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1、阿帕替尼臨床數(shù)據(jù)解讀,,1,三、適應(yīng)癥/用法用量,目 錄,2,,藥物簡(jiǎn)介,通用名稱：甲磺酸阿帕替尼片 商品名稱：艾坦 分子式：C25H27N5O4S 分子量：493.58 規(guī)格：425mg*14s/盒（4620元） 250mg*10s/盒（2226元） 作用機(jī)制：高度選擇性競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制腫瘤組織新血管生成 2007年4月經(jīng)CFDA批準(zhǔn)，獲得臨床研究批件（批件號(hào)2007L00842）,甲磺酸阿帕替尼化學(xué)結(jié)構(gòu)式,3,,阿帕替尼 : 肺癌（II期完成，III期總結(jié)中）,阿帕替尼: 胃癌,阿帕替尼 : 肝癌（II期完成，III期已在開展）,阿帕替尼

2、: 乳腺癌（總結(jié)中），結(jié)直腸癌（總結(jié)中）,III期（胃癌）研究結(jié)束,2014.10,2010.3,II期肺癌研究啟動(dòng),2004,藥理毒理研究開始,阿帕替尼研發(fā)歷程,4,阿帕替尼高度選擇性競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點(diǎn),Catherine Delbaldo, et al. Ther Adv Med Oncol. 2012 January;4(1):9-18.,阿帕替尼,阿帕替尼作用機(jī)制示意圖,5,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1. Li et al. BMC Cancer 2010, 10:529 2.Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004:6

3、4;7099-7109. 3.Mendel DB, et al. Clin Cancer Res, 2003, 9(1), 327-337. 4.Harris PA, et al. J Med Chem. 2008, 51(15), 4632-4640.,,IC50：抑制某生物過程，功能或其中組成物50%時(shí)所需的藥物或抑制劑濃度,與同類小分子TKI相比, 阿帕替尼對(duì)VEGFR-2具有高度選擇性,6,阿帕替尼臨床前單藥在移植瘤模型上的藥效,阿帕替尼單用對(duì)胃癌、結(jié)腸癌、NSCLC、肝癌和肉瘤都具有明顯藥效作用。,Data on file.,7,阿帕替尼臨床前聯(lián)合用藥在移植瘤模型上的藥效,與L-OH

4、P、5-Fu、ADR或DCX聯(lián)用，藥效都明顯增強(qiáng)。,Data on file.,8,阿帕替尼口服給藥后在大鼠體內(nèi)的組織分布研究,Tissue Level of YN968(ng/ml),組織分布實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示， 阿帕替尼在藥效靶器官（如肝、腸、胃和肺）中均有分布。,,,Data on file.,9,阿帕替尼臨床前試驗(yàn)總結(jié),對(duì)VEGFR-2(KDR)具有專屬選擇抑制活性 單用在胃癌、腸癌、肝癌、肺癌、肉瘤等移植瘤模型上有顯著的抗腫瘤療效 聯(lián)用細(xì)胞毒類藥物如奧沙利鉑、5-Fu、多西他賽、阿霉素能明顯增加其 療效 口服給藥后，在藥效靶器官（肝、腸、胃、肺、腎、卵巢）分布較高 有效劑量下動(dòng)物耐受性良好

5、,10,臨床前有效性及安全性結(jié)果支持進(jìn)入臨床研究。,期臨床研究,考察耐受性、安全性,耐受性研究,考察藥代動(dòng)力學(xué)特征,藥代動(dòng)力學(xué)研究,,實(shí)體瘤患者 單次給藥 多次給藥 食物藥代,健康受試者 單次給藥 多次給藥,期臨床研究簡(jiǎn)述,11,,,DLT： 高血壓3度1例、4度1例；手足綜合征3度1例。,1000mg/天,N=3,起始劑量,*：1例患者服藥后第10天即進(jìn)展而出組，故增入1例。,耐受性研究,期臨床研究簡(jiǎn)述,12,健康受試者單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究,阿帕替尼在體內(nèi)吸收較快，血漿濃度平均達(dá)峰時(shí)間約為1.72.3 h；平均消除半衰期為7.99.4 h，可支持qd給藥。,期臨床研究簡(jiǎn)述,13,患者多次給

6、藥藥代動(dòng)力學(xué)研究,連續(xù)給藥8天，可達(dá)穩(wěn)態(tài)； 半衰期為18.6h，性別差異不明顯； 多次給藥后，蓄積不明顯。,期臨床研究簡(jiǎn)述,14,臨床I期藥代動(dòng)力學(xué)總結(jié) 口服給藥后，吸收較快 連續(xù)給藥8天，可達(dá)穩(wěn)態(tài) 穩(wěn)態(tài)下，患者半衰期為18.6h，可支持QD給藥 多次給藥后，性別差異不明顯，無明顯蓄積現(xiàn)象 餐前或餐后給藥，對(duì)藥物吸收影響不大,期臨床研究簡(jiǎn)述,15,開展的期臨床研究目錄,期臨床研究簡(jiǎn)述,16,二線治療失敗的晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌患者 （N=135）,分層因素： 根據(jù)受試者ECOG評(píng)分0或1,R,BSC+阿帕替尼750mg qd （28天為1周期） （N=90）,BSC+安慰劑 （28天為1周期）

7、 （N=45）,隨訪至疾病進(jìn)展,80%中位PFS進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心、探索性試驗(yàn),主要終點(diǎn)指標(biāo)：PFS 次要終點(diǎn)指標(biāo)：DCR、ORR、OS、QoL和安全性,治療晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌期臨床研究,17,研究關(guān)鍵結(jié)論： 明顯改善晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌的PFS，阿帕替尼4.7個(gè)月 V.S 安慰劑1.9個(gè)月 不良反應(yīng)一般可耐受，主要為蛋白尿、手足綜合征、高血壓，多為輕中度,治療晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌期臨床研究,18,主要研究終點(diǎn): 總生存期（OS） 次要研究終點(diǎn): 客觀緩解率（ORR）， 疾病控制率（DCR），AFP， 生活質(zhì)量評(píng)分，安全性。,研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)、

8、雙盲、對(duì)照、多中心研究,研究目的：評(píng)價(jià)甲磺酸阿帕替尼片對(duì)二線治療失敗的晚期EGFR野生型、 非鱗、非小細(xì)胞肺癌患者的有效性和安全性,治療晚期EGFR野生型肺癌期臨床研究,19,主要研究終點(diǎn): 至疾病進(jìn)展時(shí)間（Time to Progression，TTP) 次要研究終點(diǎn): 總生存期（OS），客觀緩解率（ORR）， 疾病控制率（DCR），AFP，生活質(zhì)量評(píng)分，安全性。,研究設(shè)計(jì)：?jiǎn)伪邸㈦S機(jī)、開放、多中心研究 腫瘤藥物臨床研究Simon二階段設(shè)計(jì)法,研究目的：評(píng)價(jià)甲磺酸阿帕替尼片治療晚期肝細(xì)胞癌的有效性和安全性 探索甲磺酸阿帕替尼片在晚期肝細(xì)胞癌患者中

9、的給藥方案,治療晚期肝細(xì)胞癌的期的臨床研究,20,表1 兩組的mTTP、mOS,表2 第2周期和第3周期結(jié)束時(shí)兩組的ORR及DCR,治療晚期肝細(xì)胞癌的期有效性結(jié)果,21,研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、全國(guó)多中心,主要研究終點(diǎn): 總生存期（OS）,治療晚期肝細(xì)胞癌期臨床研究,22,阿帕替尼治療晚期結(jié)直腸癌期臨床研究,隨機(jī)、開放、單中心的試驗(yàn)設(shè)計(jì),主要研究終點(diǎn)：客觀緩解率（ORR） 次要研究終點(diǎn)：疾病控制率（DCR）、無進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）、生活質(zhì)量評(píng)分（QoL）、安全性,Data on file.,23,阿帕替尼治療晚期結(jié)直腸癌療效,阿帕替尼治療晚期結(jié)直腸癌療效比較,,

10、Data on file.,24,與I期合并后的初步分析,納入I期500/750mg患者19例一起分析，其中14例無死亡日期以PFS日期作為截尾日期，因此OS的估算很保守,與I期合并后的初步分析,結(jié)直腸癌三線治療：從目前有限資料看，有進(jìn)一步開發(fā)的潛力,,,Data on file.,25,阿帕替尼治療晚期三陰乳腺癌IIa期研究,單中心安全性、耐受性劑量探索性研究,二線治療失敗晚期三陰性乳腺癌患者（n=25） (N=25),阿帕替尼750mg qd （28天為1周期，最多2次劑量減少）,p < 0.05,IIa期試驗(yàn)規(guī)定33%的患者DLTs，IIb研究劑量調(diào)整到500mg qd,隨訪至疾病進(jìn)展，

11、毒性不可耐受或 患者要求停藥,藥代動(dòng)力學(xué)研究（n=9）：轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者單次口服給藥中，女性比男性有更高濃度-時(shí)間曲線下的面積(AUC)和血漿濃度峰(Cmax),（IJC International Journal of Cancer）,26,受試者ECOG評(píng)分0或1,開放、單臂、多中心研究,主要終點(diǎn)指標(biāo)：PFS 次要終點(diǎn)指標(biāo)：ORR、CBR、OS、藥物安全性和PK/PD相關(guān)性,阿帕替尼治療晚期三陰乳腺癌b期臨床研究,Hu X, et al Int. J. Cancer: 135, 19611969 (2014).,27,阿帕替尼治療三陰乳腺癌療效和安全性,Hu X, et al Int. J

12、. Cancer: 135, 19611969 (2014).,主要研究終點(diǎn)：PFS,次要研究終點(diǎn)：OS,中位OS為10.6個(gè)月。 56位中位PFS為3.3個(gè)月。 56位患者符合療效分析標(biāo)準(zhǔn)：ORR為10.7%，CBR為25% 常見3/4級(jí)治療相關(guān)不良事件為 手足皮膚反應(yīng),蛋白尿,高血壓 血小板減少,白細(xì)胞減少等。,28,安全性----不良事件（IJC International Journal of Cancer）,29,主要研究終點(diǎn): 無進(jìn)展生存期（Progression-free survival，PFS) 次要研究終點(diǎn): 客觀緩解率（ORR），疾病控制率（DCR）， 總生

13、存期（OS），安全性。,研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照、多中心研究，優(yōu)效設(shè)計(jì)。,研究目的：評(píng)價(jià)晚期胃癌患者使用甲磺酸阿帕替尼片的有效性和安全性 探索甲磺酸阿帕替尼片在晚期胃癌患者中的給藥方案,治療晚期胃癌的期臨床研究,30,阿帕替尼治療晚期胃癌的療效顯著優(yōu)于安慰劑 阿帕替尼：850mg qd vs 425mg bid 有效性：PFS（3.9個(gè)月 vs 3.4個(gè)月)、OS(5.2個(gè)月 vs 4.6個(gè)月) 安全性：AE發(fā)生率 (89.4% vs 95.6%) 耐受性：劑量調(diào)整率 (12.8% vs 32.6%) 便捷性：qd vs bid 阿帕替尼期給藥方案推薦為850mg qd,治

14、療晚期胃癌的期臨床研究結(jié)論,31,主要研究單位及研究者：復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 李 進(jìn) 教授 中國(guó)人民解放軍第八一醫(yī)院 秦叔逵 教授 統(tǒng)計(jì)負(fù)責(zé)單位：南京醫(yī)科大學(xué)流行病與統(tǒng)計(jì)學(xué)系 于 浩 教授 全國(guó)共38家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)參與研究,甲磺酸阿帕替尼片治療晚期胃癌 隨機(jī)雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心 期臨床研究,治療晚期胃癌期臨床研究,32,治療晚期胃癌期臨床研究,隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照、多中心研究，優(yōu)效設(shè)計(jì),分層因素：根據(jù)受試者轉(zhuǎn)移臟器數(shù)2個(gè)，,主要研究終點(diǎn)：總生存期（OS） 次要終點(diǎn)：無進(jìn)展生存期（PFS)、客觀緩解率（ORR）、 疾病控制 率（DCR）、生活

15、質(zhì)量評(píng)分（QoL)、安全性,R,33,主要研究終點(diǎn) OS (FAS),存活率,總生存期（月）,FAS集中，試驗(yàn)組的mOS較安慰劑組延長(zhǎng)1.8個(gè)月 (P=0.0149),34,主要研究終點(diǎn) OS (PPS),存活率,總生存期（月）,PPS集中，試驗(yàn)組的mOS較安慰劑組延長(zhǎng)2.6個(gè)月（P=0.0027）,35,存活率,無疾病進(jìn)展期（月）,FAS集中，試驗(yàn)組的mPFS較安慰劑組延長(zhǎng)0.8個(gè)月（P<0.0001）,次要研究重點(diǎn) PFS (FAS),36,無疾病進(jìn)展期（月）,PPS集中，試驗(yàn)組的mPFS較安慰劑組延長(zhǎng)0.9個(gè)月（P <0.0001）,次要研究重點(diǎn) PFS (PPS),存活率,37

16、,次要研究終點(diǎn) ORR*、DCR**,*客觀緩解率（ORR）: 包括CR和PR的病例 **疾病控制率（DCR）: 包括CR、PR和SD的病例,38,小結(jié),血管生成是腫瘤惡性生長(zhǎng)的關(guān)鍵機(jī)制，持續(xù)血管生成與腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移相關(guān)，抗血管生成是腫瘤治療的核心。VEGF/VEGFR2是血管生成的關(guān)鍵通路。 阿帕替尼對(duì)VEGFR2具有高度選擇性，已獲CFDA批準(zhǔn)，用于二線后的晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌患者。 VEGFR2在多數(shù)人類腫瘤中均呈過表達(dá)。阿帕替尼在肝癌、非小細(xì)胞肺癌、腸癌及其他（乳腺癌、卵巢癌、腎癌等）腫瘤的I/II期臨床研究中均獲得較好療效，是極具潛力和希望的靶向藥物。,39,常見不良

17、事件（發(fā)生率10%）,40,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,III-IV級(jí)不良事件發(fā)生率( 3% ),41,臨床特別關(guān)注的不良反應(yīng)，n(%),42,與同類藥安全性比較-關(guān)鍵III期臨床,43,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,安全性小結(jié),阿帕替尼的不良事件與發(fā)生率與同類小分子TKI藥物 相似，主要集中在手足綜合征、高血壓、蛋白尿等 多數(shù)不良事件發(fā)生為輕中度，可耐受、可控制。 臨床上需要關(guān)注有出血傾向的患者，或者傷口未愈合的患者慎用。 注：通過亞組分析發(fā)現(xiàn)高血壓與手足綜合征與療效正相關(guān),44,Apa研究對(duì)胃癌的治療有重大意義,全球第一個(gè)晚期胃癌標(biāo)準(zhǔn)化療失敗后被證實(shí)安全有效的抗血管生成

18、靶向藥 胃癌靶向藥物中唯一一個(gè)口服制劑，極大提高患者依從性 阿帕替尼可顯著延長(zhǎng)二線治療失敗晚期胃癌患者OS和PFS 阿帕替尼的批準(zhǔn)將為二線治療失敗晚期胃癌患者提供新的治療選擇,45,艾坦（甲磺酸阿帕替尼片）用法用量,阿帕替尼適應(yīng)癥：適用于既往至少接受過2種系統(tǒng)化療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌患者?；颊呓邮苤委煏r(shí)應(yīng)一般狀況良好。 用法用量 艾坦850mg QD，28天為一個(gè)周期。 飯后半小時(shí)服用（建議每天同一時(shí)間服用），以溫開水送服，療程中漏服的劑量不能補(bǔ)充。 患者年齡60歲以上/女性/體重較輕 建議采用低計(jì)量爬坡：Day1-10 艾坦500mg QD，Day11以后750

19、mg QD 連續(xù)服用，直至出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)或者疾病進(jìn)展。,46,艾坦（甲磺酸阿帕替尼片）慈善援助項(xiàng)目,主辦單位:中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會(huì) 艾坦患者援助項(xiàng)目贈(zèng)藥條件：患者必須連續(xù)服藥艾坦治療3個(gè)月或以上，無疾病進(jìn)展或者由經(jīng)項(xiàng)目注冊(cè)醫(yī)生評(píng)估繼續(xù)使用艾坦治療可能獲益 贈(zèng)藥政策： 晚期胃癌：買三個(gè)月贈(zèng)三個(gè)月，三個(gè)月后由項(xiàng)目注冊(cè)醫(yī)生對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估，如果患者服用阿帕替尼能夠繼續(xù)獲益，則可繼續(xù)申請(qǐng)贈(zèng)藥 其他癌種：買三個(gè)月贈(zèng)三個(gè)月，再買三個(gè)月贈(zèng)終身,47,艾坦（甲磺酸阿帕替尼片）禁忌,對(duì)艾坦任何成份過敏者應(yīng)禁用； 對(duì)于有活動(dòng)性出血、潰瘍、腸穿孔、腸梗阻、 大手術(shù)后30天內(nèi)、藥物不可控制的高血壓、 3-4級(jí)心功能不全（NYHA標(biāo)準(zhǔn)）、重度肝腎功能不全（4級(jí)）患者應(yīng)禁用。 特別注意事項(xiàng)出血： 有出血傾向的患者慎用,48,Thanks！,49,