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1、Medicinal Chemistry of Natural Products,天然藥物化學,廣西大學生命科學與技術(shù)學院 盧潔,第十章（B）苯丙素類 phenylpropanoids,第一節(jié)、苯丙素 第二節(jié)、香豆素類 第三節(jié)、木脂素類,第一節(jié) 苯丙素,苯丙素是一類含有一個或幾個C6-C3單位的天然成分。 結(jié)構(gòu)特點： C6-C3結(jié)構(gòu)，具有酚羥基取代的芳香羧酸。 包括：苯丙烯、苯丙醇、苯丙酸及其縮酯、香豆素、木脂素和木質(zhì)素等。廣義來講黃酮也是苯丙素的衍生物。 生物合成途徑為：桂皮酸途徑,植物中存在的苯丙酸類成分主要是桂皮酸的衍生物,,第二節(jié) 香豆素類,一、概述及結(jié)構(gòu)分類 二、香豆素的理化性質(zhì) 三、

2、香豆素的分離方法 四、香豆素的波譜學特征,,一、概述,是順鄰羥基桂皮酸的內(nèi)酯，基本骨架為苯駢-吡喃酮，7-位常有羥基或醚基。 具,不飽和內(nèi)酯結(jié)構(gòu),分布,香豆素類化合物廣泛分布在高等植物體內(nèi)，常常以游離狀態(tài)或與糖結(jié)合成苷的形式存在，大多存在于植物的花、葉、莖和果中，通常以幼嫩的葉芽中含量較高。 部分香豆素在生物體內(nèi)以鄰羥基桂皮酸苷的形式存在，酶解后苷元鄰羥基桂皮酸立即內(nèi)酯化而成香豆素。,香豆素的生物活性,1） 植物生長調(diào)節(jié)劑：低濃度刺激、高濃度抑制植物發(fā)芽、生長 2） 光敏作用：治療白斑病 3） 抗菌、抗病毒作用：秦皮中的七葉內(nèi)酯及其苷治療痢疾；蛇床子中的奧斯腦可抑制乙肝表面抗原。 4） 平滑肌

3、松弛作用：冠狀動脈擴張和解痙利膽 5） 抗凝血作用：防止血栓形成 6） 肝毒性：黃曲霉素致肝癌。,含有香豆素的常用中藥,結(jié)構(gòu)類型,1、簡單香豆素：只在苯環(huán)上有取代基的 2、呋喃香豆素：線型(6、7)；角型(7、8) 3、吡喃香豆素：線型(6、7)； 角型(7、8) 4、異香豆素類：香豆素的異構(gòu)體 5、其他香豆素：吡喃酮環(huán)上有取代基的,七葉內(nèi)脂,七葉苷,1、簡單香豆素類,只在苯環(huán)上有取代的香豆素類。 取代基包括羥基、甲氧基、亞甲二氧基和異戊烯基等。,補骨脂內(nèi)酯,白芷內(nèi)酯,2、呋喃香豆素類,苯環(huán)上的異戊烯基與鄰位酚羥基環(huán)合成呋喃環(huán) 。 1.直線型 2.角型,3、吡喃香豆素類,花椒內(nèi)酯,C7,C

4、8-吡喃駢香豆素 白花前胡苷,環(huán)合成呋喃環(huán) 。 1.直線型 2.角型,4、異香豆素類,香豆素的異構(gòu)體，鄰羧基苯乙烯醇的內(nèi)酯， 如茵陳炔內(nèi)酯,亮菌甲素,海棠果內(nèi)酯,5、其它香豆素,-吡喃環(huán)上有取代的一類香豆素。 C3C4上常有苯基、羥基、異戊烯基取代。,,亮菌甲素,亮菌甲素是從亮菌中分離的一種新的香豆素衍生物，經(jīng)化學合成而得，能有效促進膽汁分泌，促進受損肝細胞修復(fù)，促進免疫功能提高，具有消炎退黃、解痙利膽、抗癌保肝及抗肝纖維化等多重功效。 亮菌甲素氯化鈉注射液臨床上一般用于急性膽囊炎、慢性膽囊炎發(fā)作、其他膽道疾病并發(fā)急性感染及慢性淺表性胃炎、慢性淺表性萎縮性胃炎等疾病的治療。 06.5.齊

5、齊哈爾第二制藥有限公司假藥案：64名受害，多名死亡。原因系公司在購買藥用輔料丙二醇用于亮菌甲素注射液生產(chǎn)時，購入了假冒的丙二醇。,,二、香豆素的理化性質(zhì),1、性狀 2、溶解性 3、堿水解反應(yīng) 4、熒光 5、顯色反應(yīng),,1、性狀,游離香豆素：多有結(jié)晶，大多具香味。 小分子香豆素：有揮發(fā)性，能隨水蒸氣蒸出，并能升華。 香豆素苷：多無香味和揮發(fā)性，亦不能升華。,,2、溶解性,游離香豆素：為親脂性，一般不溶或難溶于水，可溶于沸水，溶于甲醇、乙醇、氯仿、乙醚、苯等有機溶劑。 香豆素苷：溶于水、甲醇、乙醇，難溶于氯仿、乙醚、苯等等低極性有機溶劑。 根據(jù)香豆素的溶解性，在提取分離時可采用系統(tǒng)溶劑法。,,3、

6、堿水解反應(yīng)（內(nèi)酯性質(zhì)）,香豆素分子中具有、-不飽和內(nèi)酯的結(jié)構(gòu)，具有內(nèi)酯化合物的通性。 稀堿液作用下，香豆素內(nèi)酯環(huán)可被水解開環(huán)，生成順鄰羥基桂皮酸鹽，該鹽不穩(wěn)定，一經(jīng)酸化即閉環(huán)成為原來的內(nèi)酯結(jié)構(gòu)。 該性質(zhì)可用于提取分離。,堿水解反應(yīng),如果與堿液長時間加熱，水解產(chǎn)物順鄰羥桂皮酸衍生物則轉(zhuǎn)變?yōu)榉脆徚u基桂皮酸的衍生物，再經(jīng)酸化也不再發(fā)生內(nèi)酯化閉環(huán)反應(yīng)。 故提取時要注意堿的濃度與作用時間。,酸化閉環(huán) 酸化不閉環(huán),堿水解反應(yīng)速度（略）,香豆素內(nèi)酯環(huán)發(fā)生堿水解的速度主要與C7位取代基的性質(zhì)有關(guān)。 其水解難易為7-OH香豆素<7-OCH3香豆素<香豆素,,4、熒光性質(zhì),香豆素母體本身即無取代的香豆素并無熒光，

7、而-OH香豆素在紫外光下大多顯出蘭色熒光。 香豆素在堿液中后熒光加強。 香豆素熒光的有無，與分子中取代基的種類和位置有一定關(guān)系。 7-位導入羥基后，熒光增強，甚至在可見光下也能看到熒光。 7-羥基香豆素在8-位引入羥基，熒光則消失。 香豆素熒光與結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系尚不清楚。,,5、顯色反應(yīng),（1）異羥肟酸鐵反應(yīng)內(nèi)酯顯色反應(yīng) （2）酚羥基反應(yīng)FeCl3 （3）Gibbs反應(yīng)酚羥基對位未被取代 （4）Emerson反應(yīng)酚羥基對位未被取代,（1）異羥肟酸鐵反應(yīng)-內(nèi)酯的顯色反應(yīng),試劑：鹽酸羥胺和三氯化鐵。 堿性條件下，香豆素內(nèi)酯開環(huán)，并與鹽酸羥胺縮合成異羥肟酸，再在酸性條件下與三價鐵離子絡(luò)合成鹽而顯紅色。

8、P141/197,（2）酚羥基反應(yīng),試劑：三氯化鐵。 具酚羥基取代的香豆素類在水溶液中可與三氯化鐵試劑絡(luò)合而產(chǎn)生不同的顏色。判斷游離酚羥基的有無。,（3） Gibbs反應(yīng),條件：酚羥基的對位未被取代 試劑：二氯(溴)醌氯亞胺 香豆素乙醇溶液在弱堿條件下，2,6-二氯(溴)醌氯亞胺試劑與酚羥基對位活潑氫縮合成藍色化合物。,（4）Emerson反應(yīng),條件：酚羥基的對位未被取代 試劑：4-氨基安替比林和鐵氰化鉀。 香豆素的堿性溶液中，加入2%的4-氨基安替比林和8%的鐵氰化鉀試劑與酚羥基對位活潑氫縮合成紅色化合物。（測定揮發(fā)酚的原理）,Gibbs 、Emerson反應(yīng)檢識,Gibbs 、Emerso

9、n反應(yīng)用于檢識香豆素結(jié)構(gòu)中有無游離酚羥基（對位未被取代）。 判斷6-位上是否有取代：無取代（+）。先內(nèi)酯環(huán)堿化開環(huán)后有游離酚羥基，可與Gibbs試劑、Emerson試劑反應(yīng)。 7-羥基香豆素（-）,,,三、香豆素的提取分離,游離香豆素大多是低極性和親脂性的，一部分與糖結(jié)合的極性較大，故開始提取時先 用系統(tǒng)溶劑法較好。 香豆素分子過去認為較穩(wěn)定，因此利用它的內(nèi)酯性質(zhì)以酸堿處理，或利用它的揮發(fā)性以真空升華或水蒸汽蒸餾的方法來分離純化。 現(xiàn)在漸漸明白香豆素并不穩(wěn)定，遇酸、堿、熱、層析時的吸附劑；甚至重結(jié)晶的溶劑都有使之發(fā)生變化的可能，由此所獲得的物質(zhì)，過去被認為是新發(fā)現(xiàn)的香豆素，后來證實只是次生物質(zhì)

10、。,三、香豆素的分離方法,1、水蒸氣蒸餾法。 2、酸堿分離法 3、系統(tǒng)溶劑法 4、色譜方法,,,,,,,餾出物,殘油,,加熱溶于乙醇,乙醇液,,放置,,粗品,,以乙醇、乙醚或石油醚,重結(jié)晶,,結(jié)晶（橙皮油素）,橘子油,,1、水蒸氣蒸餾法,某些小分子的香豆素類具揮發(fā)性可用蒸餾法與不揮發(fā)性成分分離，常用于純化過程。 例如：橘子油橙皮油素的分離,,2、堿溶酸沉法,原理：1.具酚羥基（加酸析出)。2.內(nèi)酯性質(zhì)（加堿開環(huán)加酸恢復(fù)）。 堿液水解開環(huán)時，要注意堿液的濃度和加熱時間，否則將引起降解反應(yīng)而使香豆素破壞，或者使香豆素開環(huán)而不能合環(huán)。對酸堿敏感的香豆素用此法可能得到次生產(chǎn)物。,乙醚萃取液,,NaHC

11、O3水溶液萃取,,,,堿水層 （酸性成分）,乙醚層,,0.5稀冷的NaOH進行萃取,,,,,堿水層（酚性成分包括酚性香豆素）,乙醚層,,回收乙醚蒸干并用NaOH水或醇溶液進行水解,（香豆素鹽）接下頁,香豆素類化合物多呈中性或弱酸性，常與中性、弱酸性雜質(zhì)混在一起。利用內(nèi)酯遇堿開環(huán)溶解，加酸又環(huán)合沉淀的特性分離。,水解后得到的溶液,,乙醚萃取,,,乙醚層 （不水解的中性成分）,,堿溶液,,酸中和乙醚萃取,,,水溶液,,乙醚層（香豆素內(nèi)酯成分）,香豆素堿溶酸沉法流程演示,,,3、系統(tǒng)溶劑法,香豆素類成分的極性不同，各種溶劑都有提出該成分的可能?？刹捎孟到y(tǒng)溶劑提取法。 一般可用甲醇或乙醇從植物中提取，

12、然后用石油醚、苯、乙醚、乙酸乙酯、丙酮和甲醇順次萃取浸膏，分成極性不同的部位。 石油醚對香豆素的溶解度不大，其萃取液濃縮后即可得結(jié)晶。 乙醚是多數(shù)香豆素的良好溶劑，但亦能溶出其他能溶性成分，如葉綠素、臘質(zhì)等。其他極性較大的香豆素和香豆素苷，則存在于甲醇或水中。,,,石油醚回流提取,,,,,,,石油醚液,,回收至小體積,濃縮液,,放置、析晶,粗晶,,冷石油醚洗,結(jié)晶（可能是混和物）,,,進一步分離,單體（親脂性香豆素）,殘渣,,乙醚液,乙醚回流提取,,,,回收分離,單體（親脂性較弱香豆素）,,,殘渣,,,乙醇提取,乙醇液,,回收分離,香豆素苷類,甲醇或乙醇提取,提取液,回收溶劑,,浸膏,藥材粗粉

13、,,未知結(jié)構(gòu)香豆素提取流程演示,,4、色譜方法,分離結(jié)構(gòu)相似的香豆素。 一般用硅膠、氧化鋁和聚酰胺層析。 常用吸附劑：硅膠、中性或酸性氧化鋁等。 堿性氧化鋁可能使香豆素發(fā)生降解，故很少使用。對酚性香豆素易產(chǎn)生強吸附。 洗脫劑可用環(huán)己烷乙醚、環(huán)己烷-乙酸乙酯和石油醚乙酸乙酯的混合溶劑。 TLC、GC、HPLC也常用。尤其HPLC分離弱極性的香豆素和強極性的香豆素苷。,,四、香豆素的波譜學特征,1、UV 2、IR 3、NMR 4、MS 已知香豆素：也常用PC、TLC、GC、HPLC標準品對照。,1、UV,無取代的香豆素UVmax（nm）： 在274nm 284nm （苯環(huán)）和311nm （-吡喃酮

14、環(huán)）處有吸收。 C6、7位如有羥基、甲氧基或-D葡萄糖取代，紅移。幾乎成1峰，和-吡喃酮相似。 多數(shù)在堿液中較在中酸性溶液中紅移。,與黃酮比較,和-吡喃酮相似。無取代時3峰 香豆素 274nm 284nm 311nm (苯環(huán)) (,-不飽和內(nèi)酯) 黃酮 兩吸收帶 250285nm 304350nm (苯甲酰系統(tǒng)引起) (桂皮酰系統(tǒng)引起),2、IR,-吡喃酮羰基 ：17501700cm-1 羰基如與取代基形成分子內(nèi)氫鍵 ：16801660cm-1 芳環(huán)雙鍵 ：16451625cm-1 羥基：32003600 cm-1 呋喃環(huán)雙鍵 ：16391613c

15、m-1,3、H1 NMR,受內(nèi)酯羰基吸電子共軛效應(yīng)的影響3、6、8 ?。?4、5、7 大,C3、C4未取代的香豆素在芳香質(zhì)子區(qū)可見一對雙峰，分別位于芳香質(zhì)子區(qū)的兩端 H-5,6/8 （7.83,6.87）夾在H-3和H-4之間 C-7有氧取代，H-3 -0.17ppm 。由于其供電子共軛效應(yīng)，使得C-3的電子云密度增大，3-H的化學位移向高場位移。,H-3,d,6.16.4 J=9.5Hz,H-4,d,7.58.3 J=9.5Hz,C-7有氧取代，H-3 -0.17ppm,C3,4,5,6,8-H,4、MS,分子離子峰較強 基峰是失去CO的苯駢呋喃離子 香豆素母核的基峰為M-CO峰，母核有較強

16、的分子離子峰,,,第三節(jié) 木脂素 （liganans）,一、定義及分類 二、木脂素的性質(zhì) 三、木脂素的提取分離 四、木脂素的鑒別 五、木脂素的結(jié)構(gòu)鑒定（略） 六、木脂素的生物活性（略）,,一、定義,木脂素是一類由苯丙素氧化聚合而成的天然產(chǎn)物。通常是指其二聚物，少數(shù)是三聚物和四聚物。 多存在于植物的木質(zhì)部和樹脂中，或在析出時呈樹脂狀，故稱木脂素。,組成木脂素的單體,桂皮酸（醛） 桂皮醇 丙烯苯 烯丙苯,分類：木脂素和新木脂素,最早分類 前兩種-C原子是氧化型的，組成的聚合體稱為木脂素或Haworth木脂素。 后兩種-C原子是非氧化型的，組成的聚合體稱為新木脂素。,傳統(tǒng)分類 由C6C3單元側(cè)鏈的（

17、8-8）碳原子連接成的聚合體稱為木脂素。 由單元側(cè)鏈非-碳原子連接成的聚合體稱為新木脂素。,（8-8）,（ 8-8，7-2 ）,二聚物碳架多數(shù)是由-碳原子(8-8)連接。,此外，木脂素還有一些新的類型 苯丙素低聚體：如三聚體-倍半木脂素，四聚體-二木脂素。 雜木脂素：如黃酮木脂素、香豆素木脂素等。 去甲木脂素：這類木脂素的基本母核只有1617個碳原子。,大多采用俗名，也有用系統(tǒng)名的。,(8R,8R)-4,4-二羥基-3,3 -二甲氧基-9-氧代-8-8,9-9 -木脂素,羅漢松脂素,命名,木脂素常見類型結(jié)構(gòu),。,簡單木脂素 木脂內(nèi)酯 環(huán)木脂素 聯(lián)苯型木脂素,木脂素結(jié)構(gòu)類型分類,1、（簡單香

18、豆素）二芳基丁烷類 2、（木脂內(nèi)酯）二芳基丁內(nèi)酯類 3、（環(huán)木脂素）芳基萘類 4、（單環(huán)木脂素）四氫呋喃類（略） 5、雙四氫呋喃類（雙環(huán)氧木脂素）（略） 6、聯(lián)苯環(huán)辛烯類（略） 7、（新木脂素）聯(lián)苯類等（略）,,二分子C6C3單元側(cè)鏈的碳原子聚合,去甲二氫愈創(chuàng)木脂酸,葉下珠脂素,1、簡單香豆素（二芳基丁烷類）,,該類化合物是木脂素側(cè)鏈形成內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的基本類型。,單去氫,雙去氫,2、木脂內(nèi)酯（二芳基丁內(nèi)脂類）,扁柏脂素,檜脂素 （臺灣脂素B）,臺灣脂素A,,有芳基萘、芳基二氫萘和芳基四氫萘三種結(jié)構(gòu)。,3、環(huán)木脂素（芳基萘類）,奧托肉豆蔻脂素,去氧鬼臼毒素-- D-葡萄糖酯苷,芳基萘類木脂素常以氧化

19、的碳原子縮合形成內(nèi)脂，依內(nèi)酯環(huán)合方式分上向和下向兩種。,上向 1-苯代-2，3-萘內(nèi)酯,下向 4-苯代-2，3-萘內(nèi)酯,R=H 1-鬼臼毒素 R=glc 1-鬼臼毒素- - D-葡萄糖苷,,依據(jù)氧的連接位置不同，可形成7-O-7、7-O-9、9-O-9三種四氫呋喃結(jié)構(gòu)。,7-O-7,7-O-9,9-O-9,4、四氫呋喃類（單環(huán)木脂素）,(-)-galbacin,橄欖脂素,蓽橙茄脂素,取代呋喃類木脂素,furoguaiadin,,由兩個取代四氫呋喃單元形成四氫呋喃駢四氫呋喃結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)中有4個手性碳，天然產(chǎn)物兩個四氫呋喃以順式相駢。,(+)-芝麻脂素,(+)-細辛脂素,5、雙四氫呋喃類（雙環(huán)氧木脂

20、素）,,此類木脂素集中存在于五味子科五味子屬和南五味子屬植物中，具有聯(lián)苯環(huán)辛二烯結(jié)構(gòu)。,五味子甲素 R1=R2=R3=R4=CH3 五味子乙素R1+R2=CH2,R3=R4=CH3 五味子丙素 R!+R2=R3+R4=CH2,6、聯(lián)苯環(huán)辛烯類,,7、苯駢呋喃類 苯駢呋喃及其二氫、四氫和六氫衍生物。,海風藤酮,以下為新木脂素（非碳連接）,貓眼草素,水飛薊素,,8、苯駢二氧六環(huán)類 兩分子苯丙素通過氧橋連接，形成二氧六環(huán)結(jié)構(gòu)。,9、聯(lián)苯類 兩個苯丙素的兩個苯環(huán)3-3直接相連而成。,厚樸酚,和厚樸酚,10、倍半木脂素和二木脂素 分別由3和4分子苯丙素聚合而成。,拉帕酚 A,拉帕酚F,,,形態(tài)：木脂

21、素多數(shù)為無色結(jié)晶，新木脂素不易結(jié)晶。 溶解性：游離型偏親脂性，易溶于有機溶劑。少數(shù)與糖結(jié)合成苷，水溶性增大。 旋光性：大部分具有旋光性，遇酸易異構(gòu)化。,二、木脂素的性質(zhì),,三、木脂素的提取分離,通行的提取方法： 分離方法 1.吸附色譜為主要方法，硅膠為吸附劑，石油醚-乙酸乙脂、石油醚-乙醚、氯仿-甲醇等為洗脫劑。 2.分配色譜常用紙色譜法，濾紙浸以甲酰胺作為固定相，苯為流動相，用鹽酸重氮鹽、SbCl3、SbCl5等顯色。,,四、木脂素的鑒別,結(jié)構(gòu)上非一類成分，故無共同特征反應(yīng)。 但具一些非特征性結(jié)構(gòu)：酚羥基、亞甲二氧基、內(nèi)酯環(huán)等，故用非特征性試劑鑒別。 酚羥基：Gibbs試劑（ 二氯醌氯亞胺、

22、呈藍色） 內(nèi)酯環(huán)：異羥肟酸鐵試劑（鹽酸羥胺和三氯化鐵、呈紅色） 亞甲二氧基： Labat試劑（5%沒食子酸溶液+濃H2SO4、呈綠色）,,五、木脂素的波譜特征性（略）,UV:可用于區(qū)別芳基四氫萘、芳基二氫萘和芳基萘型木酯素；芳基二氫萘B環(huán)上的雙鍵位置以及B環(huán)上取代羥基的位置的確定。 NMR ：利用1H-NMR可以區(qū)分環(huán)木脂內(nèi)酯中其內(nèi)酯環(huán)的上向和下向。根據(jù)1H-NMR譜中H-2和H-6的J值，可判斷雙環(huán)氧木脂素兩個芳香基是位于同側(cè)還是位于異側(cè)。 CD：確定立體結(jié)構(gòu),,六、木脂素的生物活性（略）,肝保護和抗氧化作用 抗腫瘤作用 中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用 血小板活化因子拮抗作用 抗病毒作用 平滑肌解痙作用等,,,本章小結(jié)： 第一節(jié) 苯丙酸 掌握苯丙酸的結(jié)構(gòu)類型 第二節(jié) 香豆素 掌握香豆素的基本結(jié)構(gòu)類型 、理化性質(zhì)、提取分離方法、波譜鑒定。 第三節(jié) 木脂素 掌握木脂素的結(jié)構(gòu)特點和結(jié)構(gòu)類型。,