臨床上分別對睪丸精原細胞癌、卵巢無性細胞瘤、多發(fā)性骨瘤、乳腺癌、肺癌、惡性淋巴瘤、原發(fā)性肝細胞癌、鼻咽癌等有較好的療效,有效率分別達到 41 %、52
6、 %、48 %等。但這些傳統(tǒng)烷化劑的缺點是 :對實體瘤的療效差 ,不良反應嚴重且易產生耐藥性。因此目前正在開發(fā)更好的同系物 , 如開發(fā)直接用于缺氧細胞的選擇性細胞殺傷劑、可生物降解的亞硝脲氮芥聚合物制劑。用于腦癌手術后在腫瘤附近滯留并持續(xù)發(fā)揮療效的藥物 , 如 : adozelesin 和 carze2lesin 等。 1 . 2 抗代謝藥 傳統(tǒng)的抗代謝藥有抗葉酸藥 ( 甲氨喋呤) 、抗嘌呤類(6 -巰基嘌呤)、抗嘧啶類 ( 阿糖胞苷、氟尿嘧啶、呋喃氟脲嘧啶) 等。目前其在治療兒童急性白血病、絨毛膜上皮癌及消化系統(tǒng)癌、乳腺癌等方面仍屬于一線抗腫瘤藥物。近來新開發(fā)的有胸苷酸合成酶抑制劑 ,
7、 如雷替曲塞,可同時抑制胸苷酸合成酶及二氫葉酸 還原酶 ,其治療晚期結腸癌的療效優(yōu)于氟尿嘧啶及與甲酰四氫葉酸鈣的聯(lián)合療法 ,且耐受性良好 ;與阿糖胞苷類似的脫氧胞苷衍生物 ,如吉西他濱 ,其活性代謝產物可阻止 DNA合成所必需的蛋白質 , 與目前常用的順鉑、絲裂霉素異環(huán)磷酰胺等相當 ,而且骨髓毒性較輕 ,且易于逆轉 ,極少有劑量依賴性。目前在國外為治療晚期或轉移性非小細胞肺癌及晚期或轉移性胰腺癌的一線藥物 ; 葉酸拮抗劑 ,如依達曲沙、三甲曲沙等。 1 . 3 有絲分裂抑制劑 有絲分裂抑制劑多為抗癌植物的有效成分 ,如秋水仙堿、長春新堿、長春堿、鬼臼乙叉甙等。近年來取得重大進步的代表藥物
8、有長春瑞濱和紫杉類藥物 (紫杉醇、泰索帝)等 ,使卵巢癌、乳腺癌、非小細胞肺癌的治療效果有了突破性的進展 ,總有效率提高了 20 %~40 %。 1 . 4 抗腫瘤抗生素 抗腫瘤抗生素多由微生物篩選而得到 ,與脫氧核苷酸結合而阻止 DNA 或 RNA 的合成起到化療作用。常用的抗腫瘤抗生素有放線菌 D 、光輝霉素、正定霉素、多柔比星、表柔比星、博來霉素、阿柔比星等。1993年在日本上市的新型抗生素型抗腫瘤藥齊諾他丁酯,主要用于治療肝癌。臨床結果表明 , 該藥具有 選擇性強、長效和強力的抗腫瘤效果 ,對心、肺、腦及正常的肝腎組織無毒副作用。另外通過劑型改變也是提高傳統(tǒng)藥的療效、減少毒副作用
9、的一條很好的途徑。如多柔比星脂質體的制備 ,不僅在腫瘤部位濃度提高了 4~10 倍 ,而且作用更強 ,耐受性更好。 二 絡鉑類化合物 目前臨床上應用較多的是非無機鉑化合物如順鉑和卡鉑 ,其進入機體后 ,在細胞 DNA 的 d ( GP E) 處產生鏈內或鏈間的交叉鏈接。其絡合物與 DNA中反旋氮原子共價結合而阻止 DNA的復制 ,抑制 DNA的分裂。目前新型鉑類化合物有奈達鉑和奧沙利鉑, 其中奈達鉑主要用于頭頸部腫瘤、小細胞和非小細胞肺癌、食道癌、膀胱癌、睪丸癌、卵巢癌和子宮頸癌 , 療效優(yōu)于順鉑 , 但其血液學毒性 高 ,而腎毒性和胃腸道反應較低。奧沙利鉑亦為第二代絡鉑類化合物 ,單獨
10、使用或者與氟脲嘧啶及葉酸聯(lián)用作為結腸和直腸癌的二線藥物具有極好的耐藥性 ,且無骨髓抑制和腎毒性。 三 激素類 某些腫瘤如乳腺癌、前列腺癌、、宮頸癌、卵巢癌和睪丸腫瘤均與相應的激素失調有關。因此 應用某些激素或其它拮抗藥來改變激素平衡狀態(tài) ,可抑制這些激素依賴性腫瘤的生長。目前臨床上常用的藥物有抗雌激素、孕激素類、芳香化酶抑制劑和促黃體生成激素釋放激素 (LHR H) 類似物。 3 . 1 抗雌激素類藥 目前最常用的抗雌激素類藥他莫昔芬 ,1969 年首次用于晚期乳腺癌的治療 , 目前已有300 多萬乳腺癌婦女用他莫昔芬治療 ,并取得了滿意的療效。新雌激素類藥有托瑞米芬、尼洛昔芬、雷
11、洛昔芬等。其中雷洛昔芬對于絕經后、初治、雌二醇相對結合力強的乳腺癌患者有效率達到 50 %~60 %。對他莫昔芬耐藥者仍有 21 %~33 %的有效率。療效優(yōu)于他莫昔芬 ,在許多國家已成為乳腺癌治療的一線藥物。 3 . 2 孕激素 孕激素主要有甲孕酮和甲地孕酮。主要通過負反饋作用 ,抑制黃體生成素、促卵泡刺激素、促皮質素的分泌 ,最終減少雌激素的分泌 ;另外可通過阻止雌二醇 在細胞核內的積蓄等發(fā)揮抗乳腺癌作用。孕激素對他莫昔芬治療無效者仍然有效 ,是他莫昔芬之外的另一選擇。 3 . 3 芳香化酶抑制劑 絕經后的婦女體內的雌激素主要依賴于芳香化酶將腎上腺皮質分泌的雄激素轉化為雌激素
12、,芳香化酶 抑制劑可阻斷這一環(huán)節(jié) ,降低體內雌激素水平。近來芳香化酶抑制劑已發(fā)展到第三代如阿那曲唑、來曲唑等。研究表明 ,對芳香化酶有高度的選擇性 ,阿那曲唑體外實驗顯示其抑制活性是阿昔洛韋的100倍、福美坦的6倍。國外報道單用福美坦治療絕經后復發(fā)轉移性乳腺癌 240例 ,有效率僅為 26 % 。 四 拓撲異構酶 I 抑制劑 真核細胞 DNA的拓撲結構由兩類關鍵酶即拓撲異構酶 Ⅰ( TO POⅠ) 和 TO PO I I 調節(jié) , 這兩類酶在 DNA 復制、轉錄、重組以及形成正確的染色體結構、染色體分離、濃縮中發(fā)揮重要作用。因此 ,任何一種酶被抑制 ,均可阻止腫瘤的生長。TO PO抑制劑
13、主要為喜樹堿類化合物 ,近年來發(fā)展了兩個新的喜樹堿類化合物,1994 年日本上市的伊立替康和 1996 年在美國上市的托泊替康即為兩個療效較好且抗瘤譜較廣的TOPO抑制劑 , 除對多種癌有效外 ,尤其對已產生多種耐藥性或雖經強化治療仍然無 效的惡性瘤有明顯效果。而且臨床證明托泊替康對復發(fā)性卵巢癌的療效優(yōu)于紫杉醇。臨床上主要對卵巢癌、小細胞癌和非小細胞肺癌、宮頸癌、直腸癌、前列腺癌等療效較好 ,但其均存在水溶性差、生物利用度不足的缺點 ,因此目前開發(fā)喜樹堿類藥物的新劑型來提高 生物利用度已成為一個研究熱點。 五 微管蛋白活性抑制劑 其作用機制是與腫瘤細胞微管結合 ,抑制微管聚合 ,使紡錘體
14、無法合成 ,從而使細胞分裂停止在有絲分裂中期 ;或是促進微管聚合 , 抑制微管而抑制細胞分裂。因此微管蛋白活性抑制劑是從腫瘤細胞環(huán)節(jié)上起阻斷作用的抗腫瘤藥物之一。紫杉醇類藥物即是近年來發(fā)現的為此作用機理的藥物。 六 腫瘤新生血管生成( TA) 抑制劑 大量研究已經證實 ,原發(fā)腫瘤的生長和轉移是以新生血管的不斷生成為前提的 ,腫瘤不但通過血管從宿主獲取營養(yǎng)和氧氣 ,而且通過腫瘤血管不斷地向新的組織和器官輸送癌細胞 ,因此通過抑制血管生成 ,阻斷腫瘤的生長和轉移 ,已成為一個嶄新的、有希望的抗腫瘤靶點。目前已有 20 余種 TA 抑制劑分別進入 Ⅰ至 I I I 期臨床試驗,大致可分為四類
15、 1) 抑制基底 膜降解的產物 2)直接抑制內皮細胞的藥物 , TN P470 3)抑制血管生長因子活化的藥物 IFNα 4)抑制特異性細胞整合素/ 生存信號的藥物 ,如 EMD I21974/ avb3小分子拮抗劑。近年來 ,我國對 TA抑制劑的研究也取得了一定進展 ,相信它一定會在實體瘤的治療方面產生劇變 。 腫瘤的血管系統(tǒng)已成為一個嶄新的 、有希望的抗腫瘤治療靶點 。人們正致力于開發(fā)和研究能破壞或抑制血管生成 ,有效地阻止腫瘤的生長和轉移的藥物 ,這類藥物稱為TA抑制劑 ,是當今新型抗腫瘤藥物研究最活躍的領域之一 。TA 抑制劑治療具有許多優(yōu)勢 : 1) 腫瘤發(fā)生時
16、,血管形成已被啟動 ,故有良好的特異性 2)血管內皮細胞暴露于血流中 ,藥物能直接發(fā)揮作用 ,故用藥劑量小 、療效高 、不良反應小 3)內皮細胞基因表達相對穩(wěn)定 ,不易產生耐藥性 。目前已有 20余種TA抑制劑分別進入 I 至 I I I 期臨床試驗 。 七 抗癌中草藥 合成藥物在治療中易出現明顯的副作用 ,天然藥物越來越受到人們的重視和青睞 。利用現代科學技術揭示中草 藥的作用機制是中藥現代化 、科學化 、國際化的必然要求 , 也是抗腫瘤中草藥開發(fā)領域的重要研究熱點 。實驗研究表明 ,許多中藥能減少染色體畸變 、SCE ( 姊妹染色單體交換) 和微核的發(fā)生率 , 有抗突變作用
17、, 可用于腫瘤的預防和治療 。如 :人參 、絞股藍可使 C TX誘變的小鼠活體骨髓細胞SCE頻率明顯下降 ;茶葉對絲裂霉素 、平陽素等 6種治療腫 瘤藥物的誘變毒性均有抑制作用 ; 六味地黃丸對 N-亞硝基肌氨酸和氨基甲酸乙酯誘癌具有抑制作用 。其它如黃芪 、白術 、仙茅、枸杞子、天冬等均有抗突變作用 。還有一些 中藥是通過細胞毒作用 ,即損傷腫瘤細胞的 DNA 而發(fā)揮效 力的 。藥理實驗證實 ,莪術揮發(fā)油制劑對癌細胞有直接的 破壞作用 ,冬凌草甲素 、乙素以及大黃 、人參 、等均具有良好的損傷 DNA而有抗白血病的作用 。另外有抑制腫瘤細胞增殖 ,誘導其分化的中藥有如 : 淫羊藿甙對 HL
18、60細胞有誘導分化用 ,其機制可能與升高細胞內 cAM P/ c GM P 比值有關 ;丹參酮對人宮頸癌細胞株 M E180具有較好的誘導分化作用 ,與維甲酸作用相仿 ;大蒜素對兩類增殖周期相差 較大的腫瘤細胞株-人白血病細胞株 K562和人大腸癌細胞株HR8348的增殖均有抑制作用 ,使通過 S期的細胞阻留于G2M 期 。其它如人參皂甙 、苦參 、熊膽 、巴豆與葛根有 效成分 S86109等均有此作用 。 八 基因療法 隨著分子腫瘤學的發(fā)展 ,使腫瘤本質正在闡明 ,同時結合基因工程、DNA芯片、結構學等新技術的導入和應用 ,針對腫瘤進行基因治療 ,為抗腫瘤治療開辟了廣闊的前景。其包括導
19、入野生型抑癌基因、自殺基因、抗耐藥基因及反義寡核苷酸、腫瘤基因工程菌瘤。一項I期臨床試驗表明 , 局部注射攜帶 P53 的腺病毒 , 可導致部分肺癌和頭頸部腫瘤消退。當與腫瘤發(fā)生相關的基因 (如 DNA修復基因 、、 轉移抑制基因)發(fā)生點突變 、擴增、易位 變異后 ,原癌基因活化成癌基因 ,抑癌基因則失活甚至轉變?yōu)榘┗?( 如突變型 P53基因)。治療策略包括腫瘤抑制基因治療 、腫瘤免疫基因治療 、腫瘤自殺基因治療等 。基因治療主要是通過基因替換或基因過渡,前者導入的基因可以整合到細胞染色體上 ,因此導入的基因能夠穩(wěn)定地長期表達 ,而后者一般沒有這一過程 ,基因表達效應的時期短暫 。目前研
20、究的最深入最廣泛的是 P53基因治療。 小結 幾十年來 ,人類一直在抗腫瘤藥物領域不停地探索著 ,但腫瘤發(fā)生機制的差異性、復雜性 ,使得同一抗腫瘤藥在不同腫瘤的治療上起到極為懸殊的治療結果。近幾年來 ,隨著科學技術的迅猛發(fā)展 ,尤其是伴隨對腫瘤發(fā)生機制的研究 ,人們在腫瘤的部分共同關鍵環(huán)節(jié)上進行了大膽和深入的探索 ,如血管生成抑制劑 , 端粒酶抑制劑以及抑癌基因的導入。雖然目前均屬于研究初始階段 ,但它們畢竟為人類最終戰(zhàn)勝腫瘤開辟了新的思路 ,標志著人類對腫瘤治療的研究已進入了一個新的階段。 參 考 文 獻 1 湯志強 戴媛媛 抗腫瘤藥物臨床研究進展[J] 專家評說2005.3(2) 2 傅衛(wèi)國 楊東煜 抗腫瘤藥物的研究進展[J] 南京軍醫(yī)院學報 2000.22(3) 3 李榮華 張增葉 崔海靖 抗腫瘤藥物的研究進展與臨床應用評價[J] 中國醫(yī)院用藥評價與分析 2004.4(1) 致謝
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