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1、心肌酶與心肌蛋白臨床意義,,一、心肌酶譜檢測(cè),天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST） 肌酸激酶（CK） 肌酸激酶同工酶（CKMB） 乳酸脫氫酶（LDH） -羥丁酸脫氫酶（-HBDH）,天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST） 天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST），又稱(chēng)谷草轉(zhuǎn)氨酶（GOT） AST廣泛分布于人體的心、肝、腦、腎、胰腺和紅細(xì)胞等組織中，對(duì)心肌損傷的敏感性低于CK，且特異性較差。目前已知GOT有兩種同工酶：S-GOT存在于細(xì)胞漿中，m-GOT存在于線粒體中。正常血清中僅有S-GOT，一般無(wú)m-GOT。當(dāng)心肌損傷，尤其心肌細(xì)胞發(fā)生壞死時(shí)，血清m-GOT含量增高。若m-GOT/T-GOT（T-GOT為血

2、清中總的GOT值）0.25并除外其他組織病變時(shí)則提示已發(fā)生心肌細(xì)胞壞死。 在AMI發(fā)生后6-12小時(shí)升高，24-48小時(shí)達(dá)峰值，持續(xù)5天或一周。 但不具備組織特異性，而且敏感性不高（AST診斷AMI敏感性77.7,特異性53.3 ）,故單純AST升高不能診斷心肌損傷，而且分子較大，612h才升高，24h才達(dá)峰值，遠(yuǎn)不能滿(mǎn)足盡早干預(yù)，恢復(fù)血液灌注的要求，當(dāng)今醫(yī)學(xué)界已不主張AST用于AMI診斷。,肌酸激酶（CK）,CK也稱(chēng)肌酸磷酸肌酶（CPK），以骨骼肌、心肌含量最多，其次是腦組織和平滑肌，肝臟、胰腺和紅細(xì)胞中含量很少。是由M和B兩個(gè)亞基組成的二聚體CK有3種異構(gòu)同工酶，即CK-MM、CK-MB、

3、CK-BB。骨骼肌中主要含CK-MM；心肌中70%為CK-MM，20%30%為CK-MB：腦組織、胃腸、肺及泌尿生殖系統(tǒng)主要含CK-BB。各個(gè)同工酶存在的分布表:,,組織 CK-MM(%)CK-MB (%)CK-BB (%) 骨骼肌98.9 1.1 0.06 腦 0 2.7 97.3 心臟 78.7 20 1.3 胃 4.3 0 95.7 小腸 12 8 80 腎 2.8 0 97.2 肝 0 0 100,肌酸激酶同工酶（CKMB） CK-MB主要分布在心肌內(nèi)，在骨骼肌、腦等組織中也有少

4、量。檢測(cè)CK同工酶可以區(qū)分增高的CK究竟來(lái)源于哪種病變組織。正常人血清中CK幾乎全是CK-MM，約占94%96%以上，CK-MB約在5%以下。若血清中CK-MB明顯增高則多提示心肌受累， CK-MB在AMI發(fā)生后4-6小時(shí)即可升高，24小時(shí)達(dá)峰值，48-72小時(shí)恢復(fù)正常，CK半壽期10-12小時(shí)。CK-MB的特異性和敏感性都高于總CK，故CK-MB和CK總酶常同時(shí)測(cè)定，這樣更有助于疾病的診斷和病情進(jìn)展的分析。一般認(rèn)為血清CK-MB6%（即MB占CK總活性的6%以上）是心肌損傷的特異性指標(biāo)。骨骼肌病變時(shí)CK-MB雖可增高，但通常5%。 用于較早期診斷AMI，也可以用于估計(jì)梗死范圍大小或再梗死。C

5、K升高的程度與梗死的面積成正比。 而且CK-MB高峰出現(xiàn)時(shí)間是否提前有助于判斷溶栓是否成功。,,,CK-MB 與 CK 比值在診斷中的意義： （1）CK-MB 免疫抑制法的正常值 030U/L, CK 比濁法正常值 20200U/L； （2）如 CK-MB/CK 比值在 6%25%， CK-MB 增高考慮心肌受損可能性大； （3）如 CK-MB/CK 比值6%，CK-MB 增高考慮骨骼肌損傷引起； （4）如 CK-MB/CK 比值25%，CK-MB 增高很可能是是 CK-BB 異常增高導(dǎo)致 CK-MB 推算出錯(cuò)，此時(shí)應(yīng)考慮腫瘤或腦部疾病引起，也可能是實(shí)驗(yàn)室干擾引起，如血脂過(guò)高引起比濁法不準(zhǔn)確或

6、巨 CK 血癥 M 亞基不能完全被封閉引起。 巨CK1（即CK與免疫球蛋白形成的復(fù)合物，通常是CK-BB與IgG形成的復(fù)合物）相關(guān)疾?。撼３霈F(xiàn)在50歲以上的女性，有較高的死亡率，多與肌炎、心血管疾病有關(guān)，如干燥綜合癥，進(jìn)行性肌萎縮，急性藥物中毒，風(fēng)心伴心衰等；巨CK2 （一種低聚的線粒體CK，又被稱(chēng)為CK-Mt）相關(guān)疾?。?常見(jiàn)于患惡性腫瘤或肝病的成人以及心肌病兒童，與惡性腫瘤密切相關(guān)，如肺癌伴肝轉(zhuǎn)移，原發(fā)性肝癌等，這樣的病例95%是O型或B型血的癌癥患者,原因是部分癌癥病人免疫系統(tǒng)混亂，其中的一些免疫球蛋白充當(dāng)?shù)妮o酶的作用。,引起CK CK-MB增高的其他原因,,1. 藥物原因 他汀是最常見(jiàn)

7、的引起 CK-MB 升高的藥物，主要與他汀肌溶解有關(guān)，故 CK 升高水平更為明顯。除此之外，某些麻醉藥、鎮(zhèn)靜催眠類(lèi)藥物、乙醇、秋水仙堿等藥物均可引起 CK 和 CK-MB 增高。 2. 運(yùn)動(dòng)影響 一般生化檢查要求檢查者前兩天盡可能避免劇烈的運(yùn)動(dòng)和鍛煉，尤其平常比較少參加鍛煉的檢查者，即便檢查前不很劇烈的活動(dòng)也可能會(huì)引起 CK 明顯升高同時(shí)伴有 CK-MB 不同程度的增高。 3. 發(fā)熱 發(fā)熱尤其是高熱可以引起肌肉損傷，所以對(duì)于感染發(fā)熱的病人如果 CK 輕度升高并不用特別處理。,,4. 手術(shù)或擠壓創(chuàng)傷 手術(shù)或擠壓創(chuàng)傷導(dǎo)致肌肉損傷，有時(shí)手術(shù)后 12 個(gè)月 CK 仍然會(huì)不同程度增高，這種病人如果因其它

8、原因再次入院，如沒(méi)有仔細(xì)詢(xún)問(wèn)患者近期手術(shù)史，往往會(huì)因不清楚 CK 或 CK-MB 增高的原因而進(jìn)行很多不必要的檢查。 5. 年齡因素 14 歲以下兒童的 CK-MB 無(wú)論是絕對(duì)活性或相對(duì)活性，一般要比成人高出 23 倍。由于不同年齡人群的 CK-MB 正常值范圍不同，所以對(duì)懷疑有心肌炎的兒童，建議以肌鈣蛋白作為主要血清學(xué)參考指標(biāo)。另外，妊娠 3 個(gè)月左右的患者， CK 和 CK-MB 也明顯高于正常人。 6. 其它系統(tǒng)疾病 腫瘤、腦部疾病、甲狀腺功能減退、多發(fā)性肌炎、橫紋肌溶解癥、低鉀血癥等病變也會(huì)引起 CK 和 CK-MB 增高，其中腫瘤、腦部疾病可引起 CK-BB 增高，但由于 CK-BB

9、 不直接檢測(cè)，這部分?jǐn)?shù)值被計(jì)算入 CK-MB 而導(dǎo)致其假性增高。,乳酸脫氫酶（LDH）測(cè)定 乳酸脫氫酶（LDH）主要存在于心肌、骨骼肌、腎臟，其次存在于肝、脾、胰、肺、腫瘤組織，紅細(xì)胞。當(dāng)上述組織損傷時(shí)，它可進(jìn)入血液，使血中LDH水平升高。由于LDH幾乎存在于人體各組織中，所以對(duì)診斷有較高的靈敏度，但特異性差,,LDH有5種不同的同工酶LDH 1-5， LDH增高主要見(jiàn)于急性心肌梗塞。在診斷急性心肌梗塞時(shí)，LDH水平的升高常于發(fā)作后6-10小時(shí),2-3天達(dá)高峰，1-2周恢復(fù)正常.如果連續(xù)測(cè)定LDH，對(duì)于就診較遲CK已經(jīng)恢復(fù)正常的AMI病人有一定的參考價(jià)值，故臨床上常作為CK-MB的補(bǔ)充檢測(cè)。

10、 急性心肌梗死發(fā)作早期，血清中LD1和LD2活性均增高，但LD1增高更早，更顯著，導(dǎo)致LD1/LD2比值升高。因而LD1/LD2 1作為診斷心肌梗塞的特異性指標(biāo)。,,a-羥丁酸脫氫酶（HBDH）,臨床上還常選用HBDH作為急性心肌梗死診斷指標(biāo)。由于乳酸脫氫酶H亞單位和a-羥丁酸脫氫酶有較高親和力，含H亞單位的LD同工酶可催化a-羥丁酸脫氫。所以a-羥丁酸脫氫酶可以代表除LD5外的其他同工酶（主要LD1和LD2）活性。,二、心肌蛋白檢測(cè),肌紅蛋白（MYO） 肌鈣蛋白(CTn),肌紅蛋白（MYO）,Mb是一種氧結(jié)合蛋白，廣泛存在于骨骼肌、心肌和平滑肌，約占肌肉中所有蛋白的2 。 Mb分子量小

11、，且位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，故出現(xiàn)較早。到目前為止， Mb是AMI發(fā)生后出現(xiàn)最早的可測(cè)標(biāo)志物之一。當(dāng)AMI病人發(fā)作后，細(xì)胞質(zhì)中的Mb釋放入血，2小時(shí)即升高。6-9小時(shí)達(dá)峰值，24-36小時(shí)恢復(fù)至正常水平。 Mb的陰性預(yù)測(cè)價(jià)值為100 ，在胸痛發(fā)作2-12小時(shí)內(nèi)，如Mb陰性可排除AMI。而且Mb消除很快，因而還是判斷再梗死的良好指標(biāo)。,,升高還可見(jiàn)于缺血性心肌病、心絞痛、心肌損傷、心源性休克、出血性休克、肌營(yíng)養(yǎng)不良癥、多發(fā)性肌炎與皮肌炎、進(jìn)行性肌萎縮、甲狀腺功能減退、藥物所致肌病等。在腎功能不全、燒傷、乙醇中毒、糖尿病酸中毒時(shí)血與尿肌紅蛋白水平也升高。 由此可見(jiàn)，MYO特異性差。,肌鈣蛋白(CTn),cT

12、n是一種位于骨骼肌和心肌纖維中的蛋白家族。肌鈣蛋白有三種不同類(lèi)型：肌鈣蛋白C（TnC）、肌鈣蛋白T（TnT）和肌鈣蛋白I（TnI）。TnI和TnT只存在于心肌內(nèi)。正常情況下，血中肌鈣蛋白TnI和TnT含量非常少。當(dāng)心肌細(xì)胞損傷時(shí)，心肌肌鈣蛋白I和T被釋放到血循環(huán)中。如果出現(xiàn)大面積損傷，血中會(huì)出現(xiàn)高濃度的心肌肌鈣蛋白I和T。除了心肌，其他部位的肌肉損傷基本不表達(dá)肌鈣蛋白I和T，這就決定了其指示心肌損傷的特異性。所以cTnT和cTnI檢測(cè)可作為心肌損傷的重要生物學(xué)檢驗(yàn)指標(biāo)，隨著檢測(cè)方法的改進(jìn)，其檢測(cè)閾值不斷降低，敏感性也得到了保障，目前已經(jīng)有高敏心肌肌鈣蛋白（hs-cTn）檢測(cè)，可以檢出非常微小的

13、心肌損傷，具有高敏感性和高特異性，為眾多指南所推薦。,心梗(MI)是如何診斷的?,,在過(guò)去，心梗(MI)的診斷，依據(jù)WHO的標(biāo)準(zhǔn)：,滿(mǎn)足如下3個(gè)條件中的2個(gè)，即被診斷為心梗(MI),臨床病史 ECG 上的提示 酶的升高,肌鈣蛋白的出現(xiàn)，取代了心肌酶 CKMB。,傳統(tǒng)肌鈣蛋白測(cè)試的 cut-off 值，是根據(jù)WHO定義設(shè)置的，值相對(duì)較高。 例如，第四代 cTnT 診斷心梗的 cut-off 為 100 ng/L (0.1 ng/mL),心肌梗死的全球通用定義第三版(2012)ESC/ACCF/AHA/WHF 工作組,心肌梗死標(biāo)準(zhǔn): 在于心肌缺血的臨床情況下，符合任何一條標(biāo)準(zhǔn)即可判斷為心肌梗死:

14、檢測(cè)到心臟的生物標(biāo)記(最好是肌鈣蛋白)上升或下降，并有至少一個(gè)值在99th以上以及有以下癥狀之一： 心肌缺血的癥狀 新出現(xiàn)提示心肌缺血的心電圖變化（ST-T 段改變）或新發(fā)生的LBBB 心電圖出現(xiàn)新的病理性Q波 顯示新發(fā)生的心肌活力喪失或新出現(xiàn)的心壁局部活動(dòng)異常的影像學(xué)證據(jù) 血管造影或尸檢發(fā)現(xiàn)冠脈內(nèi)血栓,Thygesen K et al. Circ 2012; 126: 2020-35,,,按照2012年全球急性心肌梗死統(tǒng)一定義的提法，cTnT和cTnI檢測(cè)超過(guò)正常參考值上限的第99百分位值即界定為異常。需要注意的是，剛接受PCI的患者術(shù)后如果再梗死，診斷標(biāo)準(zhǔn)是超過(guò)正常參考值上限第99百分位數(shù)

15、值的5倍；剛接受CABG后再梗死，診斷標(biāo)準(zhǔn)是超過(guò)正常參考值上限第99百分位數(shù)值的10倍。 與2007版有所不同，沒(méi)有提及乳酸脫氫酶，僅僅指出CK-MB和cTn可以作為心機(jī)梗死診斷的生物標(biāo)記物。,超敏肌鈣蛋白,經(jīng)過(guò)檢測(cè)方法及試劑的不斷改進(jìn)，高敏肌鈣蛋白（hs-cTn）檢測(cè)在2000年問(wèn)世并憑借更加優(yōu)越的靈敏度和特異性在臨床上得到廣泛認(rèn)可。2012年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）年會(huì)發(fā)布的“心肌梗死的全球通用定義”第三版中推薦hs-cTn作為首選心肌標(biāo)志物，并充分肯定了hs-cTn對(duì)AMI診斷及鑒別的重要性。目前，國(guó)際上還沒(méi)有hs-cTn檢測(cè)方法的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)際臨床化學(xué)和實(shí)驗(yàn)室醫(yī)學(xué)聯(lián)盟（IFCC）確

16、認(rèn)的被普遍接受的標(biāo)準(zhǔn)為：第99百分位值處的變異系數(shù)（cv）值10%。其次健康人群中，低于第99百分位值的檢出率要超過(guò)50%（最佳狀態(tài)95%）。 目前，有5種hs-cTnl及1個(gè)hs-cTnT試劑能滿(mǎn)足上述標(biāo)準(zhǔn)，但只有Roche的hs-cTnT檢測(cè)在全球范圍內(nèi)使用（美國(guó)除外，目前為止FDA未批準(zhǔn)），其他幾種hs-cTnl試劑在2014年會(huì)陸續(xù)在國(guó)內(nèi)注冊(cè)批準(zhǔn)而投入臨床應(yīng)用。最后，單位統(tǒng)一，單位統(tǒng)一才能避免混亂，建議采用：ng/L或pg/ml，替代目前常用的mg/ml或ug/L。,制作工藝不斷進(jìn)步，肌鈣蛋白檢測(cè)水平不斷提高,,2011 年，歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）非 ST 段抬高型急性冠脈綜合征（N

17、STE-ACS）患者管理指南首次推薦通過(guò)高敏肌鈣蛋白檢測(cè)對(duì) NSTE-ASC 患者進(jìn)行篩查與診斷，提出 0 小時(shí) / 3 小時(shí)分診流程。,2011/2015ESC指南推薦使用 0h/3h hs-cTn算法進(jìn)行早期診斷,2014年高敏肌鈣蛋白應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家共識(shí),中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，中華內(nèi)科雜志.2015;10(54):899-904,,2015 年 ESC 指南保留了 2011 版推薦的 0 小時(shí) /3 小時(shí) hs-cTn 快速診斷 NSTEMI 流程，同時(shí)基于最新臨床研究，新增了 0 小時(shí) /1 小時(shí) hs-cTn 水平快速診斷 / 排除 NSTEMI 的診斷流程（I 級(jí) B 類(lèi)推薦）。h

18、s-cTn的0小時(shí)/3小時(shí)和0小時(shí)/1小時(shí)快速分診算法被以相同的證據(jù)級(jí)別推薦（I類(lèi)推薦、B級(jí)證據(jù)）。如下分診流程圖所示，對(duì)疑似 NSTEMI 患者，在發(fā)病 1 小時(shí)內(nèi)進(jìn)行 hs-cTn 檢測(cè)，并觀察 0-1 小時(shí)內(nèi)結(jié)果變化。,2015 年 ESC 0 小時(shí) /1小時(shí) hs-cTn 快速診斷 NSTEMI 流程,初次 hs-cTnT 低于 12ng/L 且 1 小時(shí)后復(fù)查值波動(dòng)小于 3ng/L，患者可排除心梗；若波動(dòng)范圍在 3-5 ng/L 之間，不能排除心梗，繼續(xù)觀察；若波動(dòng)范圍超過(guò) 5 ng/L 或第一次檢查即超過(guò) 52ng/L，需考慮心梗，進(jìn)入冠心病重癥監(jiān)護(hù)室（CCU）實(shí)施冠脈血管造影術(shù)；

19、對(duì)其他患者采取進(jìn)一步留院觀察。,,2015 年 ESC 指南指南強(qiáng)調(diào)了高敏肌鈣蛋白（hs-cTn）在NSTE-ACS診斷中的價(jià)值,,2016 中國(guó)NSTE-ACS指南：,cTn是NSTE-ACS最敏感和最特異的生物標(biāo)志物，也是診斷和危險(xiǎn)分層的重要依據(jù)之一。 cTn增高或增高后降低，并至少有1次數(shù)值超過(guò)正常上限，提示心肌損傷壞死。 與標(biāo)準(zhǔn)cTn檢測(cè)相比，hs-cTn檢測(cè)對(duì)于急性心肌梗死有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，可減少“肌鈣蛋白盲區(qū)”時(shí)間，更早地檢測(cè)急性心肌梗死；hs-cTn應(yīng)作為心肌細(xì)胞損傷的量化指標(biāo)（hs-cTn水平越高，心肌梗死的可能性越大）。,2016 中國(guó)NSTE-ACS指南推薦hs-cTn 0

20、h/3h 快速診斷和排除流程,2016 中國(guó)NSTE-ACS指南建議：作為替代，可在0和1h實(shí)施hs-cTn快速診斷和排除方案,早期hs-cTn的絕對(duì)變化值在1h內(nèi)可替代隨后的3或6h的絕對(duì)變化值的意義，作為一種替代，建議在0和1h實(shí)施快速診斷和排除方案。 如果前兩次hs-cTn檢測(cè)結(jié)果不確定并且臨床情況仍懷疑ACS，應(yīng)在3-6h后復(fù)查（I,B）,0/1h快速診斷和排除診斷流程及結(jié)果評(píng)價(jià),cTn陰性可以排除心肌壞死嗎,絕大多數(shù)情況下，cTn能準(zhǔn)確反映心肌壞死，但臨床醫(yī)生應(yīng)排除以下情況：： cTn釋放入外周循環(huán)時(shí)間窗未到，隨后會(huì)被檢測(cè)證實(shí)升高； cTn釋放入外周循環(huán)時(shí)間窗未到患者就已經(jīng)猝死； 檢驗(yàn)試劑不可靠； 壞死心肌組織產(chǎn)生的cTn無(wú)法釋入外周循環(huán)。 如果在急性冠脈綜合征中血管曾經(jīng)閉塞或?yàn)l臨閉塞，引起典型胸痛癥狀和兩個(gè)以上導(dǎo)聯(lián)ST段弓背上抬超過(guò)診斷值，經(jīng)過(guò)積極治療或血運(yùn)重建使得本已經(jīng)閉塞或?yàn)l臨閉塞的血管得以再通，所以cTn并未升高。,可引起cTn增高的常見(jiàn)病因,,謝謝！,