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1、2. 抗結核藥物 Tuberculostatics,概 述 發(fā)展,,結構類型,合成抗結核藥: 異煙肼、對氨基水楊酸鈉、鹽酸乙胺丁醇 抗結核抗生素: 硫酸鏈霉素、利福霉素、利福定、利福平、利福噴丁,一. 合成抗結核藥,異煙肼(Isoniazid):,4-吡啶甲酰肼（ 4-pyridinecarboxylic acid hydrazide),rimifon,發(fā)現(xiàn),,,代謝拮抗學說,,-NH-CH=S,1944,1946,1952,,,,理化性質,1. 性狀: Isoniazid為無色結晶或白色結晶性粉末,無臭,味微甜后苦. 易溶于水, 在醇中微溶. 2. 穩(wěn)定性: 肼基具強還原易被氧化. 遇

2、光變質.,4. 絡合反應: Isoniazid可與銅離子鐵離子鋅離子等金屬離子絡合變色. 配制注射劑時,應避免與金屬器皿接觸.,5. 鑒別反應: 在弱酸性條件下, 與弱氧化劑如溴碘溴酸鉀等反應,生成異煙酸,放出氮氣. 與硝酸銀作用,被氧化成異煙酸,析出金屬銀.,體內代謝,Isoniazid口服吸收迅速 . 但宜空腹服用. 食物和各種耐酸藥物,特別是含鋁的耐酸藥物(氫氧化鋁凝膠),可干擾或延遲吸收. N-乙?；?(由乙?；缚刂? 根據乙酰化速度差異,調節(jié)病人藥量.,代謝途徑,作用機制,Isoniazid可干擾細菌細胞壁的合成,使結核桿菌失去耐酸性. 臨床用途 Isoniazid具有強抑制(非復

3、制的)和殺滅(復制的)結核桿菌作用. 抗結核首選藥之一. 聯(lián)合用藥, 降低耐藥性.,,合成:,對氨基水楊酸鈉 (Sodium Aminosalicylate),4-氨基-2-羥基苯甲酸鈉,作用特點,Sodium Aminosalicylate能與對氨基苯甲酸競爭二氫葉酸合成酶,細菌蛋白質的合成受阻,抑制結核桿菌的生長. 體內N-乙?；? 主要用于耐藥性、復發(fā)性結核的治療及某些抗結核藥不能耐受時使用. 聯(lián)合用藥, 降低耐藥性.,鹽酸乙胺丁醇 (Ethambutol Hydrochloride):,2個手性碳, 3個異構體,作用特點,活性: 右旋體 內消旋體 左旋體 藥用 ( R, R ) 右旋體

4、. 鹽酸乙胺丁醇臨床上主要用于對異煙肼、鏈霉素耐藥的結核桿菌引起的各種肺結核及肺外結核. 可單用, 多與異煙肼、鏈霉素合用.,二. 抗結核抗生素,硫酸鏈霉素 (Streptomycin Sulfate): 臨床用于治療各種結核病. 常與Isoniazid和 Sodium Aminosalicylate合用,以克服其耐藥性等缺點.,利福平(Rifampicin):,大環(huán)內酰胺, 1,4-萘二酚 8位: N-甲基哌嗪亞氨基甲基,作用特點,抑制分枝桿菌依賴 DNA的RNA聚合酶,對結核桿菌產生抑制作用. 體內酯( 21位 )水解, 藥效. 尿、糞、唾液、痰液、汗液排泄,帶紅色.,利福定 (Rifan

5、dine):,N-異丁基哌嗪作用增強,利福噴汀(Rifapentine):,N-環(huán)戊基哌嗪作用增強,3. 磺胺類藥物及抗菌增效劑Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synergists,一. 磺胺類抗菌藥: 發(fā)現(xiàn)及發(fā)展,磺胺類藥物的作用機制,Wood-Fields學說: 抑制二氫葉酸合成酶 與細菌生長所必需的對氨基苯甲酸(PABA)產生競爭性拮抗, 取代PABA的位置, 生產無功能的化合物, 妨礙了細菌的DNA合成, 影響細菌的生長繁殖,四氫葉酸合成過程與磺胺藥物作用機制,,代謝拮抗,設計與生物體內基本代謝物的結構具有某種程度相似的化合物,

6、使與基本代謝物競爭性或干擾基本代謝物的利用,或摻入生物大分子的合成中形成偽生物大分子,導致致死合成,從而影響細胞的生長. Wood-Fields學說開辟了從代謝拮抗尋找新藥的途徑,這也是磺胺藥在藥物化學理論研究方面的巨大貢獻. 抗代謝物的設計多采用生物電子等排原理. 代謝拮抗的概念已廣泛應用于抗菌、抗瘧和抗癌藥物的設計中. 抗代謝抗腫瘤藥: 5-FU 、MTX,構效關系,磺胺嘧啶(Sulfadiazine): SD,N-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺,臨床用途,Sulfadiazine在腦脊液中的濃度高. 預防和治療流行性腦膜炎. 靜脈注射. 用SD-Na鹽. 屬于中效磺胺.,磺胺(sulfan

7、ilamide):,對氨基苯磺酰胺,磺胺醋酰(Sulfacetamide):,磺胺嘧啶銀 (Sulfadiazinum Argenticum):,具有抗菌作用和收斂作用, 可抑制綠膿桿菌感染. 用于燒傷和燙傷創(chuàng)面的抗感染.,磺胺甲噁唑(Sulfamethoxazol):,SMZ與甲氧芐啶(TMP)合用:復方制劑: 復方新諾明.作用, 應用范圍.臨床用于泌尿道、呼吸道感染、傷寒、布氏桿菌病等,二. 抗菌增效劑:,5-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基-2,4-嘧啶二胺,甲氧芐啶(Trimethoprim):,增效的機制,體內代謝,口服可完全吸收 分布于全身組織和體液 在胃、肝、肺、前列腺及陰道分泌

8、液的濃度，多高于血藥濃度 本品1020%的藥量在肝中代謝，大部分以原藥由尿中排泄 可通過胎盤，并分泌于乳汁,臨床用途,與磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶合用增效 治療呼吸道感染、尿路感染、腸道感染、腦膜炎和敗血癥 對傷寒、副傷寒療效不低于氨芐西林 與長效磺胺類藥物合用，用于耐藥惡性癥的防治 復方新諾明 磺胺甲噁唑（SMZ）與甲氧芐啶(TMP)合用的復方制劑,合成:,4. 抗真菌藥物Antifungal Drugs,抗真菌抗生素類 多烯類 非多烯類 唑類抗真菌藥物 其他類抗真菌藥物,抗真菌抗生素類,多烯類 制霉菌素 兩性霉素 主要用于深部真菌感染 非多烯類 灰黃霉素 主要用于淺表真菌感染,抗真菌抗生素:,兩

9、性霉素B (Amphotericin B):,兩性霉素B:,七個共軛雙鍵,內酯,羧基,氨基,,,,,制霉菌素(Nystatin A1):,制霉菌素:,六個雙鍵,內酯,羧基,氨基,,,,,灰黃霉素 (Griseofulvin):,多烯類 對皮膚真菌有效，但有一定的毒性，一般外用,唑類抗真菌藥物:,唑類結構特點構效: 1. 分子中至少含一個唑環(huán) ( 咪唑或三氮唑) 2. 唑環(huán)的1-位 N 原子 通過中心碳原子與芳烴基相連. 3. 芳烴基一般為一鹵或二鹵取代苯環(huán).,氟康唑 (Fluconazole):, -(2,4-二氟苯基)- -(1H-1,2,4-三唑- 1-基甲基)-1H-1,

10、2,4-三唑-1-基乙醇,合成:,理化性質 作用機制 對真菌細胞色素P450有高選擇性，使真菌細胞失去正常的甾醇，而使14a-甲基甾醇在真菌細胞內蓄積 臨床用途 新型隱球菌、白色念珠菌、黃曲菌等有作用,克霉唑 (Clotrimazole):,外用; 口服吸收無規(guī)律.,硝酸益康唑 (Econazole nitrate):,,咪康唑 (Miconazole):,深部感染和淺部感染, 廣譜.,,酮康唑 (Ketoconazole):,,,其他類:萘替芬Naftifine,具有較高的抗真菌的活性 局部使用治療皮膚癬菌病的效果優(yōu)于克霉唑與益康唑,烯丙胺1981進臨床,5. 抗病毒藥物 Antiviral

11、 Agents,抗病毒治療 抗病毒藥物 干擾素(interferon,IFN) 基因治療(genetherapy) 疫苗 微生態(tài)制劑 中醫(yī)藥,抗病毒藥物的分類,1. 三環(huán)胺類:金剛烷胺 2. 核苷類: a. 非開環(huán)核苷類: 利巴韋林、齊多夫定 b. 開環(huán)核苷類: 阿昔洛韋 3. 其他類:膦甲酸鈉,鹽酸金剛烷胺 (AmantadineHydrochloride):,三環(huán)胺類,,結構特點 對稱的三環(huán)狀胺,臨床用途 抑制病毒顆粒穿入宿主 細胞,也可以抑制病毒早期 復制和阻斷病毒的脫殼,用 于預防和治療所有A型流 感毒株,一. 核苷類:,利巴韋林 (Ribavirin): 1- -D-呋喃核糖基

12、-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺 病毒唑 三氮唑核甘,理化性質 1.白色,無臭,無味, 易溶于水. 2.兩種晶型 用途 廣譜抗病毒. 體內磷酸化后抑制病毒的聚合酶和mRNA. 抑制HIV患者出現(xiàn)艾滋病前期癥狀.,,合成,,構效關系,將1,2,4-三氮唑變成1,2,3-三氮唑 或進行取代 活性降低或消失,,進行取代或修飾活性降低或消失,,換成脒基 硫代氨甲?；?活性保持毒性下降,,成磷酸酯有一定的活性,,,,齊多夫定 (Zidovudine):,1964年首次合成抗逆轉錄酶 1984年上市用于艾滋病.,拉米夫定 (Lamivudine):,阿昔洛韋 (Acyclovir):,用途: 第一個上市的開環(huán)核苷類藥物. 廣譜, 抗皰疹病毒首選藥. 干擾病毒DNA合成.,膦甲酸鈉 (Foscarnet Sodium):,結構最簡單的抗病毒藥物。 抑制病毒的DNA聚合酶和逆轉錄酶。 用于治療巨細胞病毒CMV感染，尤其是AIDS患者的CMV感染。,,,