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1、,秦皇島市婦幼保健院 楊青,乙型肝炎病毒母嬰傳播預(yù)防臨床指南解讀,,,,一 背景 二 診斷 三 孕期管理 四 預(yù)防 五 新生兒免疫預(yù)防,,目錄頁,乙型肝炎病毒(HBV)感染的主要診斷依據(jù)是HBsAg陽性。 母嬰傳播是我國慢性HBV感染的主要原因，故強(qiáng)調(diào)對嬰幼兒的預(yù)防。所有孕婦均需產(chǎn)前篩查乙型肝炎血清學(xué)標(biāo)志物（俗稱乙肝兩對半），如果孕婦HBsAg陽性，其新生兒是感染HBV的高危人群，除接種乙型肝炎疫苗外，必須在出生后12h內(nèi)注射乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)。 為規(guī)范我國HBV母嬰傳播的預(yù)防措施，合理預(yù)防新生兒HBV感染，傳染病學(xué)與產(chǎn)科學(xué)專家根據(jù)國內(nèi)外公認(rèn)的研究結(jié)果，參考其他國家相關(guān)資料

2、，共同制訂本指南。,,,,,,,,一、背景,乙肝病毒流行概況,,,,,全國 6.9%,秦皇島市 4.49%（2012） 3.57%（2013）,孕產(chǎn)婦乙肝表面抗原攜帶率,,,,,,,,,,,,,一、背景,,,,流產(chǎn)、胎死宮內(nèi)、早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)窘迫、新生兒窒息、圍生期死亡。,妊娠期肝病是孕產(chǎn)婦死亡的第六位原因，產(chǎn)后出血為主要致死并發(fā)癥,母嬰傳播慢性攜帶肝硬化肝癌 HBsAg攜帶者中90%是圍產(chǎn)期感染,乙肝 對母嬰 的影響,,,,慢性HBV感染是指HBsAg陽性持續(xù)6個月以上。如果肝功能正常，稱為慢性HBV攜帶；如果肝功能異常，且排除其他原因，則診斷為慢性乙型肝炎，慢性HBV攜帶者每612個月需復(fù)查

3、肝功能和其他必要檢查。 HBV母嬰傳播，即HBsAg陽性孕產(chǎn)婦將HBV傳給子代，主要發(fā)生在分娩過程中和分娩后，而垂直傳播（分娩前的宮內(nèi)感染）感染率<3%，多見于HBeAg陽性孕婦,,,,,,,,二、HBV感染臨床診斷,熒光實時定量PCR技術(shù)檢測HBV DNA水平，可反映病毒載量的高低。然而，30%左右的孕婦HBsAg陽性而HBeAg陰性者（俗稱小三陽），甚至少數(shù)HBeAg陽性者（俗稱大三陽），HBV DNA低于檢測下限，即所謂“HBV DNA陰性”，但血液中仍有HBV，具有傳染性。因此，孕婦HBsAg陽性時，無論其HBV DNA水平高低，甚至是“陰性”，其新生兒如不采取免疫預(yù)防，均有感染的可能

4、性。,,,,,,,,二、HBV感染臨床診斷,,,,,,,,,二、HBV感染臨床診斷,,,,,,,,三、孕期管理,妊娠時機(jī)：慢性HBV感染婦女計劃妊娠前，最好由感染科或肝病科?？漆t(yī)師評估肝臟功能。肝功能始終正常的感染者可正常妊娠；肝功能異常者，如果經(jīng)治療后恢復(fù)正常，且停藥后6個月以上復(fù)查正常則可妊娠。 抗病毒治療期間妊娠必須慎重。干擾素能抑制胎兒生長，使用期間必須避孕。核苷（酸）類似物中，阿德福韋和恩替卡韋對胎兒發(fā)育有不良影響或致畸作用，妊娠前6個月和妊娠期間忌用。替諾福韋和替比夫定屬于妊娠用藥B類藥，孕中晚期使用對胎兒無明顯影響。,,,,,,,,三、孕期管理,拉米夫定屬于C類藥，但妊娠早、中、

5、晚期用于預(yù)防HIV母嬰傳播時，不增加新生兒出生缺陷。盡管如此，如在使用任何抗病毒藥物期間妊娠，須告知患者所用藥物的各種風(fēng)險，同時請相關(guān)醫(yī)師會診，以決定是否中止妊娠或是否繼續(xù)抗病毒治療。,,,,,,,,三、孕期管理,孕婦隨訪：慢性HBV感染者妊娠后，必須定期復(fù)查肝功能，尤其在妊娠早期和晚期。首次檢測肝功能正常者，如無肝炎臨床癥狀，每l2個月復(fù)查1次；如丙氨酸轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高但不超過正常值2倍(80U/L)，或膽紅素水平升高，需請相關(guān)專業(yè)醫(yī)師會診，必要時住院治療，嚴(yán)重時需終止妊娠。,,,,,,,,三、孕期管理,孕晚期應(yīng)用HBIG無預(yù)防母嬰傳播的作用：有學(xué)者提出，HBV感染孕婦在孕晚期應(yīng)用HBI

6、G可預(yù)防胎兒的宮內(nèi)感染，但相關(guān)研究存在以下問題：(1)對照組新生兒免疫預(yù)防后 的保護(hù)率僅55%85%，明顯低于公認(rèn)的保護(hù)率，提示對照組沒有正規(guī)預(yù)防；(2)診斷標(biāo)準(zhǔn)不正確，夸大了宮內(nèi)感染率；(3)部分研究自身前后的結(jié)果存在矛盾。另外，孕婦使用HBIG后，新生兒體內(nèi)并無抗-HBs；大猩猩實驗和HBV感染者肝移植后預(yù)防再感染的研究提示，孕晚期每4周注射200400U的HBIG不可能降低HBV病毒量；我國也有報道指出該方案并不能減少母嬰傳播。因此，對HBV感染孕婦在孕晚期不必應(yīng)用HBIG。,,,,,,,,三、孕期管理,孕期抗病毒治療的問題：孕婦體內(nèi)高水平HBV是發(fā)生母嬰傳播的主要危險因素，降低病毒量可

7、減少母嬰傳播。孕婦HBsAg陽性但HBeAg陰性時，其新生兒經(jīng)正規(guī)預(yù)防后，保護(hù)率已達(dá)98%l00%。因此，對HBeAg陰性的感染孕婦，無需使用抗病毒治療以預(yù)防母嬰傳播。,,,,,,,,三、孕期管理,孕期抗病毒治療的問題： HBeAg陽性孕婦的新生兒經(jīng)正規(guī)預(yù)防后，仍有5%l5%發(fā)生慢性HBV感染。雖然，有報道在妊娠中、晚期用拉米夫定或替比夫定治療可減少母嬰傳播，但這些研究有的病例數(shù)很少，有的對照組新生兒可能沒有正規(guī)預(yù)防，也有經(jīng)治療后仍發(fā)生母嬰傳播的情況。因此，目前尚不能將孕婦HBeAg陽性進(jìn)行常規(guī)抗病毒治療手段以作為減少母嬰傳播的適應(yīng)證。,,,,,,,,三、孕期管理,以下因素也是孕婦抗HBV治療

8、需要慎重的理由： (1)核苷（酸）類似物不能清除病毒，停用后病毒將回復(fù)到原有水平，甚至更高，甚至誘發(fā)嚴(yán)重肝功能損害； (2)長期服藥，會加重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，且使病毒變異而產(chǎn)生耐藥以及其他副作用； (3)85%95%的HBeAg陽性孕婦即使不抗HBV治療，其新生兒經(jīng)正規(guī)預(yù)防后也可得到保護(hù)； (4)抗HBV治療通常從孕中、晚期開始，對孕早中期的宮內(nèi)感染無效。 總之，對HBeAg陽性孕婦是否需抗HBV治療以降低母嬰傳播，還有待于更多設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)、嚴(yán)格對照的大樣本、多中心研究。,,,,,,,,三、孕期管理,此外，HBV感染者孕期肝功異常并不增加HBV母嬰傳播的風(fēng)險，分娩后多數(shù)孕婦肝功能將恢復(fù)正常。因此，

9、不能對肝功能異常者進(jìn)行常規(guī)抗HBV治療，應(yīng)嚴(yán)格掌握抗HBV治療的適應(yīng)證。,,,,,,,,三、孕期管理,既往認(rèn)為，自然分娩時因子宮收縮“擠壓”胎盤，促使母體內(nèi)病毒進(jìn)入胎兒，引起宮內(nèi)感染，故而理論上剖宮產(chǎn)能減少HBV的母嬰傳播。但近期的研究證明，慢性感染孕婦的新生兒經(jīng)正規(guī)預(yù)防后，剖宮產(chǎn)與自然分娩的新生兒HBV感染率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P 0.05)，說明剖宮產(chǎn)并不能降低HBV的母嬰傳播。因此，不能以阻斷HBV母嬰傳播為目的而選擇剖宮產(chǎn)分娩。,,,,,,,,三、孕期管理,,母嬰阻斷作用機(jī)理,乙肝疫苗系主動免疫，產(chǎn)生保護(hù)性抗體持續(xù)時間長，并有記憶性免疫反應(yīng)?？山K身受益,,,HBIG系被動免疫，產(chǎn)生

10、的保護(hù)性抗體持續(xù)時間短，無記憶性免疫反應(yīng)。主要針對HBV產(chǎn)時傳播及填補(bǔ)乙肝疫苗的早期空白。,,,,,,,,,四.HBV母嬰傳播的預(yù)防,接種乙型肝炎疫苗是預(yù)防HBV感染最有效的措施，乙型肝炎疫苗的有效成分是HBsAg，誘導(dǎo)人體主動產(chǎn)生抗-HBs而發(fā)揮作用。接種第1針疫苗后，多數(shù)抗-HBs仍為陰性或低于檢測值下限；接種第2針后1周左右，抗-HBs才轉(zhuǎn)為陽性，即開始接種后3540d對HBV有免疫力；接種第3針可使抗-HBs水平明顯升高，延長保護(hù)年限。新生兒全程接種后抗-HBs陽轉(zhuǎn)率高達(dá)95%l00%，保護(hù)期可達(dá)22年以上。人體主動產(chǎn)生抗-HBs后，具有免疫記憶，即使抗-HBs轉(zhuǎn)陰，再次接觸HBV，機(jī)

11、體也能在短時間內(nèi)產(chǎn)生抗-HBs，因此，非高危人群無需加強(qiáng)接種乙型肝炎疫苗。,,,,,,,,四.HBV母嬰傳播的預(yù)防,足月新生兒的HBV預(yù)防：孕婦HBsAg陰性時，無論HBV相關(guān)抗體如何，新生兒按“0、1、6個月”方案接種疫苗，不必使用HBIG。見表2。 孕婦HBsAg陽性時，無論HBeAg是陽性還是陰性，新生兒必須及時注射HBIG和全程接種乙型肝炎疫苗(0、1、6個月3針方案)。HBIG需要在出生后12h內(nèi)（理論上越早越好）使用，其有效成分是抗-HBs，肌內(nèi)注射后1530min即開始發(fā)揮作用，保護(hù)性抗-HBs至少可以維持4263d，此時體內(nèi)已主動產(chǎn)生抗-HBs，故無需第2次注射HBIG。如

12、果孕婦HBsAg結(jié)果不明，有條件者最好給新生兒注射HBIG。,,,,,,,,四.HBV母嬰傳播的預(yù)防,采取上述正規(guī)預(yù)防措施后，對HBsAg陽性而HBeAg陰性孕婦的新生兒保護(hù)率為98%100%，對HBsAg和HBeAg均陽性孕婦的新生兒保護(hù)率為85%95%。如果不使用HBIG，僅應(yīng)用疫苗預(yù)防，總體保護(hù)率僅為55%85%。,,,,,,,,四.HBV母嬰傳播的預(yù)防,早產(chǎn)兒的免疫預(yù)防：早產(chǎn)兒免疫系統(tǒng)發(fā)育不成熟，通常需要接種4針乙型肝炎疫苗。HBsAg陰性孕婦的早產(chǎn)兒，如果生命體征穩(wěn)定，出生體質(zhì)量2000g時，即可按0、1、6個月3針方案接種，最好在l2歲再加強(qiáng)1針；如果早產(chǎn)兒生命體征不穩(wěn)定，應(yīng)首先處

13、理相關(guān)疾病，待穩(wěn)定后再按上述方案接種。如果早產(chǎn)兒<2000g，待體質(zhì)量到達(dá)2000g后接種第1針（如出院前體質(zhì)量未達(dá)到2000g，在出院前接種第1針）；12個月后再重新按0、1、6個月3針方案進(jìn)行。,,,,,,,,四.HBV母嬰傳播的預(yù)防,,,,,,,,,四.HBV母嬰傳播的預(yù)防,HBsAg陽性孕婦的早產(chǎn)兒 出生后無論身體狀況如何，在12h內(nèi)必須肌內(nèi)注射HBIG，間隔34周后需再注射一次。如生命體征穩(wěn)定，無需考慮體質(zhì)量，盡快接種第1針疫苗；如果生命體征不穩(wěn)定，待穩(wěn)定后，盡早接種第1針；12個月后或者體質(zhì)量達(dá)到2000g后，再重新按0、l、6個月3針方案進(jìn)行接種。,,,,,,,,四.HBV母嬰傳

14、播的預(yù)防,HBV感染孕婦的新生兒母乳喂養(yǎng),,,,,,,,四.HBV母嬰傳播的預(yù)防,HBV感染孕婦的新生兒母乳喂養(yǎng) 雖然，HBV感染孕婦的乳汁中可檢測出HBsAg和HBV DNA，而且有學(xué)者認(rèn)為乳頭皸裂、嬰幼兒過度吸吮甚至咬傷乳頭等可能將病毒傳給嬰幼兒，但這些均為理論分析，缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。即使無免疫預(yù)防，母乳喂養(yǎng)和人工喂養(yǎng)的新生兒的感染率幾乎相同。更多證據(jù)證明，即使孕婦HBeAg陽性，母乳喂養(yǎng)并不增加感染風(fēng)險。因此，正規(guī)預(yù)防后，不管孕婦HBeAg陽性還是陰性，其新生兒都可以母乳喂養(yǎng)，無需檢測乳汁中有無HBV DNA。,,,,,,,,四.HBV母嬰傳播的預(yù)防,HBsAg陽性孕婦的新生兒隨訪 健康

15、孕婦的新生兒，無需定期檢查乙型肝炎血清學(xué)標(biāo)志物。HBsAg陽性孕婦的新生兒，需隨訪乙型肝炎血清學(xué)標(biāo)志物，且選擇適當(dāng)時間，目的在于明確免疫預(yù)防是否成功，有無HBV感染，以及是否需要加強(qiáng)免疫。,,,,,,,,四.HBV母嬰傳播的預(yù)防,檢測臍帶血或新生兒外周血中HBsAg和HBeAg，陰性也不能排除母嬰傳播，因為HBV感染的潛伏期較長；陽性也不能確診宮內(nèi)感染或圍產(chǎn)期感染，因為HBsAg、HBeAg以及相關(guān)抗體可通過胎盤進(jìn)入胎兒。此外，新生兒接種疫苗后23周內(nèi)也可出現(xiàn)血清HBsAg陽性。因此，對無肝炎癥狀的新生兒，不建議在6月齡前檢測HBV血清標(biāo)志物。,,,,,,,,四.HBV母嬰傳播的預(yù)防,隨訪的適

16、當(dāng)時間是第3針疫苗后1個月（7月齡）至12月齡；如果未隨訪，12月齡后仍需隨訪。7月齡時機(jī)體對乙型肝炎疫苗的應(yīng)答反應(yīng)最強(qiáng)，抗-HBs滴度最高，檢測結(jié)果有：(1) HBsAg陰性，抗-HBs陽性，且100U/L，說明預(yù)防成功，應(yīng)答反應(yīng)良好，無需特別處理； (2) HBsAg陰性，抗-HBs陽性，但<100U/L，表明預(yù)防成功，但對疫苗應(yīng)答反應(yīng)較弱，可在23歲加強(qiáng)接種1針，以延長保護(hù)年限； (3) HBsAg和抗-HBs均陰性(或<10U/L)，說明沒有感染HBV，但對疫苗無應(yīng)答，需再次全程接種（3針方案），然后再復(fù)查；,,,,,,,,四.HBV母嬰傳播的預(yù)防,隨訪的適當(dāng)時間 (4) HBsAg陽

17、性，抗-HBs陰性，高度提示免疫預(yù)防失?。?個月后復(fù)查HBsAg仍陽性，可確定預(yù)防失敗，已為慢性HBV感染。 預(yù)防成功后，無需每年隨訪。對HBeAg陽性母親的子女，隔23年復(fù)查：如果抗-HBs降至10U/L以下，最好加強(qiáng)接種l針疫苗；10歲后一般無需隨訪。,,,,,,,,四.HBV母嬰傳播的預(yù)防,預(yù)防HBV母嬰傳播的其他事項： 如果育齡婦女孕前篩查乙型肝炎血清學(xué)標(biāo)志物均陰性，最好在孕前接種乙型肝炎疫苗(10g或20g)。若在接種期間妊娠，無需特別處理，且可完成全程接種，因為乙型肝炎疫苗對孕婦和胎兒均無明顯的不良影響。 對孕期沒有篩查HBsAg，或無法確定孕婦HBsAg陽性還是陰性時，最好對新

18、生兒注射HBIG；如有乙型肝炎家族史，強(qiáng)烈建議對新生兒注射HBIG。,,,,,,,,四.HBV母嬰傳播的預(yù)防,預(yù)防HBV母嬰傳播的其他事項： 孕婦HBsAg陰性，但新生兒父親HBsAg陽性時，通常因照料新生兒而與其密切接觸，增加其感染的風(fēng)險，因此，新生兒最好注射HBIG；精液不能引起胎兒感染HBV。同樣，其他家庭成員HBsAg陽性，如果與新生兒密切接觸，新生兒最好注射HBIG。 HBIG為血制品，最好在產(chǎn)婦分娩前完成知情同意并簽名，避免延誤使用。婦產(chǎn)科病房最好能備有HBIG，使夜間、周末或節(jié)假日出生的高危新生兒能及時獲得正規(guī)預(yù)防。,,,,,,,,四.HBV母嬰傳播的預(yù)防,預(yù)防HBV母嬰傳播的其

19、他事項： 孕婦HBsAg陰性，但新生兒父親HBsAg陽性時，通常因照料新生兒而與其密切接觸，增加其感染的風(fēng)險，因此，新生兒最好注射HBIG；精液不能引起胎兒感染HBV。同樣，其他家庭成員HBsAg陽性，如果與新生兒密切接觸，新生兒最好注射HBIG。 HBIG為血制品，最好在產(chǎn)婦分娩前完成知情同意并簽名，避免延誤使用。婦產(chǎn)科病房最好能備有HBIG，使夜間、周末或節(jié)假日出生的高危新生兒能及時獲得正規(guī)預(yù)防。,,,,,,,,四.HBV母嬰傳播的預(yù)防,預(yù)防HBV母嬰傳播的其他事項： HBV感染孕產(chǎn)婦的新生兒皮膚表面很可能存在HBV，在進(jìn)行任何有損皮膚的處理前，務(wù)必清洗、充分消毒皮膚，并先注射HBIG，再

20、進(jìn)行其他注射治療等。 HBV感染孕婦羊水穿刺，若HBeAg陰性，并不增加新生兒HBV母嬰傳播的風(fēng)險，若HBeAg陽性，是否增加胎兒感染的風(fēng)險研究較少，還有待進(jìn)一步研究。,,,,,,,,五、新生兒乙型肝炎預(yù)防免疫要點,孕婦產(chǎn)前都需要檢測乙型肝炎血清學(xué)標(biāo)志物：HBsAg陽性，說明已經(jīng)HBV感染，有傳染性；HBeAg陽性，傳染性強(qiáng)；抗-HBs陽性，對乙型肝炎有免疫力。 孕婦HBsAg陰性：新生兒按0、l、6個月3針方案接種乙型肝炎疫苗，即出生24h內(nèi)、1個月和6個月分別接種l針；不必再注射HBIG。 孕婦HBsAg陽性：新生兒出生12h內(nèi)，肌內(nèi)注射1針HBIG；同時按0、1、6個月3針方案接種乙型肝

21、炎疫苗。,,,,,,,,五、新生兒乙型肝炎預(yù)防免疫要點,HBsAg陽性孕婦的母乳喂養(yǎng)：新生兒正規(guī)預(yù)防后，不管孕婦HBeAg陰性還是陽性，均可行母乳喂養(yǎng)。 分娩方式與母嬰傳播：剖宮產(chǎn)分娩不能降低HBV的母嬰傳播率。 其他家庭成員HBsAg陽性：如果新生兒與HBsAg陽性成員密切接觸，就必須注射HBIG；不密切接觸，不必注射。,,,,,,,,五、新生兒乙型肝炎預(yù)防免疫要點,早產(chǎn)兒：出生體質(zhì)量2000g時，無需特別處理。體質(zhì)量< 2000g時，待體質(zhì)量達(dá)到2000g后注射第一針疫苗，然后間隔12個月后再按0、1、6個月3針方案執(zhí)行。孕婦HBsAg陰性，早產(chǎn)兒健康狀況良好時，按上述處理；身體狀況不好時

22、，先處理相關(guān)疾病，待恢復(fù)后再行疫苗注射。孕婦HBsAg陽性，無論早產(chǎn)兒身體狀況如何，12h內(nèi)肌內(nèi)注射1針HBIG，間隔34周后需再注射1次；出生24h內(nèi)、34周、23個月、67個月分別行疫苗注射，并隨訪。,,,,,,,,五、新生兒乙型肝炎預(yù)防免疫要點,HBsAg陽性孕婦的新生兒隨訪：712個月時，檢測乙型肝炎血清學(xué)標(biāo)志物。若HBsAg陰性，抗-HBs陽性，預(yù)防成功，有抵抗力；若HBsAg陰性，抗-HBs陰性，預(yù)防成功，但需再接種3針疫苗方案；若HBsAg陽性，預(yù)防失敗，成慢性感染者。 其他注意事項：任何有損皮膚黏膜的操作前，必須充分清洗、消毒后再進(jìn)行。 HBsAg陽性孕婦是否行抗HBV治療以降低母嬰傳播率：HBeAg陰性時，無需抗病毒；HBeAg陽性時，是否應(yīng)抗HBV治療尚無定論，需嚴(yán)格的多中心對照研究。,,,,,,,,五、乙肝母嬰阻斷門診流程,,,秦皇島市婦幼保健院 楊青,謝 謝！,,,,