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1、藥物分析,第十章巴比妥及苯二氮類(lèi)鎮(zhèn)靜催眠藥物的分析,巴比妥類(lèi) 和 苯二氮類(lèi)藥物均為臨床上廣泛應(yīng)用的鎮(zhèn)靜催眠藥 結(jié)構(gòu)獨(dú)特，分析具有代表性,易被濫用須監(jiān)測(cè)，臨床也多見(jiàn)搶救，常常需要快速鑒別與分析,,,N,N,,,,,,,,,,,,,,,,,,1,2,3,4,5,6,7,8,9,1,4-苯二氮,第一節(jié) 巴比妥類(lèi)藥物的分析,,巴比妥類(lèi)藥物的分析,,四,含量測(cè)定,,,五,體內(nèi)藥物分析,,,三,特殊雜質(zhì)檢查,,,二,鑒別實(shí)驗(yàn),,,一,巴比妥類(lèi)藥物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì),一、巴比妥類(lèi)藥物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì),巴比妥類(lèi)藥物的基本結(jié)構(gòu)通式,,,,,5,5-取代的巴比妥類(lèi)藥物,巴比妥,苯巴比妥,,司可巴比妥,硫噴妥鈉,,,巴比妥類(lèi)

2、藥物通常為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，具有一定的熔點(diǎn) 在空氣中穩(wěn)定，加熱多能升華 該類(lèi)藥物一般微溶或極微溶于水，易溶于乙醇等有機(jī)溶劑；其鈉鹽則易溶于水，而難溶于有機(jī)溶劑 六元環(huán)結(jié)構(gòu)比較穩(wěn)定，遇酸、氧化劑、還原劑時(shí)，一般情況下環(huán)不會(huì)破裂，但與堿液共沸時(shí)則水解開(kāi)環(huán)，并產(chǎn)生氨氣,巴比妥類(lèi)藥物的主要理化性質(zhì),1.弱酸性,巴比妥類(lèi)藥物分子結(jié)構(gòu)中都有1,3-丙二酰脲基團(tuán)，能發(fā)生酮式和烯醇式的互變異構(gòu)，在水溶液中可以發(fā)生二級(jí)電離。,,,由于本類(lèi)藥物具有弱酸性（pKa7.38.4），故可與強(qiáng)堿反應(yīng)生成水溶性的鹽類(lèi)，一般為鈉鹽,,2.水解反應(yīng),巴比妥類(lèi)藥物的分子結(jié)構(gòu)中含有丙二酰脲結(jié)構(gòu)，與堿液共沸即水解，釋放出氨氣，可

3、使紅色石蕊試紙變藍(lán)。,,,,此反應(yīng)被用于鑒別異戊巴比妥和巴比妥,示例 JP15巴比妥的鑒別：取巴比妥0.2g，加氫氧化鈉試液10ml，加熱煮沸，則產(chǎn)生具氨臭的氣體，可使紅色石蕊試紙變藍(lán)。,本類(lèi)藥物的鈉鹽，在吸濕的情況下也能發(fā)生水解。一般情況下，在室溫和pH10以下水解較慢；pH11以上隨著堿度的增加水解速度加快。,,,,3.與金屬離子的反應(yīng),巴比妥類(lèi)藥物分子結(jié)構(gòu)中含有丙二酰脲（-CONHCONHCO-）基團(tuán)，在合適pH的溶液中，可與某些重金屬離子，如Ag+、Cu2+、Co2+、Hg2+等反應(yīng)呈色或產(chǎn)生有色沉淀,,,與銀鹽的反應(yīng),與銅鹽的反應(yīng),與鈷鹽的反應(yīng),與汞鹽的反應(yīng),（4）,（1）,（2）,

4、（3）,（1）與銀鹽的反應(yīng),丙二酰脲類(lèi)的反應(yīng) 在碳酸鈉溶液中，生成鈉鹽而溶解， 再與硝酸銀溶液反應(yīng)，首先生成可溶性的一銀鹽，加入過(guò)量的硝酸銀溶液，則生成難溶性的二銀鹽白色沉淀。,,,此反應(yīng)可用于本類(lèi)藥物的鑒別和含量測(cè)定,（2）與銅鹽的反應(yīng),丙二酰脲類(lèi)的反應(yīng) 在吡啶溶液中生成的烯醇式異構(gòu)體 與銅吡啶試液反應(yīng)，形成穩(wěn)定的配位化合物，即：產(chǎn)生類(lèi)似雙縮脲的呈色反應(yīng),,,,,巴比妥類(lèi)藥物 呈 紫堇色 或 生成紫色沉淀,含硫巴比妥類(lèi)藥物則呈現(xiàn)綠色沉淀 可以用來(lái)區(qū)別巴比妥類(lèi)和硫代巴比妥類(lèi)藥物。,（3）與鈷鹽的反應(yīng),巴比妥類(lèi)藥物 在堿性溶液中可與鈷鹽反應(yīng)，生成紫堇色配位化合物,,,,,,注意事項(xiàng)：反應(yīng)在無(wú)水條

5、件下比較靈敏，生成的有色產(chǎn)物也較穩(wěn)定，因此，所用試劑應(yīng)不含水分。,（4）與汞鹽的反應(yīng),巴比妥類(lèi)藥物與硝酸汞或氯化汞溶液反應(yīng)，可生成白色汞鹽沉淀，此沉淀能在氨試液中溶解,,,,,4.與香草醛的反應(yīng),巴比妥類(lèi)藥物分子結(jié)構(gòu)中，丙二酰脲基團(tuán)中的氫比較活潑，可與香草醛在濃硫酸存在下發(fā)生縮合反應(yīng)，生成棕紅色產(chǎn)物,,,示例 BP2009戊巴比妥的鑒別： 取戊巴比妥10mg，加香草醛10mg，再加硫酸2ml，混合后，水浴加熱2分鐘，顯棕紅色。放冷，小心加入乙醇5ml，顏色先變?yōu)樽仙?，再變?yōu)樗{(lán)色。,,,加入甲醇后：,5.紫外吸收光譜特征,,,,A.0.05mol/LH2SO4溶液（未電離）； B.pH9.9緩沖

6、溶液（一級(jí)電離）； C.0.1mol/LNaOH溶液（二級(jí)電離）,巴比妥類(lèi)藥物的紫外吸收光譜（2.5 mg/100ml）,紫外吸收光譜特征和其電離的程度有關(guān),硫噴妥的紫外吸收光譜,---:0.1mol/L HCl溶液； :0.1mol/L NaOH溶液,6. 薄層色譜行為特征,巴比妥類(lèi)藥物具有不同的分子結(jié)構(gòu)，則其色譜行為亦不同，可用于鑒別，常用方法主要為薄層色譜法。,示例 BP2010中苯巴比妥的TLC鑒別： 取苯巴比妥供試品和對(duì)照品各適量，分別加乙醇制成每1ml中約含1mg的溶液作為供試品和對(duì)照品溶液，各量取10l，分別點(diǎn)于同一硅膠GF254薄層板上，以三氯甲烷-乙醇-濃氨水（80155）混

7、合液的下層溶液為展開(kāi)劑，展開(kāi)后，晾干，立即于254nm紫外光下檢測(cè)。供試品溶液的主斑點(diǎn)位置和大小與對(duì)照品溶液的均一致。,7. 顯微結(jié)晶,巴比妥類(lèi)藥物可根據(jù)其本身或與某種試劑的反應(yīng)產(chǎn)物的特殊晶型，進(jìn)行同類(lèi)或不同類(lèi)藥物的鑒別,,,,巴比妥與苯巴比妥的顯微結(jié)晶示意圖,A.巴比妥結(jié)晶； B.苯巴比妥結(jié)晶,巴比妥銅吡啶結(jié)晶示意圖,二、鑒別試驗(yàn),（一）丙二酰脲反應(yīng),,,,,巴比妥類(lèi)藥物母核的反應(yīng),銀鹽反應(yīng),銅鹽反應(yīng),,,,,硫代巴比妥類(lèi)分子中含有硫元素，可在氫氧化鈉溶液中與鉛離子反應(yīng)生成白色沉淀；加熱后，沉淀轉(zhuǎn)變?yōu)榱蚧U。本試驗(yàn)可供硫代巴比妥類(lèi)與巴比妥類(lèi)的區(qū)別。,,（二）特征基團(tuán)反應(yīng),1. 硫元素的鑒別試

8、驗(yàn),示例 ChP中注射用硫噴妥鈉的鑒別 取本品約0.2g，加氫氧化鈉試液5ml與醋酸鉛試液2ml，生成白色沉淀；加熱后，沉淀變?yōu)楹谏?（1）與碘試液的反應(yīng),,不飽和鍵可與碘、溴或高錳酸鉀作用，發(fā)生加成反應(yīng)或氧化反應(yīng)，而使碘、溴或高錳酸鉀褪色,2.司可巴比妥（不飽和取代基）的鑒別試驗(yàn),（2）與高錳酸鉀的反應(yīng),堿性溶液,,,,,,3.苯巴比妥（芳環(huán)）的鑒別試驗(yàn),苯巴比妥：與硝酸鉀及硫酸共熱，可發(fā)生硝基化反應(yīng)，生成黃色硝基化合物,,（1）硝化反應(yīng),,,,,,,苯巴比妥：與硫酸-亞硝酸鈉反應(yīng)，生成橙黃色產(chǎn)物，并隨即變?yōu)槌燃t色。 可區(qū)別 苯巴比妥和其他不含芳環(huán)巴比妥,,（2）與硫酸-亞硝酸鈉的反應(yīng),,

9、示例 ChP2015中苯巴比妥的鑒別 取本品約10mg，加硫酸2滴與亞硝酸鈉約5mg，混合，即顯橙黃色，隨即轉(zhuǎn)橙紅色。,,,,,,苯巴比妥與甲醛-硫酸反應(yīng)，生成玫瑰紅色產(chǎn)物。巴比妥和其他無(wú)芳環(huán)取代的巴比妥類(lèi)藥物無(wú)此反應(yīng)，可供區(qū)別,,（3）與甲醛-硫酸的反應(yīng),,示例6 ChP2015中苯巴比妥的鑒別（2） 取本品約50mg，置試管中，加甲醛試液1ml，加熱煮沸，冷卻，沿管壁緩緩加硫酸0.5ml，使成兩液層，置水浴中加熱，接界面顯玫瑰紅色。,,,,,巴比妥類(lèi)藥物本身可直接用藥典方法（通則0612）測(cè)定熔點(diǎn)； 其鈉鹽可利用它易溶于水，酸化后析出相應(yīng)的游離巴比妥母體，將沉淀過(guò)濾干燥后，測(cè)定熔點(diǎn)； 也可

10、以將本類(lèi)藥物制備成衍生物后，再測(cè)定衍生物的熔點(diǎn)。,,（三）特征熔點(diǎn),,,,,示例 ChP2015中司可巴比妥鈉的熔點(diǎn)鑒別法 取本品約1g，加水100ml溶解后，加稀醋酸5ml強(qiáng)力攪拌，再加水200ml，加熱煮沸使溶解成澄清溶液（液面無(wú)油狀物），放冷，靜置后析出結(jié)晶，濾過(guò)；結(jié)晶在70干燥后，熔點(diǎn)約為97。,,,,,（四）吸收光譜特征,標(biāo)準(zhǔn)圖譜對(duì)照法： 比較樣品與對(duì)照品的紅外光譜圖是否一致 ChP2015收載的巴比妥類(lèi)藥物，幾乎都采用本法作為鑒別方法。,三、特殊雜質(zhì)檢查,（一）苯巴比妥的特殊雜質(zhì)檢查,,,,,苯巴比妥的合成工藝,,苯巴比妥的特殊雜質(zhì)檢查,,,酸度,控制副產(chǎn)物苯基丙二酰脲 在一定量供

11、試品水溶液中，加入甲基橙指示劑不得顯紅色,,,乙醇溶液 的澄清度,控制中間體雜質(zhì)的量 利用雜質(zhì)在乙醇溶液中溶解度小,,苯巴比妥的特殊雜質(zhì)檢查,,有關(guān)物質(zhì),HPLC法,,,中性或堿性物質(zhì),控制雜質(zhì)中間體I的副產(chǎn)物2-苯基丁酰胺、2-苯基頂酰脲或分解產(chǎn)物 雜質(zhì)不溶于氫氧化鈉試液但溶于乙醚，而苯巴比妥溶于氫氧化鈉試液,（二）司可巴比妥鈉的特殊雜質(zhì)檢查,,,,,司可巴比妥鈉的合成工藝,,,司可巴比妥鈉的特殊雜質(zhì)檢查,有關(guān)物質(zhì),,,溶液的澄清度,檢查水不溶性雜質(zhì),,,中性或堿性物質(zhì),控制合成過(guò)程中的副產(chǎn)物，如酰脲、酰胺類(lèi)物質(zhì) 雜質(zhì)不溶于氫氧化鈉，而溶于乙醚,四、含量測(cè)定,（一）銀量法,,,,,滴定劑：硝

12、酸銀（11反應(yīng)） 溶劑：甲醇+3%無(wú)水碳酸鈉 終點(diǎn)指示：電位法指示（Ag電極為指示電極，玻璃電極為參比電極）,,示例 ChP2015中異戊巴比妥的銀量測(cè)定法 取本品約0.2g，精密稱(chēng)定，加甲醇40ml使溶解，再加新鮮配制的3%無(wú)水碳酸鈉溶液15ml，照電位滴定法，用硝酸銀滴定液（0.1mol/L）滴定，即得。每1ml硝酸銀滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于22.63mg的C11H18N2O3。,注意事項(xiàng) 無(wú)水碳酸鈉應(yīng)新鮮配制； AgNO3滴定液應(yīng)新鮮配制； 銀電極使用前應(yīng)進(jìn)行處理,43,（二）溴量法,,,,,5位取代基中含有不飽和雙鍵的巴比妥類(lèi)藥物，其不飽和鍵可與溴定量地發(fā)生加成反應(yīng)，可采用溴量

13、法進(jìn)行含量測(cè)定 可用于司可巴比妥鈉原料藥及其膠囊的測(cè)定,,,示例 ChP2015中司可巴比妥鈉的溴量測(cè)定法 取本品約0.1g，精密稱(chēng)定，置250ml碘瓶中，加水10ml，振搖使溶解，精密加入溴滴定液（0.05mol/L）25ml，再加鹽酸5ml，立即密塞并振搖1分鐘，在暗處?kù)o置15分鐘后，注意微開(kāi)瓶塞，加入碘化鉀試液10ml，立即密塞，搖勻后，用硫代硫酸鈉滴定液（0.1mol/L）滴定，至近終點(diǎn)時(shí)，加淀粉指示液，繼續(xù)滴定至藍(lán)色消失，并將滴定結(jié)果用空白試驗(yàn)校正，即得。每1ml溴滴定液（0.05mol/L）相當(dāng)于13.01mg C12H17N2NaO3。,（三）酸堿滴定法,,,,,巴比妥類(lèi)藥物呈弱

14、酸性（pKa7.38.4） ，可作為一元酸以標(biāo)準(zhǔn)堿液直接滴定,,,1. 在水-乙醇混合溶劑中的滴定,溶劑：水-乙醇 滴定劑：NaOH 指示劑：麝香草酚酞,異戊巴比妥鈉,,,水醇,溶解,,,麝香草酚酞,NaOH,淡藍(lán)色,此法終點(diǎn)判斷較困難,示例 異戊巴比妥 醇溶液的滴定測(cè)定法 取本品約0.5g，精密稱(chēng)定，加乙醇20ml溶解后，加麝香草酚酞指示劑6滴，用氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）滴定，并將滴定結(jié)果用空白試驗(yàn)校正，即得。每1ml氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于22.63mg的C11H18N2O3。,,可采用電位法指示終點(diǎn),2. 在膠束水溶液中的滴定,在有機(jī)表面活性劑的膠束水溶液進(jìn)行滴

15、定，用指示劑或電位法指示終點(diǎn) 表面活性劑能改變巴比妥類(lèi)藥物的離解平衡，使滴定終點(diǎn)變化明顯,溶劑：表面活性劑（溴化十六烷基三甲基芐胺或氯化四癸基二甲基芐胺）水溶液 滴定劑：NaOH滴定液 指示劑：麝香草酚酞,3. 在非水溶液中的滴定,巴比妥類(lèi)藥物在非水溶劑中的酸性增強(qiáng)，用堿性標(biāo)準(zhǔn)溶液滴定時(shí)，終點(diǎn)較為明顯,溶劑：二甲基甲酰胺、甲醇、丙酮、三氯甲烷、無(wú)水乙醇、苯、吡啶、甲醇-苯（1585）、乙醇-三氯甲烷（110）等 滴定劑：甲醇鉀（鈉）的甲醇或乙醇溶液、氫氧化四丁基胺的氯苯溶液等 指示劑：麝香草酚藍(lán)，也可用玻璃-甘汞電極以電位法指示終點(diǎn),（四）紫外分光光度法,,,,,在酸性介質(zhì)中幾乎不電離，無(wú)明顯

16、的紫外吸收 在堿性介質(zhì)中電離為具有紫外吸收特征的結(jié)構(gòu),,,1. 直接測(cè)定的紫外分光光度法,將供試品溶解后，直接測(cè)定對(duì)照品溶液和供試品溶液的吸光度（max處），再計(jì)算藥物的含量,示例 ChP2015注射用硫噴妥鈉的含量測(cè)定 取裝量差異項(xiàng)下的內(nèi)容物，混合均勻，精密稱(chēng)取適量（約相當(dāng)于硫噴妥鈉0.25g），置500 ml量瓶中，加水使硫噴妥鈉溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取適量，用0.4%氫氧化鈉溶液定量稀釋制成每1ml中約含有5 g的溶液，照紫外-可見(jiàn)分光光度法，在304 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度；另取硫噴妥鈉對(duì)照品，精密稱(chēng)定，加0.4%氫氧化鈉溶液并定量稀釋制成每1ml中約含有5g的溶液，同法測(cè)定。根

17、據(jù)每支的平均裝量計(jì)算。每1ml硫噴妥相當(dāng)于1.091mg的C11H17N2NaS。,2. 提取分離后的紫外分光光度法,巴比妥類(lèi)藥物具有弱酸性，在三氯甲烷等有機(jī)溶劑中易溶，而其鈉鹽在水中易溶,巴比妥類(lèi)藥物,,溶解,三氯甲烷提取,加酸酸化,,堿液提取,振搖，棄去水相層,pH7.27.5緩沖溶液,,測(cè)定吸光度,,調(diào)節(jié)堿提取液pH,（五）高效液相色譜法,,,,,適用于復(fù)方制劑中巴比妥類(lèi)藥物的分析,,,示例 ChP2015苯巴比妥片的含量采用HPLC測(cè)定 色譜條件與系統(tǒng)適用性實(shí)驗(yàn) 用辛烷基硅烷建和硅膠為填充劑；以乙腈-水（3070）為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為220nm。理論塔板數(shù)按苯巴比妥峰計(jì)算不低于2000

18、，苯巴比妥與相鄰色譜峰的分離度應(yīng)符合要求。,測(cè)定法 取本品20片，精密稱(chēng)定，研細(xì)，精密稱(chēng)取適量（約相當(dāng)于苯巴比妥30mg），置50ml容量瓶中，加流動(dòng)相適量，超聲處理20分鐘使苯巴比妥溶解，放冷，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，精密量取濾液1ml，置10ml量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，精密量取10l，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。另取苯巴比妥對(duì)照品，精密稱(chēng)定，加流動(dòng)相溶解并定量稀釋制成每1ml中約含苯巴比妥60g的溶液，同法測(cè)定，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。,五、巴比妥類(lèi)藥物的體內(nèi)藥物分析,RPLC,HPCE,GC-MS,LC-MS,（4）,（1）,（2）,（3）,第二節(jié) 苯二氮類(lèi)藥物的分

19、析,,苯二氮藥物的分析,,四,含量測(cè)定,,,五,體內(nèi)藥物分析,,,三,特殊雜質(zhì)檢查,,,二,鑒別實(shí)驗(yàn),,,一,苯二氮藥物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì),,一、苯二氮類(lèi)藥物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì),苯環(huán)與七元含氮雜環(huán)稠合而成的有機(jī)藥物,,,,,（一）典型藥物,,1,4-苯二氮,,N,N,,,,,,,,,,,,,,,,,,1,2,3,4,5,6,7,8,9,,地西泮,,奧沙西泮,,勞拉西泮,,氯硝西泮,,氯氮,,三唑侖,,,,苯二氮類(lèi) 藥物通常為白色或微黃色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；具有一定的熔點(diǎn) 該類(lèi)藥物一般不溶或極微溶于水，溶于丙酮或三氯甲烷等有機(jī)溶劑,,,,,（二）主要理化性質(zhì),1.弱堿性,藥物結(jié)構(gòu)中二氮環(huán)為七元環(huán)，環(huán)上的氮原子

20、具有堿性，苯基的取代使堿性降低 藥物的pKa值與其在不同pH時(shí)主要是以何種分子形式（質(zhì)子化分子H2A+；中性分子HA；去質(zhì)子化分子A）存在有關(guān),,,陽(yáng)離子 中性分子 陰離子,2.水解性,在強(qiáng)酸性溶液中，本類(lèi)藥物可水解，形成相應(yīng)的二苯甲酮衍生物（主要有關(guān)物質(zhì)）,,,3.UV吸收特性,本類(lèi)藥物均含有較大共軛體系，其常見(jiàn)藥物的紫外光譜數(shù)據(jù)見(jiàn)書(shū)表10-3。,二、鑒別試驗(yàn),,,,,（一）化學(xué)鑒別反應(yīng),1. 沉淀反應(yīng),氯氮 橙紅色沉淀 阿普唑侖 鹽酸氟西泮 KBiI4 也生成橙紅色沉淀 氯硝西泮 放置后，沉淀顏色變深 因

21、此可以相互區(qū)別。,,,,,,阿普唑侖 + 遇硅鎢酸 白色沉淀，藥典中也用于鑒別。,2. 硫酸熒光反應(yīng),本類(lèi)藥物溶于硫酸后，在紫外光（365nm）下，顯不同顏色的熒光,,地西泮 黃綠色 黃色 氯氮 黃色 紫色 艾司唑侖 + H2SO4 亮綠色 + 稀硫酸 天藍(lán)色 硝西泮 淡藍(lán)色 藍(lán)綠色 奧沙西泮 淡黃綠色,,,,示例14 地西泮的硫酸-熒光反應(yīng)鑒別 取地西泮約10mg，加硫酸3ml，振搖使溶解，在紫外光燈（365nm）下檢視，顯黃綠色熒光,1. 氯化物的鑒別反應(yīng),本類(lèi)藥物大多為有機(jī)氯化合物，用氧瓶燃燒法破壞，生成氯化氫，以5%氫氧化鈉溶液吸

22、收，加稀硝酸酸化，并緩緩煮沸2分鐘，顯氯化物反應(yīng),（二）特征基團(tuán)反應(yīng),2. 芳伯胺的反應(yīng),本類(lèi)藥物如N1位上未取代者，與鹽酸共熱水解后，生成芳伯胺，可發(fā)生重氮化-偶合反應(yīng)顯色,,氯氮,利用紫外最大吸收波長(zhǎng)，以及最大吸收波長(zhǎng)處的吸光度或吸光度比值進(jìn)行鑒別 紅外吸收光譜用于大多數(shù)1,4-苯二氮類(lèi)藥物的指紋鑒別,（三）吸收光譜特征,（四）色譜法,用于本類(lèi)藥物原料和制劑的專(zhuān)屬鑒別,三、有關(guān)雜質(zhì)檢查,,,,,氯氮 主要有關(guān)物質(zhì)：,,,,TLC檢查-BP、USP HPLC檢查-ChP,4-氧化-7-氯-5-苯基-1,3-二氫-2H-1,4-苯二氮 -2-酮,3-氧化-6-氯-2-（氯甲基）- 4-苯基喹唑

23、啉,（2-氨基-5-氯苯基）苯甲酮,,,,,三唑侖 主要有關(guān)物質(zhì)：,,,,GC檢查-USP HPLC檢查-ChP,,,（2-氨基-5-硝基苯基）（2-氯苯基）甲酮,3-氨基-4-（2-氯苯基）-6-硝基喹啉-2（1H）-酮,四、含量測(cè)定,（一）非水溶液滴定法,1. 非水堿量法,在水中堿性較弱，不能順利地進(jìn)行中和滴定。 在非水酸性溶劑中（如HAc中），則能顯示出較強(qiáng)的堿性，高氯酸滴定液，滴定突躍增大，可以順利地進(jìn)行中和滴定。,2. 非水酸量法,奧沙西泮及勞拉西泮能在堿性介質(zhì)中去質(zhì)子化，具有一定的酸性，因此對(duì)這兩種藥物可采用氫氧化四丁基銨滴定液（0.1mol/L）非水酸量法進(jìn)行含量測(cè)定。,（二）紫外分光光度法,苯二氮類(lèi)藥物中有多種藥物的片劑和膠囊劑均采用本法測(cè)定含量；而本類(lèi)藥物的原料藥僅奧沙西泮采用本法測(cè)定。,,,,,為百分吸收系數(shù)，L為吸收池厚度,1. 對(duì)照品比較法,2.吸收系數(shù)法,CX和CR分別為供試品溶液和對(duì)照品溶液的濃度，AX和AR分別為供試品和對(duì)照品溶液的吸光度,（三）高效液相色譜法,大多采用反相高效液相色譜法，以不同配比的甲醇-水或甲醇（乙腈）-緩沖液等為流動(dòng)相，進(jìn)行測(cè)定,,,,,五、苯二氮類(lèi)藥物的體內(nèi)藥物分析,RPLC,LC-MS/MS,（1）,（2）,Thank you very much!,