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1、阿帕替尼治療晚期胃癌的隨機(jī)、雙盲、平行對照、全國多中心期臨床研究,胃癌流行病學(xué),全球： 每年新增 952000 病例 亞洲： 73.5% 中國： 47%,我國惡性腫瘤中胃癌的發(fā)病率位居第二，死亡率位居第三,GLOBOCAN 2012 (IARC Ferlay J, et al. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 Internet.Lyon, France: International Agency for Research on Can

2、cer; 2013. Available from:http://globocan.iarc.fr, accessed on day/month/year,中國胃癌的特征分布,1. CSCO gastric cancer survey, 2011. 2. Taiwan Cancer Registry Annual Report. 3. Lee W, et al. Proc Am Soc Cli Oncol 20:2001 (Abstract 1716). 4. Datamonitor report Epidemiology: Gastric Cancer.,,分期分布,中國晚期胃癌患者比例高達(dá)

3、60%80%,胃癌分子靶向治療現(xiàn)狀,曲妥珠單抗(Herceptin) 2012年中國CFDA批準(zhǔn)用于HER2陽性轉(zhuǎn)移性胃癌一線治療 晚期胃癌患者中HER2陽性占16%，臨床實踐中可應(yīng)用患者比例更低 Ramucirumab 抗VEGFR大分子單抗 2014年美國FDA批準(zhǔn)用于晚期胃癌的二線治療 阿帕替尼（Apatinib） 全球第一個治療晚期胃癌的小分子抗血管生成靶向藥 即將在中國獲批上市,Bang YJ, et al. J clin Oncol 2009;27:Abstract 4556.,靶向藥物治療晚期胃癌的代表性研究,令人眼花繚亂的靶點(diǎn),,Smyth EC, et al. C

4、urr Treat Options Oncol 2012;13:377-389.,Wang XZ, et al. Am J Cancer Res 2011;1:301-327.,VEGFR-2通路是最重要的血管生成通路,血管生成,淋巴管生成,Grothey A,et al. Nat Rev Clin Oncol.2009 Sep;6(9):507-18.,阿帕替尼簡介,,通用名稱：甲磺酸阿帕替尼片 商品名稱：艾坦 分子式：C25H27N5O4S 分子量：493.58 作用機(jī)制：高度選擇性競爭細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制腫瘤組織新血管生成,甲磺酸阿帕替尼化學(xué)結(jié)構(gòu)式

5、,阿帕替尼具有高效抗血管生成作用,阿帕替尼 對VEGFR2的活性較VEGFR1強(qiáng)35倍,阿帕替尼對受體酪氨酸激酶活性的影響,與同類小分子酪氨酸激酶抑制劑相比，阿帕替尼對VEGFR-2具有更高的選擇性,,阿帕替尼期臨床研究,,,DLT（最小中毒劑量）： 高血壓3度1例、4度1例；手足綜合征3度1例,1000mg/天,N=3,起始劑量,*：1例患者服藥后第10天即進(jìn)展 而出組，故增入1例,單中心、劑量爬坡、藥物耐受性設(shè)計,耐受性研究表明：1000mg 為出現(xiàn)DLT劑量，確定850mg為MTD,阿帕替尼期臨床研究結(jié)果,阿帕替尼對不同實體瘤的療效情況（第二周期評價）,阿帕替尼對胃癌患者胃癌患者的客觀緩

6、解率為18.1%，疾病控制率為63.6%,阿帕替尼期臨床研究,隨機(jī)、雙盲、平行對照、多中心研究，優(yōu)效設(shè)計,主要研究終點(diǎn)：無進(jìn)展生存期（Progression-free survival，PFS) 次要終點(diǎn)：客觀緩解率（ORR），疾病控制率（DCR），總生存期 （OS），安全性,R,阿帕替尼 850mg PO QD (N=48),阿帕替尼期臨床研究結(jié)果,無進(jìn)展生存期PFS,總生存期OS,結(jié)果：與安慰劑組相比，阿帕替尼850mg qd組、425mg bid組mPFS和mOS均有顯著延長,P<0.0001,P<0.05,阿帕替尼期臨床研究結(jié)論,阿帕替尼治療晚期胃癌的療效顯著優(yōu)于安慰劑 阿帕替尼：85

7、0mg qd vs.425mg bid 有效性：PFS（3.9m vs.3.4m)、OS(5.2m vs.4.6m) 安全性：AE發(fā)生率 (89.4% vs.95.6%) 耐受性：劑量調(diào)整率 (12.8% vs.32.6%) 便捷性：qd vs.bid 推薦阿帕替尼期臨床研究給藥方案為850mg qd,全國38家中心參加阿帕替尼期臨床研究,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,阿帕替尼治療晚期胃癌III期 臨床研究中心,阿帕替尼期臨床研究,隨機(jī)、雙盲、平行對照、多中心研究，優(yōu)效設(shè)計,分層因素：根據(jù)受試者轉(zhuǎn)移臟器數(shù)2個，2個,主要終點(diǎn)：總生存期（OS） 次要終點(diǎn)：無進(jìn)展生存期（PFS)、

8、客觀緩解率（ORR）， 疾病控制率（DCR），生活質(zhì)量評分（QoL)；安全性,R,受試者分布圖,* 阿帕替尼組 n=5; 安慰劑組 n=1； **截至2013年5月23日的隨訪數(shù)據(jù),隨機(jī)例數(shù) （N=273）,樣本量設(shè)計,根據(jù)II期結(jié)果，采用PASS2008軟件進(jìn)行樣本含量估計 總I類錯誤設(shè)為0.05，把握度80%，考慮每組失訪率各20%，入組時長12個月，整個研究時長24個月 考慮消耗問題，期中分析和最終分析的各為0.025，對于兩個主要療效指標(biāo)，采用加法分配原則，PFS分配1=0.005，OS分配2=0.02,III期臨床試驗樣本含量的估計結(jié)果,結(jié)合PFS和OS的樣本量估計結(jié)果（

9、138例、228例），同時從保守的角度確定 期臨床試驗入組病例數(shù)為270例，試驗組180例，對照組90例,患者基線特征（FAS）,研究方法,年齡：18歲70歲 經(jīng)病理學(xué)確診的的晚期胃腺癌（包括胃食管結(jié)合部腺癌），具有胃外可測量病灶（螺旋CT掃描10mm，滿足RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)） 二線化療失敗的晚期胃癌患者（治療失敗的定義：治療過程中疾病進(jìn)展或治療結(jié)束后復(fù)發(fā)、毒副作用不可耐受 ） ECOG PS評分：0-1分 預(yù)計生存期3月 受試者接受其它治療造成的損害已恢復(fù)，其中接受亞硝基或絲裂霉素的間隔6周；接受其它細(xì)胞毒性藥物、放療或手術(shù)4周，且傷口已完全愈合 主要器官（肝、腎、心）功能基本正常,主

10、要入選標(biāo)準(zhǔn),研究方法,以往或同時患有其它惡性腫瘤（已治愈的皮膚基底細(xì)胞癌和宮頸原位癌除外） 患有高血壓且經(jīng)降壓藥物治療無法降至正常范圍內(nèi)者，患有級以上冠心病、級心律失常及級心功能不全；尿蛋白陽性的患者 具有明確胃腸道出血傾向的患者 伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移 凝血功能異常（INR1.5、APTT1.5 ULN），具有出血傾向 具有精神類藥物濫用史且無法戒除者或有精神障礙 臥位B超顯示3cm以上，有臨床癥狀，需要臨床治療干預(yù)的腹水 接受過VEGFR抑制劑，如索拉非尼、舒尼替尼等治療者 根據(jù)研究者的判斷，有嚴(yán)重的危害患者安全或影響患者完成研究的伴隨疾病 既往和目前有肺纖維化史、間質(zhì)性肺炎、塵肺、放射性肺

11、炎、藥物相關(guān)肺炎、肺功能嚴(yán)重受損等的客觀證據(jù)的患者,主要排除標(biāo)準(zhǔn),主要研究終點(diǎn)OS (FAS),存活率,總生存期（月）,FAS集中，試驗組的mOS較安慰劑組延長1.8個月 (P=0.0149),P=0.0149,主要研究終點(diǎn)OS (PPS),存活率,總生存期（月）,PPS集中，試驗組的mOS較安慰劑組延長2.6個月（P=0.0027）,P =0.0027,次要研究終點(diǎn)PFS (FAS),存活率,PFS 無進(jìn)展生存期（月）,FAS集中，試驗組的mPFS較安慰劑組延長0.8個月（P<0.0001）,P <0.0001,,次要研究終點(diǎn)PFS (PPS),存活率,無疾病進(jìn)展期（月）,PPS集中，試驗組

12、的mPFS較安慰劑組延長0.9個月（P <0.0001）,P <0.0001,,次要研究終點(diǎn) ORR*、DCR**,*客觀緩解率（ORR）: 包括CR和PR的病例 **疾病控制率（DCR）: 包括CR、PR和SD的病例,次要療效指標(biāo)QoL,第2、3周期末與基線相比，治療后兩組患者自身均有不 同程度各方面功能下降 阿帕替尼組與安慰劑組患者總體生活質(zhì)量評分比較差異 無統(tǒng)計學(xué)差異（P0.05）,療效小結(jié),阿帕替尼可顯著延長二線治療失敗晚期胃癌患者 的生存期（P0.0149）,,,,阿帕替尼可顯著延長二線治療失敗晚期胃癌患者 的無進(jìn)展生存期（P<0.0001）,阿帕替尼組患者DCR優(yōu)于安慰劑組,,

13、,,安全性,P=0.0045,P=0.8598,3/4級不良事件（發(fā)生率5% ）,常見血液學(xué)不良事件（發(fā)生率10%）,常見非血液學(xué)不良事件（發(fā)生率10%）,結(jié)論,阿帕替尼可顯著延長二線治療失敗晚期胃癌患者生存期和 無進(jìn)展生存期 阿帕替尼試驗組不良反應(yīng)類型及發(fā)生率與已上市的同類小分子VEGFR抑制劑常見不良事件一致，且多數(shù)不良事件可控 阿帕替尼將為二線治療失敗晚期胃癌患者提供新的治療選擇,阿帕替尼胃癌期臨床研究受到國際認(rèn)可,入選2014 ASCO口頭報告 入選2014 Best of ASCO,阿帕替尼胃癌期臨床研究受到國內(nèi)外媒體關(guān)注,目前200余家媒體進(jìn)行相關(guān)報道,阿帕替尼對晚期胃癌治療的重大意義,全球第一個晚期胃癌標(biāo)準(zhǔn)化療失敗后被證實安全有效的 抗血管生成靶向藥 胃癌靶向藥物中唯一一個口服制劑，極大提高患者依從性 為胃癌化療失敗患者提供新的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,謝謝！,