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1、風(fēng)濕性疾病中自身抗體的臨床意義,中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院，中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)北京協(xié)和醫(yī)院唐福林教授,風(fēng)濕性疾病診斷方法癥狀、體征自身抗體影像學(xué)檢查病理,自身抗體檢測的臨床意義,臨床疾病的診斷和鑒別診斷判斷疾病的活動性和預(yù)后進(jìn)一步研究和闡明疾病的發(fā)病機(jī)制,風(fēng)濕病相關(guān)自身抗體,抗核抗體譜（ANAs）類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)抗體(RF,抗CCP)抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）自身免疫性肝病相關(guān)抗體抗磷脂抗體,ANA由來,,,,,,,中性粒細(xì)胞,DNP(DNA-Histone)+抗DNP+補(bǔ)體,,均質(zhì)體,LE細(xì)胞,LE細(xì)胞：并非SLE特有，PM、SD、RA、SS等結(jié)締組織病，藥物過敏，慢活肝等亦可陽性?？笵NP取代LE

2、細(xì)胞的檢測,+,,抗核抗體,自身抗體：指抗自身組織、器官、細(xì)胞及其成分的抗體ANA：指抗細(xì)胞核成分（DNA，RNA，蛋白質(zhì)和酶）的抗體。ANA存在一個譜ANA新概念：抗核酸（Nucleicacid）和核蛋白（Nucleoprotein）抗體的總稱某些核抗原成分在核仁和胞漿內(nèi)比核質(zhì)內(nèi)更豐富,ANA檢測的意義,有助于疾病的診斷，如抗Sm是SLE標(biāo)記抗體；抗ScL-70是SD的標(biāo)記抗體，抗Jo-1是PM/DM的標(biāo)記抗體觀察疾病活動度和治療反應(yīng)研究發(fā)病機(jī)理,抗核抗體譜（ANAs）,,ANAs,抗核不溶成分抗核可溶成分（抗ENA）抗染色體DNA蛋白抗核仁抗體,,抗DNA抗體抗核小體抗體抗組蛋白H1,H2

3、A,H2B,H3,H4,,抗Sm,U1RNP,SSA,SSB抗Scl-70,Jo-1,PM-1抗rRNP,Sa,RA33,PCNA…….,,,dsDNAssDNA,,,抗著絲點(diǎn)抗體（ACA),抗5sRNA,抗dsDNA抗體臨床意義,SLE血清特異性抗體活動期SLE80%-90%抗體滴度的消長與SLE疾病活動程度相關(guān)可用于SLE疾病活動期判斷＆藥物療效觀察,抗雙鏈DNA抗體（短膜蟲免疫熒光法?1:5）,抗組蛋白抗體（酶聯(lián)免疫吸附法?X?2SD),系統(tǒng)性紅斑狼瘡50%其他結(jié)締組織病23-30%服異煙肼12月以上53%服苯妥因鈉6月以上18%服他巴唑6個月0活動期SLE90.2%陽性,,抗H1H2A

4、H2BH2A-H2BH3H4系統(tǒng)性紅斑狼瘡+++++++++++長期服異煙肼+++++++++++++類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎++++++SLE以IgG型抗組蛋白抗體為主，而長期服煙肼及RA病人以IgM型為主,抗組蛋白抗體（免疫印跡法）,抗ENA抗體,可提取性核抗原成分：核酸與核蛋白功能：參與細(xì)胞內(nèi)的DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄以及蛋白的翻譯合成來源：多種組織中獲得，無種屬差異，有組織不均一性意義：抗ENA抗體是ANAs中范圍最廣、最為重要的一簇抗體,幾種ENA的由來及同義詞,Sm：病人名：SmithRNP:u1RNP或nRNPNuclearRibonucleoproteinSSA:ROSjogren’ssyndr

5、omeASSB:La,Ha,Sjogren’ssyndromeBJo-1:病人JohnScL-70:Scleroderma,小結(jié),ANA是診斷彌漫性結(jié)締組織病的重要依據(jù)。各種抗原在其分子量、結(jié)構(gòu)、功能上有所不同?？乖珼NA的轉(zhuǎn)錄、拼接、復(fù)制、翻譯等作用有關(guān)。研究ANA有利于對結(jié)締組織病發(fā)病機(jī)理的了解ANA滴度不一定與疾病活動性相平行，正常人、尤其老年人可有低滴度ANA。感染性疾病、腫瘤也可陽性,小結(jié),抗雙鏈DNA對診斷SLE高度特異，并與疾病活動有關(guān)。DNA-抗DNA免疫復(fù)合物在狼瘡腎炎中起重要作用抗Sm:是SLE標(biāo)記抗體，幫助前瞻性和回顧性診斷，常與nRNP抗體共存,小結(jié),抗nRNP在多種

6、結(jié)締組織病中存在，高滴度有利于MCTD的診斷。nRNP抗原與rRNP不同，前者是含尿嘧啶的核糖核蛋白，主要在核內(nèi)，而rRNP是主要在胞漿內(nèi)的磷酸蛋白，抗rRNP抗體與SLE有關(guān)，尤其有精神神經(jīng)癥狀的SLE陽性率較高,小結(jié),抗SSA和抗SSB與Sjogren’sSyndrome相關(guān),并可造成新生兒狼瘡和先天性心臟傳導(dǎo)阻滯抗ScL-70:SD的標(biāo)記抗體抗Centromere與雷諾現(xiàn)象和CREST(Calcinosis,Raynaud’sphenomena,Esophagealdysmotility,Sclerodactyly,Telangiectasia)有關(guān)，但并非標(biāo)記抗體，在干燥綜合征，某些慢

7、性肝病中亦可陽性,小結(jié),抗Jo-1是PM/DM的標(biāo)記抗體，抗Jo-1陽性的肌炎患者，伴關(guān)節(jié)炎、“技工手”、雷諾癥、肺間質(zhì)變等稱合成酶抗體綜合征?？菇M蛋白抗體與多種結(jié)締組織病有關(guān)，有助于藥物性狼瘡的診斷抗核仁型抗體常與SD有關(guān),抗磷脂抗體綜合征,抗磷脂抗體綜合征(Anti-phosholipidsyndrome,APS)：抗磷脂抗體（ACL）陽性，反復(fù)血管內(nèi)栓塞，血小板減少，習(xí)慣性流產(chǎn)或胎死宮內(nèi)。臨床上可有肺動脈高壓，腦病，高凝狀態(tài)等,APS診斷,主要臨床表現(xiàn)：反復(fù)流產(chǎn)，靜脈血栓，動脈閉塞，下肢潰瘍，網(wǎng)狀青斑，溶貧，血小板減少高水平抗磷脂抗體加一項(xiàng)表現(xiàn)，或低水平抗磷脂抗體加2項(xiàng)或2項(xiàng)以上表現(xiàn)則疑

8、似APS,磷脂抗體（Phospholipidantibody）,多見于SLE（70%），SS、白塞病、自身免疫性血小板減少、真性紅細(xì)胞增多、免疫性血管炎、習(xí)慣性流產(chǎn)、惡性腫瘤、多發(fā)性硬化、傳染性疾病、腎上腺出血和Addison病均可陽性,合并SLE，SS，CTD，腫瘤，藥物，感染等稱為繼發(fā)性APS診斷APS應(yīng)排除血流阻滯，血凝等其他因素，排除腎病，糖尿病，高血脂，腫瘤及血管炎；流產(chǎn)原因可為染色體異常，內(nèi)分泌，藥物，感染等因素,抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA),靶抗原：中性蛋白酶3（PR3），髓過氧化物酶（MPO），殺菌/通透性增高蛋白（BPI），絲氨酸蛋白酶，人白細(xì)胞彈性蛋白酶（HLE），乳鐵

9、蛋白（LF），組織蛋白酶G，β葡萄糖醛酸酶，溶菌酶,抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（Anti-NeutrophilCytoplasmicAntibody,ANCA）,cANCA(PR3蛋白酶)中性粒細(xì)胞胞漿內(nèi)熒光染色，其抗原是中性粒細(xì)胞顆粒內(nèi)的和單核細(xì)胞溶酶體的絲氨酸蛋白酶，此種抗體主要與Wegener’s肉芽腫相關(guān)，且與疾病活動性相平行，結(jié)節(jié)性多動脈炎也可陽性。,抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（Anti-NeutrophilCytoplasmicAntibody,ANCA）,pANCA（MPO）指核周染色，并非周邊型核抗體。其抗原是胞漿內(nèi)髓過氧化物酶，彈力蛋白酶及某些成分，此種抗體與特發(fā)性新月體腎小球腎炎相關(guān)，

10、且與疾病活動度相平行。顯微鏡下多動脈炎，結(jié)節(jié)性多動脈炎也與之有關(guān),下列臨床表現(xiàn)擬行ANCA檢測腎小球腎炎，尤其是急進(jìn)性腎小球腎炎肺出血，尤其是肺—腎綜合征皮膚血管炎，尤其是伴發(fā)全身表現(xiàn)多發(fā)性肺結(jié)節(jié)上呼吸道慢性破壞性疾病長期鼻竇炎或中耳炎聲門下氣管狹窄多發(fā)性單神經(jīng)炎或外周神經(jīng)病變眼眶后腫物,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)抗體,RFAPFAKA抗Sa抗CCP,類風(fēng)濕因子（RheumatoidFactor）,抗人或動物的IgG的FC片段抗體。其本身是免疫球蛋白，因此，RF有IgG、IgM、IgA型等。RF無種族和種屬特異性與DNP及半抗原（二硝基苯）有交叉反應(yīng)。7SIgM(IgG)-RF主要參與關(guān)節(jié)外癥狀的免疫復(fù)

11、合物形成，且與疾病活動性有關(guān),類風(fēng)濕因子（RheumatoidFactor）,RF由外周淋巴結(jié)、關(guān)節(jié)滑膜、扁桃體淋巴濾泡和骨髓產(chǎn)生。（CD5+B淋巴細(xì)胞是產(chǎn)生IgM-RF主要細(xì)胞。）,RF的臨床意義,是診斷RA的標(biāo)準(zhǔn)之一，不是唯一標(biāo)準(zhǔn)，并非RA特有作為血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病區(qū)分標(biāo)準(zhǔn)正常人2%陽性，老年人可達(dá)5%陽性RA50-90%、SS75-95%、MCTD50-60%、IgA腎病25-40%、SLE15-30%、SSc20-30%、DM/PM5-10%,RF的臨床意義,病毒性肝炎、慢性感染性疾病、結(jié)核、SBE、腫瘤、高球蛋白血癥、寄生蟲感染、肝硬化、結(jié)節(jié)病、彌漫肺間質(zhì)纖維化等均可陽性。在RA病后

12、半年才產(chǎn)生。有關(guān)節(jié)外表現(xiàn)者，滴度高。持續(xù)高滴度RF預(yù)示疾病嚴(yán)重，預(yù)后差。,RF的診斷特異性,高滴度2次或多次陽性多種方法檢測均陽性與人或動物IgG分子反應(yīng)，但不與其它相關(guān)抗原反應(yīng)除IgM-RF外，還有IgG-RF和IgA-RF特異性隨上述因素增多而增強(qiáng),抗環(huán)瓜氨酸肽（CycliccitrullinatedpeptideCCP）抗體,1.ELISA：人工合成的“環(huán)瓜氨酸肽”為抗原。2.診斷RA的敏感性：46.6%，特異性：96.6%。3.與APF、AKA相關(guān)（CCP是filaggrin的一段肽鏈），但不完全重疊。4.與HLA-DR4相關(guān)，提示抗CCP（+）病情重，骨破壞明顯。,自身免疫性肝病,自

13、身免疫性肝炎(Autoimmunehepatitis,AIH)原發(fā)性膽汁性肝硬化（Primarybiliarycirrhosis,PBC）原發(fā)性硬化性膽管炎（Primarysclerosingcholangitis,PSC）,AIH相關(guān)抗體,I型ANASMA(抗平滑肌抗體)II型抗LKM1(抗肝腎微粒體抗體1)III型抗SLA(可溶性肝臟抗原),自身免疫性肝病,自身免疫性肝炎(Autoimmunehepatitis,AIH)原發(fā)性膽汁性肝硬化（Primarybiliarycirrhosis,PBC）原發(fā)性硬化性膽管炎（Primarysclerosingcholangitis,PSC）,AMA亞

14、型抗體種類及其疾病相關(guān)性,自身免疫性肝病,自身免疫性肝炎(Autoimmunehepatitis,AIH)原發(fā)性膽汁性肝硬化（Primarybiliarycirrhosis,PBC）原發(fā)性硬化性膽管炎（Primarysclerosingcholangitis,PSC）,PSC(Primarysclerosingcholangitis),Ig↑（IgM↑）AMA（-）ANCA(+)、IgG—ANCA、IgG1—ANCA,自身抗體進(jìn)展,,北京協(xié)和醫(yī)院研究了抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體（AECA）對系統(tǒng)性血管炎的診斷作用,AECA主要見于免疫性血管炎疾病，有潛在致病性，該抗體對血管炎的診斷和判斷疾病的活動性、預(yù)后有一定意義。,以永生內(nèi)皮細(xì)胞株（Eaby926）提取抗原，由免疫印跡法檢測AECA，并以雙向電泳、免疫印跡和質(zhì)譜分析發(fā)現(xiàn)AECA的共同靶抗原主要是分子量為47000內(nèi)皮細(xì)胞蛋白，其成分為α-烯醇化酶,AECA在不同疾病中的陽性率,注：與RA和正常人相比，*P<0.01,北京人民醫(yī)院以外分泌腺細(xì)胞膜上毒蕈堿受體3（重組M3受體蛋白）為抗原，以免疫印跡法（分子量為65000）檢測干燥綜合征（SS）患者血清中抗M3抗體。發(fā)現(xiàn)該抗體是一種對SS診斷較為特異的標(biāo)記性抗體。,抗M3受體抗體在不同風(fēng)濕性疾病的陽性率,