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1、第三十六章 霍奇金淋巴瘤 第一節(jié) 概況 惡性淋巴瘤分霍奇金淋巴瘤（Hodgkin’s Lymphoma， HL）和非霍奇金淋巴瘤（Non- Hodgkin’s Lymphoma，NHL）兩大類。 HL在歐美國家較常見。美國的年發(fā)病率為2.9/10萬。2001年新發(fā)病例約7500例，占所有惡性腫瘤的1%，占惡性淋巴瘤的30%。HL在我國較少見，年發(fā)病率為0.6/10萬，年新發(fā)病例約8000例。根據(jù)對我國9828例惡性淋巴瘤的分析，HL占惡性淋巴瘤的4.3%。HL對青壯年的影響大。歐美國家的HL發(fā)病有兩個明顯的年齡高峰，第一高峰在20歲左右，第二高峰為50歲以后。發(fā)展中國家的第一高峰不很明

2、顯。兒童的HL以男孩多見，約占85%。HL的發(fā)病原因不明，可能與EB病毒和HIV病毒感染有關(guān)，也有研究表明HL有遺傳傾向。HL的治療效果較好，經(jīng)過化療，放療或綜合治療，絕大多數(shù)病人能長期生存。 一、 病理學(xué)分類 HL的病理學(xué)分類已達共識。主要的診斷依據(jù)是在反應(yīng)性非腫瘤性細胞的“適當(dāng)背景”中有特征性的R-S細胞及其變型的惡性增生。HL的腫瘤細胞起源自生長中心B細胞或其衍生細胞。自從1965年Rye會議將HL分為四型即淋巴細胞為主型，結(jié)節(jié)硬化型，混合細胞型和淋巴細胞削減型以來，這種分類方法一直沿用了近30年。隨著對HL的臨床，形態(tài)學(xué)，免疫表型以及基因研究的深入，近年來HL的病理學(xué)分類又有改進。

3、1994年REAL分類和2000年WHO分類將HL分為兩大類，即結(jié)節(jié)性淋巴細胞為主型HL和典型HL。 （一）結(jié)節(jié)性淋巴細胞為主型HL（Nodular Lymphocyte Predominance Hodgkin’s Lymphoma， NLPHL） 此型較少見，約占所有HL的5%，發(fā)病高峰年齡為30-40歲，男性多見，診斷時大多數(shù)病人的病變較局限，生存期相對較長，晚期復(fù)發(fā)較其他類型多。由于在NLPHL中見大量CD20+的淋巴細胞和組織細胞而缺乏典型的R-S細胞，有學(xué)者認為此種類型病變可能應(yīng)屬惰性B細胞NHL。 （二）典型HL（Classical Hodgkin’s Lymphom

4、a） 典型HL可分四個亞型： 1． 富于淋巴細胞典型HL：約占所有HL的5%。發(fā)病高峰年齡在20-40歲，男性多見。就診時病變局限，大多數(shù)為I-IIIA期，較晚復(fù)發(fā)，可轉(zhuǎn)化為高度惡性的B細胞NHL。 2． 結(jié)節(jié)硬化型：是最常見的HL類型，占65%-80%。青年女性多見。年齡為15-40歲。常有鎖骨上和縱隔的病變。 3． 混合細胞型：占HL總數(shù)的20%-35%。好發(fā)于成年人。男女比例為2：1。較多累及腹膜后淋巴結(jié)，常有“B”癥狀。 4． 淋巴細胞削減型：此型較少見，占HL的5%以下。發(fā)病的年齡較大，從40-80歲。常有發(fā)熱盜汗。就診時病期晚，大多數(shù)為III期，IVB病變，有肝臟，脾

5、臟和骨髓的侵犯。而淺表淋巴結(jié)的腫大不明顯。 二、分期 正確的分期對判斷預(yù)后和選擇治療有重要意義。長期來臨床應(yīng)用Ann Arbor的分期法（表36-1）。1989年制訂的Cotswalds分期對原分期進行了修改，反映了一些重要的因素，特別是縱隔大的病變以及受累淋巴結(jié)區(qū)的數(shù)目。 表36-1. Ann Arbor- Cotswalds分期 I 累及一個淋巴結(jié)區(qū)或一個淋巴組織 II 累及橫膈同側(cè)的兩個或兩個以上淋巴結(jié)區(qū)。標(biāo)明受累的淋巴結(jié)區(qū)數(shù)，例如II3表示三個淋巴結(jié)區(qū)受累。 III 累及橫膈兩側(cè)的淋巴結(jié)區(qū)或淋巴組織 III1 脾門，腹腔或門脈區(qū)淋巴結(jié)受累 III2

6、腹主動脈旁，髂血管或腸系膜淋巴結(jié)受累 IV 淋巴結(jié)外的臟器侵犯，包括肺，肝臟，骨髓。但除外原發(fā)結(jié)外的病變。 根據(jù)有無癥狀，分為A和B A 無全身癥狀 B 有以下一個或一個以上癥狀 （1） 不明原因的發(fā)熱，>380C連續(xù)3天以上 （2） 盜汗 （3） 不明原因的體重減輕 X 巨大病變：腫塊最大徑>10cm；縱隔腫塊的直徑>T5/6水平胸腔橫徑的1/3 E 累及結(jié)外的臟器 CS 臨床分期 PS 病理分期（經(jīng)過剖腹探查或活檢） 三、 預(yù)后 預(yù)后不良因素有“B”癥狀，IV期，兩個以上結(jié)外病變，縱隔巨塊，乳酸脫氫酶（LDH）升高。 第二節(jié) 診斷與鑒別診斷

7、一、癥狀和體征 HL是一種主要累及淋巴結(jié)的疾病，可伴有全身癥狀。 （一） 無痛性淋巴結(jié)腫大 淺表淋巴結(jié)腫大常常是HL病人就診的主要原因。80%以上的淋巴結(jié)腫大位于膈上。常累及縱隔。10%-20%病人單有膈下病變。淺表淋巴結(jié)腫大最多見于頸部，鎖骨上和腋下。而咽淋巴環(huán)，枕部，滑車上，腹股溝，縱隔，以及腸系膜淋巴結(jié)較少累及。左鎖骨上淋巴結(jié)腫大者往往有腹腔的病變。 （二） 全身癥狀 約40%的HL病人有全身癥狀。包括發(fā)熱，盜汗，體重減輕，即臨床分期中的“B”癥狀。各期HL都可有全身癥狀，但病期晚者發(fā)生率高。瘙癢不作為全身癥狀來評價，但嚴(yán)重的瘙癢也有臨床意義。瘙癢在結(jié)節(jié)硬化型中多見。瘙癢可早于診斷

8、前數(shù)月到數(shù)年出現(xiàn)。周期性發(fā)熱（Pel-Ebstein Fever）是HL的特異性癥狀。有些病人可有明顯的乏力和虛弱。 （三） 疼痛 HL病人飲酒后可出現(xiàn)病變部位的淋巴結(jié)疼痛。脾腫大時可引起腹部脹痛，隱痛或不適。腹膜后淋巴結(jié)腫大可有腰痛。 （四） 結(jié)外病變 可直接由病變的淋巴結(jié)向臨近的臟器侵犯，亦可由血道播散。HL最常發(fā)生的結(jié)外病變的臟器是肺，肝，骨髓。 （五） 播散方式 絕大多數(shù)HL首先發(fā)生在淋巴結(jié)，并遵循一定的規(guī)律播散，即病變呈連續(xù)性侵犯。一個區(qū)域的淋巴結(jié)累及后沿淋巴道播散至相鄰的淋巴結(jié)區(qū)。例外的是結(jié)節(jié)硬化型，常?！疤S”到縱隔。淋巴細胞削減型在疾病的晚期特征性地表現(xiàn)為血道播散。

9、 二、 檢查方法 （一） 臨床檢查 首先應(yīng)仔細檢查全身淺表淋巴結(jié)，包括頸部，鎖骨上，腋下，腹股溝，枕部，滑車上，髂窩，腘窩。注意淋巴結(jié)的數(shù)目，大小，質(zhì)地，活動度，有無皮膚粘連。同時應(yīng)檢查有無上腔靜脈壓迫綜合征，胸腔積液，有無肝脾腫大，腹塊，下肢水腫，脊髓壓迫征。還應(yīng)徹底檢查咽淋巴環(huán)即咽扁桃體，鼻咽，舌根，咽后壁和軟腭。 （二） X線檢查 1．胸部正側(cè)位片 HL初診時65%-85%胸部的病變，胸片能顯示縱隔有無腫大的淋巴結(jié)，肺門有無腫大的淋巴結(jié)，肺有無侵犯，有無胸腔積液。治療后的隨訪中可了解腫瘤有無復(fù)發(fā)，有無治療相關(guān)的并發(fā)癥，例如放射性肺炎，放射性心包炎，胸部第二原發(fā)惡性腫

10、瘤。 2. 骨X片 原發(fā)骨的HL很罕見，病程中可有骨侵犯。惡性程度高的淋巴細胞削減型，混合細胞型表現(xiàn)為浸潤性骨破壞，而發(fā)展慢的淋巴細胞為主型，結(jié)節(jié)硬化型以硬化型骨破壞為主要表現(xiàn)。 3. 下肢淋巴造影 此種檢查方法始于二十世紀(jì)六十年代。通過下肢淋巴造影可了解腹腔，盆腔淋巴結(jié)情況。下肢淋巴造影只能顯示盆腔，腹膜后乳糜池以下淋巴結(jié)，而不能顯示腸系膜和腹腔的淋巴結(jié)。而它又系創(chuàng)傷性手術(shù)，有肺、腎、腦的碘栓塞，感染等并發(fā)癥。因而目前下肢淋巴造影已很少應(yīng)用。代之以CT，MRI檢查以及更多采用化療。 （三） CT檢查 CT是HL最主要的檢查手段 1． 頸部CT：對顯示頸部各組腫大淋巴結(jié)，特別是

11、臨床上難以捫及的深部淋巴結(jié)很有價值。 2． 胸部CT：顯示縱隔，肺門淋巴結(jié)，心包，胸膜，胸水，腋窩的病變，特別是X片難以顯示的肺尖，心臟和大血管重疊部位的病變。對需要放療的病人，CT定位是設(shè)野的主要依據(jù)。 3． 腹腔，盆腔CT：HL中有25%累及腹膜后淋巴結(jié)，4%侵犯腹腔淋巴結(jié)。增強掃描可以清晰地區(qū)別淋巴結(jié)和血管，還可以觀察胃腸道壁的厚度，肝脾是否腫大，占位。有無腹水. CT檢查方便，安全，病人痛苦小。對深部的病變顯示好，對腫瘤檢出和輔助分期，隨訪治療后的療效和監(jiān)測復(fù)發(fā)都有幫助。CT的缺點是不能顯示淋巴結(jié)內(nèi)部結(jié)構(gòu)，是以淋巴結(jié)的大小，密度來作出判斷的。 （四） B超檢查 對HL的

12、腹腔內(nèi)病變的檢測意義最大，對脾門淋巴結(jié)的檢查優(yōu)于CT。也可觀察肝脾的大小及有無占位病變，對區(qū)別實質(zhì)性或囊性病變有獨到之處。 （五） 磁共振（MRI）檢查 可清晰顯示HL的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變。對縱隔淋巴結(jié)檢出的陽性率與CT相仿。對肺門淋巴結(jié)，胸壁病變，放化療后腫瘤有否殘留以及對碘過敏者都優(yōu)于常規(guī)的X線和CT。 （六） 核素檢查 67GA常選作為縱隔淋巴結(jié)經(jīng)治療有無殘留的檢查方法。67GA攝取強烈者提示有腫瘤殘留，可排除纖維化或壞死。但是對膈下病變意義不大，因受胃腸道，肝，脾吸收67GA而影響檢查的正確性。 （七） 正電子發(fā)射計算機斷層顯象（PET） 利用惡性腫瘤攝取葡萄糖或氨基酸類物質(zhì)

13、高于周圍正常組織或非腫瘤組織的原理，靜脈推注半壽期短的陽性顯象示蹤劑，對病變部位掃描，計算機三維重建，對病變進行定性診斷，并可了解受累的范圍，協(xié)助分期。 （八） 實驗室檢查 1． 血常規(guī) 包括白細胞計數(shù)，分類，血紅蛋白，血小板計數(shù)。治療前了解骨髓功能。治療中起監(jiān)測放化療對造血系統(tǒng)的毒副反應(yīng)的作用。 2． 肝腎功能 治療前作為分期的輔助檢查，肝功能有異常者應(yīng)進一步做肝臟的影象學(xué)檢查，必要時行活檢。同時，治療前的肝腎功能能為制定治療計劃提供參數(shù)。治療中監(jiān)測放化療對肝腎的毒副反應(yīng)。 3． 乳酸脫氫酶（LDH） 是重要的預(yù)后指標(biāo)，LDH明顯升高預(yù)后差。 4． 血沉（ESR） 是提供預(yù)后的

14、另一有效信息。隨訪ESR可作為判斷療效和有無復(fù)發(fā)的重要指標(biāo)。 5． 骨髓檢查 可了解骨髓有無侵犯以及骨髓的造血功能。HL有骨髓侵犯時常伴有廣泛的骨髓纖維化，容易“干抽”，涂片陽性率低，有骨髓侵犯時活檢組織中可找見R-S細胞。對容易有骨髓侵犯的淋巴細胞削減型，混合細胞型，晚期病變，以及有“B”癥狀，貧血，白細胞減少者應(yīng)及時做骨髓活檢。 （九） 病理學(xué)檢查 1． 細胞學(xué)檢查 通過細針穿刺可診斷HL，但對確定亞型有困難。細胞學(xué)檢查的主要作用是輔助分期，治療后隨訪中證實有無復(fù)發(fā)。 2． 組織學(xué)檢查 是最可靠的HL診斷依據(jù)，不但能作出HL的診斷，還能區(qū)分亞型。 3． 其他 免疫組織化

15、學(xué)，免疫電鏡，染色體分析，原位分子雜交等新技術(shù)對鑒別HL和NHL，惡性淋巴瘤和反應(yīng)性増生，惡性淋巴瘤和白血病等起重要的輔助作用。 （十） 分期性剖腹探查 1960年Rosenberg等首先報告用剖腹探查的方法來明確HL的侵犯范圍。方法是行脾臟和脾門淋巴結(jié)切除，了解脾臟有無侵犯。對腹腔內(nèi)包括腹主動脈旁，腹腔動脈旁，髂血管旁腫大的淋巴結(jié)行活檢，肝臟楔形切除作活檢。這種方法同時有治療作用，有病變的脾臟切除后減少腫瘤負荷，還可減少脾腫大導(dǎo)致的白細胞和血小板的減少，有利于以后的放化療。這種方法一度是膈上I，II期HL的常規(guī)分期方法。但分期性剖腹探查脾臟切除有較多的并發(fā)癥，例如感染，膈下膿腫，胃腸道

16、出血，肺炎，肺栓塞。尤其在老年人和兒童并發(fā)癥發(fā)生率高，死亡率高。并且近年來由于CT，MRI，PET在臨床的廣泛應(yīng)用，特別是HL的治療逐步趨向以化療為主的綜合治療方式，使分期性剖腹探查的作用逐步減弱。 三、 HL的診斷 （一） 臨床癥狀和體征 HL的臨床癥狀和體征主要表現(xiàn)為淋巴結(jié)腫大，由淋巴結(jié)腫大壓迫臨近臟器的癥狀以及臟器侵犯引起的相應(yīng)的癥狀。 1． 淺表淋巴結(jié)腫大 占90%，其中60%-70%發(fā)生在頸部。腫大的淋巴結(jié)質(zhì)地中等偏硬，無壓痛，不融合，與皮膚無粘連，典型的HL是在松軟的増厚組織中觸及質(zhì)地偏硬的結(jié)節(jié)。HL的腫大淋巴結(jié)生長速度相對較慢，有時經(jīng)抗生素或抗結(jié)核藥治療后會縮小，甚至無

17、任何治療也會自行縮小，但一般不會完全退縮，并且以后又會逐步増大。 2． 腫大淋巴結(jié)引起的壓迫癥狀 60%-65%的病人有縱隔淋巴結(jié)腫大，明顯腫大的淋巴結(jié)壓迫氣管導(dǎo)致咳嗽，嚴(yán)重時有呼吸困難；壓迫食管使進食梗阻感。胸腔積液導(dǎo)致胸悶氣急。HL的縱隔病變常見，但因其生長相對緩慢典型的上腔靜脈壓迫綜合征比肺癌和NHL少。 3． 肺和胸膜病變 可由縱隔或肺門的病變直接侵犯或血道播散引起，表現(xiàn)為咳嗽，氣急，胸腔積液。HL的胸腔積液主要由胸膜侵犯，惡性腫瘤細胞分泌液體増加和/或腫瘤阻塞淋巴管，縱隔淋巴結(jié)腫大，影響液體回流，使液體吸收減少兩種因素所致。 4． 脾侵犯 約1/3的HL有脾侵犯。腫大的脾

18、臟引起左上腹疼痛和不適。 5． 肝侵犯 原發(fā)肝臟的HL很少見，但在因HL疾病進展而死亡病人中尸檢證實約60%的病人有肝侵犯。肝臟的大小與是否侵犯無相關(guān)性。當(dāng)病人有不明原因的發(fā)熱，肝臟進行性增大，伴肝功能異常時應(yīng)高度懷疑肝臟侵犯。 （二） CT的表現(xiàn) HL的淋巴結(jié)在CT上表現(xiàn)為≥1.5cm大小低密度影，可融合成團塊。淋巴結(jié)的密度較均勻，大的淋巴結(jié)中央可有壞死和液化。 （三） MRI 淋巴結(jié)T1權(quán)重相與肌肉等信號或稍高信號。T2權(quán)重相信號增強。 （四） 病理診斷 HL中的腫瘤細胞為體積大，多核的巨細胞，由Sternberg和Reed分別于1898年和1902年首先描述，現(xiàn)稱為R-S細

19、胞。典型的R-S細胞為雙核（鏡影細胞）或多核細胞，細胞大，核大，核仁大。免疫表型為CD15+/-，CD30+，CD45-，B抗原-/+，T抗原-，EMA-，LMP1+/-。 1． 結(jié)節(jié)性淋巴細胞為主型HL（HLPHL） 由境界不清的結(jié)節(jié)組成。這些結(jié)節(jié)由非典型細胞，小淋巴細胞和上皮樣組織細胞組成。淋巴細胞，組織細胞數(shù)量多，而難以找到R-S細胞。淋巴細胞/組織細胞的LCA+，CD20+，CDw75（LN1）+，EMA+/-，CD30-/+，CD15-，J鏈+，Ig-。 2． 典型HL （1） 富于淋巴細胞HL 腫瘤呈彌漫性生長，大量小淋巴細胞中散在分布典型R-S細胞。 （2） 結(jié)節(jié)硬化型

20、 以膠原纖維束將腫瘤分隔成結(jié)節(jié)為特征。結(jié)節(jié)內(nèi)以淋巴細胞為主，伴少量R-S細胞，或主要為腫瘤細胞伴少量反應(yīng)性細胞。 （3） 混合細胞型 腫瘤細胞主要是典型的R-S細胞和單核R-S細胞，散布在淋巴細胞，組織細胞，酸性粒細胞，中性粒細胞和漿細胞中。無明顯膠原纖維束。 （4） 淋巴細胞削減型R-S細胞多，為典型的R-S細胞或多形性R-S細胞。病變可有廣泛纖維化和壞死，反應(yīng)性炎癥細胞明顯減少。 四、 鑒別診斷 根據(jù)HL的癥狀和體征必須與以下疾病相鑒別。 （一） 淺表淋巴結(jié)腫大 1． 淋巴結(jié)炎癥 （1） 急性淋巴結(jié)炎 常由附近器官炎癥所致。腫大的淋巴結(jié)中等硬度，有疼痛，壓痛。表面皮膚紅

21、，溫度升高。可伴有發(fā)熱和白細胞增多。?？烧业皆l(fā)病灶：枕部，耳后淋巴結(jié)腫大常見于頭皮感染。頜下淋巴結(jié)炎可能來者扁桃體，咽，牙齒的炎癥。腹股溝淋巴結(jié)炎可見于下肢的感染。 （2） 慢性淋巴結(jié)炎 常由以往感染所遺留。淋巴結(jié)偏軟，較扁，無明顯壓痛，活動度好。頸部成串不大于2cm的淋巴結(jié)常見于較瘦的兒童，長期隨訪淋巴結(jié)大小無明顯變化。腹股溝的慢性淋巴結(jié)炎多見于下肢感染特別是霉菌感染。 （3） 結(jié)核 淋巴結(jié)結(jié)核以頸淋巴結(jié)結(jié)核最常見。主要表現(xiàn)為頜下和淋巴結(jié)頸前三角沿胸鎖乳突肌前緣成串淋巴結(jié)腫大，有時鎖骨上淋巴結(jié)亦可累及。疾病初期為無痛性淋巴結(jié)腫大，質(zhì)地中等偏硬，易與HL混淆。病程中淋巴結(jié)增大，互相粘

22、連，軟化，破潰，形成瘺管，這時候易與HL鑒別。結(jié)核菌素試驗常呈強陽性。應(yīng)注意的是有時HL病人合并有結(jié)核。 （4） 傳染性單核細胞增多癥 多見于兒童和青年人，發(fā)病急，有高熱，寒戰(zhàn)，肝脾腫大。常有全身淋巴結(jié)腫大，主要是頸部淋巴結(jié)腫大，腫大的淋巴結(jié)有壓痛。白細胞輕度增高，少數(shù)正?；蚱?。異常淋巴細胞占白細胞總數(shù)10%以上。 （5） 其他 ① 貓抓病 貓抓病的局部淋巴結(jié)腫大，常常是頸部，滑車上淋巴結(jié)腫大，有與貓的接觸史，抓傷史，有低熱，腫大的淋巴結(jié)自發(fā)疼痛，一般在數(shù)周后自行消退或化膿。 ② 梅毒 梅毒性淋巴結(jié)炎初期有腹股溝無痛性淋巴結(jié)腫大。二期病變表現(xiàn)為全身淋巴結(jié)腫大，包括滑車上

23、，耳后等。梅毒性淋巴結(jié)輕中度腫大，與皮膚無粘連，無紅腫。梅毒試驗陽性。 2． 其他惡性腫瘤 （1） 轉(zhuǎn)移性癌 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性癌初始往往是引流區(qū)淋巴結(jié)腫大。質(zhì)地堅硬，活動度差，多個淋巴結(jié)腫大可融合成團塊狀，可以有皮膚浸潤，破潰。有時原發(fā)灶小而轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)大，數(shù)量多。根據(jù)淋巴結(jié)部位可推測原發(fā)灶來源。鼻咽癌容易轉(zhuǎn)移到乳突尖下與下頜骨之間的淋巴結(jié)，以及上頸部胸鎖乳突肌后緣深部的淋巴結(jié)?？谇?，口咽，腮腺，舌根，副鼻竇，皮膚，鼻咽轉(zhuǎn)移至上頸部淋巴結(jié)。中頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與咽喉，肺，甲狀腺關(guān)系密切。左鎖骨上轉(zhuǎn)移性癌應(yīng)在腹腔臟器找原發(fā)灶。例如胃腸道，子宮，卵巢，前列腺，膀胱，腎臟等。右鎖骨上淋巴結(jié)腫大大多來自胸

24、腔內(nèi)的肺，縱隔等病變。乳腺癌常先轉(zhuǎn)移至同側(cè)腋下，然后到鎖骨上。外陰，結(jié)直腸，肛管，子宮，卵巢，前列腺癌可轉(zhuǎn)移至腹股溝淋巴結(jié)。病變發(fā)展到晚期，亦有全身淺表淋巴結(jié)腫大，鼻咽癌，肺癌轉(zhuǎn)移至腹股溝也有所見。淋巴結(jié)穿刺可找見癌細胞。 （2） 白血病 常有淺表淋巴結(jié)腫大。往往是全身淋巴結(jié)腫大，無壓痛，不粘連，不破潰。骨髓穿刺可明確診斷。 3． 不明原因的淋巴結(jié)腫大 結(jié)節(jié)病可能是一種自身免疫性疾病。淺表部位的結(jié)節(jié)病常發(fā)生在頸部，滑車上，腋下，可達3-4cm大小。質(zhì)地偏硬，與皮膚無粘連。深部結(jié)節(jié)病最常見縱隔肺門淋巴結(jié)腫大，并可同時表現(xiàn)為皮下結(jié)節(jié)，結(jié)膜炎，虹膜結(jié)狀體炎，視網(wǎng)膜炎?？衫奂叭伲馓殷w

25、。有肝脾腫大。Kveim試驗，血清血管緊張素轉(zhuǎn)化酶，血清溶菌酶試驗陽性有助于診斷。 總之，淺表淋巴結(jié)腫大僅靠臨床檢查，影象學(xué)檢查還不能確診，對懷疑是HL的病人，必須行淋巴結(jié)活檢作病理學(xué)檢查。 (二) 深部淋巴結(jié)腫大 1. 胸腔內(nèi)病變 HL的胸腔內(nèi)淋巴結(jié)腫大主要表現(xiàn)為縱隔，肺門淋巴結(jié)腫大。應(yīng)與下列疾病鑒別?？v隔病變在無其他明確的病變的情況下可經(jīng)縱隔鏡活檢來明確診斷。 (1) 縱隔疾病 大多數(shù)淋巴結(jié)位于中縱隔，縱隔HL應(yīng)與發(fā)生在中縱隔的疾病如心包囊腫，脂肪瘤，脂肪肉瘤等鑒別：①心包囊腫 較罕見，是心包腔胚胎發(fā)育異常的先天性疾病，常位于心膈角附近。生長緩慢，大多數(shù)病人無癥狀。

26、大囊腫可引起心前區(qū)疼痛。X片見心膈角圓形，橢圓形陰影，均質(zhì)，邊緣光。 B超，CT示囊性病變。②脂肪瘤，脂肪肉瘤，脂肪瘤是縱隔良性間葉腫瘤，體積較大，有時可生長到兩側(cè)胸腔。脂肪肉瘤是惡性間葉性腫瘤的主要部分。有時可伴發(fā)大腿和腹膜后的脂肪肉瘤，呈多中心性生長。X片示腫瘤密度較低呈透明象。 (2)縱隔肺門轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)腫大 臨床和影象學(xué)表現(xiàn)與原發(fā)腫瘤相似?？捎蟹伟?，乳腺癌，甲狀腺癌，鼻咽癌，喉癌，惡性黑色素瘤，泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤轉(zhuǎn)移至肺門縱隔淋巴結(jié)引起。有時原發(fā)灶小而單有縱隔淋巴結(jié)腫大時容易誤診。 (3)結(jié)節(jié)病 縱隔和肺門淋巴結(jié)的腫大表現(xiàn)為對稱性腫大，有時肺野內(nèi)也可見球形病變，以肺門為中心向外擴

27、散。肺間質(zhì)浸潤時X片示肺紋理增生，粗亂。 (4)肺結(jié)核 肺門淋巴結(jié)腫大見于原發(fā)綜合征。兒童和年輕人多見。有不同程度的呼吸道癥狀，結(jié)核中毒癥狀。X片表現(xiàn)為結(jié)節(jié)狀肺門增寬或浸潤性陰影。結(jié)核菌素試驗陽性。 2．腹腔內(nèi)病變 HL腹腔內(nèi)淋巴結(jié)腫大的發(fā)生率遠較頸部和縱隔低，應(yīng)該與腸系膜淋巴結(jié)結(jié)核鑒別。后者是腹腔結(jié)核常見類型。多見青少年。大多繼發(fā)于腸結(jié)核或由血道播散。有臍周疼痛，乏力，納差，低熱，盜汗，腹脹，腹瀉。早期無體征，晚期可捫及腫塊。結(jié)核菌素試驗強陽性。必要時腹腔鏡取淋巴結(jié)作活檢可以明確診斷。 （三）脾腫大 1． 感染性脾腫大 急性感染性脾腫大的疾病有傳染性單核細胞增多征，病毒性肝炎，

28、風(fēng)疹，傷寒，副傷寒，敗血癥，瘧疾，血吸蟲病。病人有發(fā)熱，脾臟輕度腫大，質(zhì)地軟，輕度壓痛。慢性感染最多見于慢性病毒性肝炎，瘧疾，血吸蟲病。這時脾臟腫大質(zhì)地偏硬。血吸蟲性肝硬化時可呈巨脾，質(zhì)硬。根據(jù)疫水接觸史，血吸蟲抗原皮試陽性，直腸粘膜活檢見蟲卵可確診血吸蟲病。慢性瘧疾的外周不易找到瘧原蟲，骨穿有助診斷。 2． 繼發(fā)于門脈高壓 見于各種原因引起的肝硬化，慢性縮窄性心包炎，門脈血栓形成。 3． 惡性疾病 最多見于白血病。其中急性粒細胞性白血病，急性單核細胞性白血病的脾臟輕度腫大，急性淋巴細胞性白血病的脾臟可明顯腫大，而慢性粒細胞性白血病的脾臟可極度腫大，并因脾腫大引起的癥狀如腹塊，腹脹而首

29、診的不在少數(shù)。各類白血病經(jīng)骨穿可確診。惡性組織細胞增多癥有肝脾腫大，全身淋巴結(jié)腫大，疾病來勢兇猛，發(fā)展快。高熱，貧血，進行性惡液質(zhì)，常在數(shù)月內(nèi)死亡。外周血或骨髓涂片中找到惡性組織細胞可確診。脾臟轉(zhuǎn)移性癌很少見，但有惡性黑色素瘤，乳腺癌脾轉(zhuǎn)移的報告，此外原發(fā)脾臟的肉瘤亦罕見。 4． 其他血液系統(tǒng)疾病 骨髓纖維化，真性紅細胞增多癥，特發(fā)性血小板減少性紫癜，骨髓增生異常綜合征都可以有不同程度的脾腫大。 5． 自身免疫性疾病 系統(tǒng)性紅斑狼瘡。皮肌炎，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有脾腫大，可能與網(wǎng)狀內(nèi)皮組織增生，脾栓塞有關(guān)。 第三節(jié) 治療 HL是對放療和化療高度敏感的腫瘤。當(dāng)前的治療可使90%的早期病人

30、即Ⅰ，Ⅱ期病人長期生存。即使是晚期的Ⅲ，Ⅳ期病人經(jīng)化療后也有80%-95%的完全緩解率，55%-65%的病人可長期生存。因此研究的熱點是在同樣的療效，生存益處情況下，何種治療方式可使近期和遠期的毒副反應(yīng)控制在最低限度。 一、治療方式 （一） 手術(shù)治療 在HL的治療中，手術(shù)的作用有限。主要作為淋巴結(jié)切除作病理檢查。少數(shù)情況下應(yīng)用于剖腹探查脾切除以及HL所致的脊髓壓迫的減壓術(shù)。 （二） 放射治療 是HL綜合治療的主要手段之一。對經(jīng)過B超，CT，MRI或分期性剖腹探查，淋巴造影仔細檢查后確定是ⅠΑ，ⅡΑ的病人，單純放療目前在美國仍是標(biāo)準(zhǔn)治療。對有大腫塊的Ⅲ期，應(yīng)給放療和化療綜合治療。 1

31、． 放射劑量和劑量分割 35Gy-45Gy的放射總劑量能使絕大多數(shù)的HL得到控制。劑量分割為1.8~2Gy/次，每周5次。 2． 放射野 根據(jù)病變范圍采用不同的放射野。 (1) 斗篷野 包括全頸(枕后，耳前，鎖骨上)，鎖骨下，雙腋下，縱隔，雙肺門淋巴結(jié)。要注意保護喉，脊髓，肺，肱骨頭。 (2) 鋤形野 包括腹主動脈旁，脾門淋巴結(jié)，脾臟。 (3) 倒Y野 包括腹主動脈旁，雙髂總，髂內(nèi)外，腹股溝，股三角區(qū)淋巴結(jié)。 (4) 次全淋巴結(jié) 斗篷野加鋤形野或鋤形野加倒Y野 (5) 全淋巴結(jié) 斗篷野加鋤形野加倒Y野 (6) 腫瘤累及野 臨床上有腫瘤的區(qū)域 3.放射治療的毒性和副作

32、用 (1) 全身反應(yīng) 有頭暈，乏力，惡心?？捎鑼ΠY處理。 (2) 骨髓抑制 大面積照射，特別是以往經(jīng)過多療程化療者明顯。白細胞減少早于血小板減少。白細胞<2*109/L，血小板<50*109/L時應(yīng)停止放療。為了減少嚴(yán)重的骨髓抑制，在化療和放療之間，在斗篷野或倒Y野照射之間應(yīng)休息2-4周，使骨髓功能得以恢復(fù)并且順利進行下階段治療。有嚴(yán)重骨髓抑制時可給予粒細胞集落生長刺激因子（G-CSF），粒細胞和巨細胞集落生長刺激因子（GM-CSF）以升高白細胞或/和給予輸注血小板，糾正血小板減少，預(yù)防出血。 (3) 放射性肺損傷 急性放射性肺炎的發(fā)生率約10%。照射量>35Gy者發(fā)生率高。危險因

33、素是合并用化療，特別是博萊霉素（BLM），以往肺部有放療歷史，老年人，有肺和心血管疾患者。放射性肺炎的發(fā)生和照射劑量，照射面積的大小相關(guān)，急性放射性肺炎可發(fā)生在放療時，但常常發(fā)生在放療后2-3月。對有明顯癥狀者可給腎上腺皮質(zhì)激素和抗生素治療。后期放射性肺纖維化發(fā)生在放療后數(shù)月到數(shù)年后。輕者僅有輕微咳嗽，低熱，嚴(yán)重者有氣急。 (4) 放射性心包炎 發(fā)生率不高，見于心包照射量超過40Gy時，或以往用過較高劑量阿霉素（ADM）者。表現(xiàn)為胸悶氣急，心包積液。應(yīng)給予激素和利尿劑。 (5) 放射性脊髓炎 脊髓受到常規(guī)分割照射，總劑量>50Gy時發(fā)生率高。表現(xiàn)為橫段性脊髓損傷，損傷脊段平面以下感覺消

34、失，運動障礙，大小便障礙。 放射性脊髓炎重點在預(yù)防，注意保護脊髓，在斗篷野和鋤形野， 鋤形野和倒Y野之間避免有重疊的高劑量區(qū)。 (6) 其他 放射性腎炎，甲狀腺功能低下等。通過合理的設(shè)野，劑量分配可預(yù)防或減少這些并發(fā)癥。 (三) 化療 化療在HL的治療中占重要的地位。單純化療用于治療Ⅲ，Ⅳ期等晚期HL病人。對有大腫塊和早期病變伴有”B”癥狀者，給予化療和放療的綜合治療。 1. 有效的單藥 單藥對HL有效率高，從40%-70%。并且有完全緩解率，例如氮芥(NH2)13%，環(huán)磷酰胺(CTX)12%，甲基芐肼(P)38%，長春新堿(VCR)36%，長春花堿(VLB)30%，但持續(xù)時間不長

35、于半年。 2. 聯(lián)合化療 1964年美國國立癌癥中心（NCI）的DeVita用MOPP[NH2,VCR,P,P(強的松)]方案治療晚期HL，初治的Ⅲ，Ⅳ期病人有84% 腫瘤全消率（CR），10年無復(fù)發(fā)生存率54%。使MOPP成為HL的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。1979年意大利米蘭國立癌癥研究所用ABVD(ADM，BLM,VCR,DTIC)治療對MOPP耐藥的HL，有效率75%-80%。在以后的一些隨機對照試驗中進一步證實了ABVD與MOPP交替方案優(yōu)于MOPP單用，CR分別為88.9%和74.4% 8年無復(fù)發(fā)生存率分別為72.6%和61.9%。MOPP/ABVD雜交方案和ABVD方案的療效也優(yōu)于

36、MOPP。并且遠期的毒副反應(yīng)，如不育，第二原發(fā)腫瘤的發(fā)生率都比MOPP低。因此目前ABVD方案已成為替代MOPP方案的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。ABVD的主要毒副反應(yīng)是ADM 的心臟毒性和BLM的肺毒性，特別是與放射治療綜合治療時毒性增加。使用ABVD方案時應(yīng)定期監(jiān)測心肺功能。 為了進一步提高療效，進行了劑量增強的方案與標(biāo)準(zhǔn)方案比較的試驗。Diehl等在一個隨機對照試驗中將劑量遞增的BEACOPP加G-CSF支持，標(biāo)準(zhǔn)劑量BEACOPP和COPP/ABVD三組進行了比較。結(jié)果顯示CR和2年生存率都是標(biāo)準(zhǔn)劑量BEACOPP比COPP/ABVD好，兩者分別是92%比83%和94%比89%。劑量增強

37、的BEACOPP2年生存率最高，為96%，特別是有預(yù)后差因素的病人從劑量增強的BEACOPP中受益更多。但〉65歲的病人因劑量增強的BEACOPP的毒性大而無益處。常用的HL聯(lián)合化療方案見表36-2。 表36-2 常用的HL聯(lián)合化療方案 ABVD ADM 25mg/m2 d1.15 BLM 10mg/m2 d1.15 VLB 6 mg/m2 d1.15 DTIC 375 mg/m2 d1.15 MOPP HN2

38、6 mg/m2 d1.8 VCR 1.4 mg/m2 d1.8 PCB 100 mg/m2 d1-14 Pred 40 mg/m2 d1-14 二、各期HL的治療 （一）ⅠA和ⅡA 屬于早期局限性病變。 1．病變位于膈上 傳統(tǒng)的治療策略是經(jīng)剖腹探查，下肢淋巴造影證實是ⅠA或ⅡA，給予次全淋巴結(jié)照射。80%的病人可達到長期無病生存。放療后復(fù)發(fā)的病人可用挽救化療。近年來的研究表明，綜合治療即化療加較小的放射野，小劑量放療也能取得同樣的生存結(jié)果而毒副反應(yīng)可以減少。Diehl等比較了聯(lián)合化療加累及野放療和次全淋巴結(jié)照射

39、，兩組的5年生存無統(tǒng)計學(xué)差異。意大利米蘭的研究結(jié)果是4個療程的ABVD加次全淋巴結(jié)照射與4個療程的ABVD加累及野放療，4年無復(fù)發(fā)生存率相同。在另一隨機對照試驗中， 4個療程的ABVD后局部照射40Gy和20Gy生存相仿。 2.膈下病變 大部分病人采用放化療綜合治療，僅有單側(cè)腹股溝病變者可考慮倒Y野放療。 (二)ⅠB和ⅡB 對這些病人的治療意見有分歧。單純放療的復(fù)發(fā)率是50%。有人采用放化療綜合治療，但大部分學(xué)者認為單純化療更好。 (三)ⅢA 單純化療的10年無病生存率80%。比單純放療好?；熂臃暖熚茨茏C實提高生存率。 (四)ⅢB和Ⅳ 主要采用化療。可選用標(biāo)準(zhǔn)方案，年輕，

40、有預(yù)后不良因素的病人也可考慮劑量增強的方案。 (五)縱隔大腫塊的處理 縱隔大腫塊指腫塊大于胸腔橫徑1/3以上。應(yīng)給予化療加放療。單純放療后60%在縱隔復(fù)發(fā)或肺部出現(xiàn)新病灶。Ⅰ到ⅡB的病人在化療后予放療。放療的范圍目前各家還不統(tǒng)一，有累及野，斗篷野，也有次全淋巴結(jié)照射，有待大規(guī)模隨機試驗結(jié)果。ⅢA到ⅣB的病人應(yīng)先給足量化療，然后縱隔補充放療。對這些病人采用 MOPP和ABVD交替方案比較好。6-8個療程ABVD加縱隔放療，會使ADM引起的心臟毒性，BLM引起的肺毒性發(fā)生率較高。 (六) 兒童HL 放療影響骨的生長，影響甲狀腺，胸腺的功能，使治療后的兒童生長遲緩，發(fā)育障礙。采用單純化療

41、或化療加20Gy-25Gy照射量的放療是合適的選擇。 三、治療后的隨訪 大部分HL的復(fù)發(fā)發(fā)生在治療后的3-4年。因此前4年的隨訪特別應(yīng)該加強。第1-2年每2月一次，第3-4年每3月一次，以后每半年到1年一次。隨訪的主要內(nèi)容包括詳細的體檢，血常規(guī)，LDH，ESR，肝腎功能，胸片，B超，CT，甲狀腺功能。胸部放療過的女病人應(yīng)攝乳腺鉬靶片，治療后8-10年開始或年齡在40歲以上。 四、挽救治療 (一) 放療失敗 單純放療后失敗者，可給予常規(guī)劑量標(biāo)準(zhǔn)方案治療。有50%-80%的病人可長期生存。 (二) 化療失敗 1.初治化療有20%-30%達不到CR。改用第二線方案再達CR者比例低

42、，可能有短期療效，但少有長期生存。5年生存率僅0-8%。對年齡<55歲的病人可考慮用大劑量化療加造血干細胞移植。Chopra等報告46例初治失敗的HL，經(jīng)治療后8年無病生存33%。其他研究結(jié)果相仿，在27%-42%。 2.初治化療達CR者約20%以后會復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)間隔長于1年者可用原化療方案，短于1年者改用第二線挽救化療方案（表36-3）。第二次達CR后，應(yīng)給于大劑量化療加造血干細胞移植。 表36-3.HL的挽救化療方案 HL復(fù)發(fā)后挽救治療方案 EVA Vp-16 100 mg/m2 d1-3 VLB 6 mg/m2 d1 ADM

43、 50 mg/m2 d1 BEAM BCNU 60 mg/m2 d1 Vp-16 75 mg/m2 d2-5 Ara-C 200 mg/m2 d2-5 L-PAM 30 mg/m2 d6 DHAP DXM 40 mg/m2 d1-4 DDP 100 mg/m2 d1 Ara-C 1000 mg/m2 q12h×2 MINE IFO 1330 mg/m2 d1-3 (Mesna)

44、 Mx 10 mg/m2 d1 VP-16 65 mg/m2 d1-3 (三)大劑量化療加造血干細胞移植 由于加大化療藥物的劑量可克服HL部分耐藥，大劑量化療加造血干細胞移植已成功地應(yīng)用于耐藥、復(fù)發(fā)或有預(yù)后不良因素的HL。 1. 初治未達到CR或緩解后1年內(nèi)復(fù)發(fā)者，給予常規(guī)挽救方案治療，有效率10%-20%。造血干細胞移植可使50%病人達CR，20%-40%長期緩解。其療效與誘導(dǎo)治療相關(guān)。誘導(dǎo)治療敏感者移植后長期生存率高，耐藥者長期生存7%-30%。 2. 有預(yù)后不良因素的HL在第一次達CR后即給大劑量化療加造血干細胞移植，長期生存率87

45、%，遠高于單純常規(guī)化療組的33%高。 五、治療后的遠期并發(fā)癥 HL治療效果好，大部分病人能長期生存。第二原發(fā)腫瘤是遠期主要的并發(fā)癥之一。在各種惡性腫瘤治療后發(fā)生第二原發(fā)腫瘤中，HL占據(jù)比例較高。在一組157例第二原發(fā)腫瘤分析的資料中，HL后的第二原發(fā)腫瘤占1/3。常見的第二原發(fā)腫瘤有:①急性粒細胞性白血病。經(jīng)MOPP或MOPP加放化療后HL發(fā)生急粒占2%-10%。單純放療或ABVD治療后發(fā)生率低。HL后的急性粒細胞性白血病多見于40歲以上。脾切后發(fā)生率增加。一般發(fā)病在治療后3-10年。有5號和7號染色體的全部或部分丟失。預(yù)后很差。②其他惡性腫瘤。放療和化療綜合治療后長期生存者中約20%發(fā)生乳癌，惡性黑色素瘤，肺癌，軟組織腫瘤等。近年來治療策略改變，放療劑量降低，第二原發(fā)腫瘤的發(fā)病率已見下降。③NHL常在HL病程中發(fā)生，提示發(fā)病機制與上述腫瘤不同，可能與自體免疫功能低下有關(guān)。結(jié)節(jié)性LPHL常發(fā)生B細胞NHL，而結(jié)節(jié)硬化型常合并有高度惡性的外周T淋巴瘤。 （洪小南） 15