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1、西風(fēng)漂流、岸芷汀楠友情制作~ 制藥工藝學(xué) 第一章 緒論 一.制藥工藝學(xué)的研究對象與內(nèi)容 制藥工藝學(xué)的基礎(chǔ)： ☆研究內(nèi)容： ? 研究、設(shè)計(jì)和選擇安全、經(jīng)濟(jì)、先進(jìn)的藥物工業(yè)化生產(chǎn)途徑和方法 ? 解決藥物在生產(chǎn)和工業(yè)化過程中的工程技術(shù)問題和實(shí)施藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 ? 根據(jù)原料藥物的理化性質(zhì)、產(chǎn)品的質(zhì)量要求和設(shè)備的特點(diǎn)，確定高產(chǎn)、節(jié)能、環(huán)境友好的工藝路線和工業(yè)化的生產(chǎn)過程，實(shí)現(xiàn)制藥生產(chǎn)過程的最優(yōu)化。 ☆依據(jù)研究對象不同：中藥制藥工藝、化學(xué)制藥工藝、生物制藥工藝 （一）化學(xué)制藥工藝學(xué) 研究對象：化學(xué)類藥物 研究內(nèi)容：化學(xué)藥物的合成原理；工藝路線設(shè)計(jì)、選擇、評價與中試放大；生

2、產(chǎn)過程的技術(shù)和管理；“三廢”的防治 制藥工藝的一般研究程序：實(shí)驗(yàn)室研究→中試放大研究→工業(yè)生產(chǎn)研究 1)仿制藥物與創(chuàng)新藥物：仿制國外過專利保護(hù)期的藥物；首先要進(jìn)行系統(tǒng)研究，分析其臨床療效、藥理作用、劑型用量和工業(yè)化生產(chǎn)的合成工藝路線及關(guān)鍵技術(shù)；創(chuàng)新藥物的開發(fā)研究，應(yīng)對研制藥物的臨床應(yīng)用、療效和市場前景等做出詳細(xì)評估分析，經(jīng)反復(fù)論證后方可進(jìn)行化學(xué)制藥工藝路線的設(shè)計(jì)以及對工業(yè)條件的研究 ☆2）實(shí)驗(yàn)工藝研究：合成藥物的工藝原理和方法；影響合成工藝的因素分析；藥品質(zhì)量控制方法的建立；小試藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇；工藝條件的優(yōu)化；生產(chǎn)設(shè)備的初步選型；“三廢”治理、綜合利用；勞保、安全生產(chǎn)技術(shù)；

3、原料、輔料消耗等 ☆3）中試放大研究：以小試參數(shù)為基礎(chǔ)；是對小試工藝路線和工藝條件的進(jìn)一步優(yōu)化和工業(yè)化生產(chǎn)的考察；制訂各步反應(yīng)產(chǎn)物、中間體產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和崗位工藝操作規(guī)程等質(zhì)量監(jiān)控指標(biāo)；提出生產(chǎn)車間的工藝管道的施工、設(shè)備安裝方案；工業(yè)“三廢”防治的規(guī)劃 ☆4）工業(yè)化生產(chǎn)：批量生產(chǎn) （二）中藥制藥工藝學(xué) 研究對象：中藥、天然藥物 研究內(nèi)容：前處理、提取、分離純化、濃縮、干燥 理論基礎(chǔ)是傳統(tǒng)的中醫(yī)藥理論 評價標(biāo)準(zhǔn)： 三個前提：主治病癥、處方組成、選擇劑型 三個結(jié)果：藥品質(zhì)量檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)、藥物的藥理作用、臨床應(yīng)用療效 （三）生物制藥

4、工藝學(xué) 研究對象：生物技術(shù)藥物(多肽、蛋白質(zhì)、酶、核酸、生物活性代謝產(chǎn)物、天然活性化合物及類似物) 研究內(nèi)容：發(fā)酵、前處理、提取、分離純化、濃縮、干燥 工藝分為：上游、下游和制劑工藝 上游：基因操作、細(xì)胞調(diào)控、細(xì)胞固定化等；下游：細(xì)胞培養(yǎng)、分離純化、精制、質(zhì)檢等；制劑：制成合適的劑型 ☆二.現(xiàn)代制藥工業(yè)的特點(diǎn) 1.高度的科學(xué)性、技術(shù)性 現(xiàn)代化的儀器設(shè)備（精密、連續(xù)、自動）；先進(jìn)的生產(chǎn)技術(shù)；高效的管理手段 2.分工細(xì)致明確、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范 不同工序具有相對固定的人員配置；從藥品的生產(chǎn)到臨床試驗(yàn)、流通都有嚴(yán)格的質(zhì)量管理規(guī)范 3.生產(chǎn)過程復(fù)雜、品種繁多 原輔料種類繁多，僅輔料就有

5、60多種；產(chǎn)品種類繁多；制造過程多反應(yīng)單元、多反應(yīng)步驟，且經(jīng)常幾個反應(yīng)單元串聯(lián)；具有副反應(yīng)，且反應(yīng)復(fù)雜；溶劑種類多，其中部分是危險品 4.生產(chǎn)過程的連續(xù)性 不同工序間必須協(xié)調(diào)，符合一定的生產(chǎn)比例；不同工序間在時間上必須統(tǒng)籌安排 5.高投入、高產(chǎn)出 研發(fā)資金投入量大，一些國家僅次于國防科研的資金投入，居其他民用工業(yè)之首；高產(chǎn)出和高效益 三.我國現(xiàn)代制藥工業(yè)的發(fā)展方向 我國醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展特點(diǎn) ：解放初我國缺醫(yī)少藥，沒有醫(yī)藥工業(yè)體系；現(xiàn)在我們建立了較為完整的工業(yè)體系，且能滿足全國13.2億百姓醫(yī)療保障需要的各種藥品需求。我國生產(chǎn)的一些藥品還可供應(yīng)世界很多國家和地區(qū)。比如說，化學(xué)原料藥的60

6、多個產(chǎn)品在全球就有很強(qiáng)的競爭力。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，1978年，我國醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值只有72.8億元。到2008年，我國醫(yī)藥工業(yè)累計(jì)實(shí)現(xiàn)總產(chǎn)值8666.82億元，2010年，11239.53億元。 1.化學(xué)制劑工業(yè)的發(fā)展方向：以仿制為主向創(chuàng)新為主轉(zhuǎn)變；引進(jìn)專利生產(chǎn)技術(shù)和專利產(chǎn)品，擴(kuò)大國際合作；提高非專利原料藥生產(chǎn)的國際競爭力；優(yōu)化藥物生產(chǎn)工藝，保持穩(wěn)步增長 2.藥品劑型的創(chuàng)新改革 發(fā)展新藥新劑型：緩釋給藥系統(tǒng)、控釋給藥系統(tǒng)、靶向藥物傳遞系統(tǒng)、透皮給藥系統(tǒng)、粘膜給藥系統(tǒng)、植入給藥系統(tǒng)、提高口服制劑的溶出度和生物利用度、加大藥用輔料的開發(fā)力度 3.加快中藥現(xiàn)代化的步伐 采用先進(jìn)的制藥技術(shù)和設(shè)備，

7、實(shí)現(xiàn)中藥生產(chǎn)現(xiàn)代化：超臨界CO2萃取、雙水相萃取、超微粉碎、超聲波、色譜分離、冷凍干燥 建立科學(xué)的中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及控制體系，實(shí)現(xiàn)質(zhì)量管理現(xiàn)代化 西藥：成分明確，是有明確化學(xué)結(jié)構(gòu)的單體純品 中藥：成分復(fù)雜，是多組分的混合物 中藥質(zhì)量控制：要求成分固定、療效穩(wěn)定 一般通過指紋圖譜來衡量 ? 中藥材的種植執(zhí)行《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》GAP（Good Agriculture Practice） ? 中成藥生產(chǎn)執(zhí)行《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》GMP（Good Manufacture Practice） 加強(qiáng)現(xiàn)代中藥新劑型的研究 四.GMP的基本知

8、識 GMP（Good Manufacturing Practice ）《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》：是藥品生產(chǎn)過程中，用科學(xué)、合理、規(guī)范化的條件和方法來保證生產(chǎn)優(yōu)良藥品的一整套系統(tǒng)的、科學(xué)的管理規(guī)范，是藥品生產(chǎn)和管理的基本準(zhǔn)則 GLP（Good Laboratory Practice ）《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》 GCP（Good Clinical Practice ）《藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范 》 GSP（Good Supply Practice ）《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》 實(shí)施GMP的意義和目的：防止不同藥物或組分之間發(fā)生混雜；防止交叉污染、防止差錯，防止計(jì)量、信息傳遞失真；防止遺

9、漏任何生產(chǎn)和檢驗(yàn)步驟；防止任意操作，保證藥品的高質(zhì)量 GMP的范圍與分類：具有國際性質(zhì)的GMP、國家權(quán)力機(jī)構(gòu)頒布的GMP、工業(yè)組織制定的GMP GMP的核心內(nèi)容：濕件：人員；硬件：廠房、設(shè)備等；軟件：組織、制度、工藝、操作等 五.制藥工程技術(shù)的作用 制藥工程技術(shù)的地位和作用：藥物探索→藥物臨床研究→制藥工程技術(shù)→藥物產(chǎn)品→藥品消費(fèi)需求 藥物科學(xué)、技術(shù)與工程學(xué)的基本含義： 制藥技術(shù)：研究、設(shè)計(jì)和選用最安全、最經(jīng)濟(jì)和最簡捷的藥物工業(yè)生產(chǎn)途徑的一門學(xué)科，也是研究、選用最適宜的中間體和確定優(yōu)質(zhì)、高產(chǎn)的藥物生產(chǎn)路線、工藝原理和工業(yè)生產(chǎn)過程，實(shí)現(xiàn)藥物生產(chǎn)過程最優(yōu)化的一門學(xué)科 制藥工程：將制藥

10、技術(shù)研究的成果工程化、產(chǎn)業(yè)化的技術(shù)實(shí)踐 相互關(guān)系： 1.從內(nèi)容和性質(zhì)來看：科學(xué)以發(fā)現(xiàn)為核心、技術(shù)以發(fā)明為核心、工程以建造為核心2.從“成果”的性質(zhì)和類型來看：科學(xué)成果：概念、定律、理論、論文等；技術(shù)成果：發(fā)明、專利、配方等；工程成果：產(chǎn)品、設(shè)施等3.從“活動主體”來看：科學(xué)活動主體是科學(xué)家、技術(shù)活動主體是發(fā)明家、工程活動主體是企業(yè)家、工程師和工人4.從對象性質(zhì)和思維方式的特征來看：科學(xué)：一定普遍性和可重復(fù)性的“規(guī)律”；技術(shù)：一定普遍性和可重復(fù)性的“方法”；工程：一次性、個體性的 五.制藥工程技術(shù)的作用 科學(xué)、技術(shù)、工程既有本質(zhì)區(qū)別，也有密切聯(lián)系 思考、練習(xí)題 ? 1.制藥工藝學(xué)

11、的主要研究對象和內(nèi)容是什么？ ? 2.藥物實(shí)驗(yàn)工藝研究、中試放大和工業(yè)化生產(chǎn)工藝有何異同？ ? 3.現(xiàn)代制藥工業(yè)的特點(diǎn)有哪些？ 第二章 化學(xué)制藥工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇 一.概述（概念） 化學(xué)合成藥物： 全合成：由化學(xué)結(jié)構(gòu)比較簡單的化工原料經(jīng)過一系列化學(xué)合成和物理處理過程制得 （如由水楊酸合成乙酰水楊酸、又如由苯甲酸合成酮洛芬） 半合成：由已知具有一定基本結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)改造和物理處理過程制得 （如以6-氨基青霉烷酸為母體經(jīng)酰氯法合成氨芐青霉素，以及頭孢菌素等） 藥物靶標(biāo)：指體內(nèi)具有藥效功能并能被藥物作用的生物大分子，如某些蛋白質(zhì)和核酸等生物大分子。那些編碼靶標(biāo)蛋白

12、的基因也被稱為靶標(biāo)基因。事先確定靶向特定疾病有關(guān)的靶標(biāo)分子是現(xiàn)代新藥開發(fā)的基礎(chǔ) （靶標(biāo)的有效性，即靶標(biāo)與疾病確實(shí)相關(guān)，并且通過調(diào)節(jié)靶標(biāo)的生理活性能有效地改善疾病癥狀；靶標(biāo)的副作用，如果對靶標(biāo)的生理活性的調(diào)節(jié)不可避免地產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，那么將其選作藥物作用靶標(biāo)是不合適的） 先導(dǎo)化合物：指具有某種生物活性的化學(xué)結(jié)構(gòu)，由于其活性不強(qiáng)，選擇性低，吸收性差，或毒性較大等缺點(diǎn)，不能直接藥用。但作為新的結(jié)構(gòu)類型和線索物質(zhì)，對先導(dǎo)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)變換和修飾，可能得到具有優(yōu)良藥理作用的藥物（在自然界生物中分離得到活性物質(zhì)；基于受體蛋白的三維結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)先導(dǎo)物；經(jīng)隨機(jī)篩選或高通量篩選組合化合物庫來獲得；通過虛擬合成、虛擬

13、篩選發(fā)現(xiàn)） 研究性新藥（Investigative New Drug, IND）（供試驗(yàn)研究應(yīng)用的有效化合物；數(shù)量不大；注重產(chǎn)品質(zhì)量、穩(wěn)定性、藥效等；不過分考慮生產(chǎn)成本和經(jīng)濟(jì)效益） 第二章 化學(xué)制藥工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇 1.從剖析藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)入手：主環(huán)和側(cè)鏈；基本骨架和功能基團(tuán)；易拆鍵部位；手性藥物的構(gòu)型 Friedel-Crafts反應(yīng)（付克反應(yīng)）：芳烴與?；噭┤珲｛u、酸酐、羧酸、烯酮等在Levis酸（無水氯化鋁、氯化鋅、三氯化鐵、三氟化硼等）存在下發(fā)生的?；屯榛磻?yīng)。是合成芳基酮、烷基苯的重要方法 酰基化反應(yīng)：在無水氯化鋁存在下，苯與酰氯或酸酐反應(yīng)生成芳基酮 烷基化

14、反應(yīng)：在無水氯化鋁或無水三氯化鐵存在下，苯與鹵代烷反應(yīng)生成烷基苯 2.藥物工藝路線設(shè)計(jì)方法：藥物工藝路線設(shè)計(jì)屬于有機(jī)合成，工藝路線設(shè)計(jì)方法與有機(jī)合成設(shè)計(jì)方法一致（類型反應(yīng)法；分子對稱法；倒推法（追溯法）；模擬類推法） 類型反應(yīng)法：1.利用常見的典型有機(jī)化學(xué)反應(yīng)與合成方法進(jìn)行藥物合成設(shè)計(jì)的方法。適用于有明顯類型結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及功能基特點(diǎn)的化合物 例：1）克霉唑合成工藝 2）氯苯基二苯基氯甲烷來源的優(yōu)選方法（略） 2.合理安排單元反應(yīng)的順序 β-受體阻斷劑塞利洛爾的合成 二、 分子對稱法：分子中存在對稱性，可以由兩個相同的分子經(jīng)化學(xué)反應(yīng)合成制得

15、 例：1）己烯雌酚、己烷雌酚（略） 2）抗麻風(fēng)病藥物氯法齊明（略） 三、 倒推法（追溯法）：從化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，將其合成過程一步一步逆向推導(dǎo)進(jìn)行尋源的思考方法，又稱逆向合成分析 例：抗真菌藥益康唑 四、 模擬類推法：對合成路線不明顯的化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜的藥物，可模擬類似化合物的合成方法（要點(diǎn)在于類比和對有關(guān)化學(xué)反應(yīng)的了解） 例：黃連素合成（模擬巴馬汀和鎮(zhèn)痛藥延胡索乙素（四氫巴馬汀硫酸鹽）的合成方法：均具有母核二苯并[a,g]喹嗪，含有并合的異喹啉環(huán)的特點(diǎn)）（略） 第三節(jié) 立體化學(xué)控制與不對稱合成 手性分子：不能與自己的鏡像重疊且使偏振光震動面旋轉(zhuǎn)；四面體原子連接有四個不同的原子或基團(tuán) 手性

16、藥物：含有手性特征的藥物；對映體之間的區(qū)別僅僅是旋光性不同，但進(jìn)入生物體內(nèi)的手性環(huán)境（如受體、酶和蛋白質(zhì)等）時，將作為不同的分子加以匹配，在藥效、藥代和毒理學(xué)方面存在顯著差異，最終將產(chǎn)生不同的治療效果和毒副作用 旋光性：右旋：（＋）或d 左旋：（－）或l 外消旋體：由等量的左旋體和右旋體構(gòu)成，無旋光性，用（）或dl 內(nèi)消旋體：由于分子中兩個手性中心旋光性相互抵消，無旋光性 手性藥物藥效學(xué) 1.異構(gòu)體具有相同的活性或活性程度有差異（抗心律失常藥氟卡尼、抗炎藥布洛芬；氧氟沙星(S)-(-)-對映體是(R)-(+)-對映體活性的9.3倍，是消旋

17、體的1.3倍） 2.異構(gòu)體各有不同的生理活性（鎮(zhèn)痛藥右丙氧芬；鎮(zhèn)咳藥諾夫特拉貝洛爾；(R,R’)-拉貝洛爾：非選擇性β-腎上腺素受體阻斷劑；(R,R)-拉貝洛爾：同時能阻斷α1-腎上腺素受體；(R,S)-及(S,S’)-拉貝洛爾幾乎沒有藥理作用 3.其中一個異構(gòu)體有效，另一異構(gòu)體無效（氯霉素（左旋霉素）右旋聯(lián)苯雙酯降低轉(zhuǎn)氨酶SGPT的活性是消旋體的兩倍） 4.其中一個異構(gòu)體有效，另一個異構(gòu)體可致不良反應(yīng)（左旋多巴的D-異構(gòu)體與粒細(xì)胞減少癥有關(guān)；左旋咪唑的D-異構(gòu)體與嘔吐的副反應(yīng)有關(guān)） 5.對映體的作用具有協(xié)同性（普萘洛爾(S)-(-)-對映體的β-受體阻斷作用比(S)-(+)-對映體強(qiáng)

18、100倍；普萘洛爾(S)-(+)-對映體對鈉通道有阻斷作用；二者在治療心律失常時有協(xié)同作用，臨床上用普萘洛爾外消旋體的治療效果優(yōu)于單一對映體） 一、光學(xué)異構(gòu)體的拆分 外消旋體（混合物、化合物、固溶體） 混合物：兩種旋光體各自有獨(dú)立存在的對映晶體，一般采用誘導(dǎo)結(jié)晶法來拆分，也可以采用非對映異構(gòu)體結(jié)晶拆分法 化合物：兩種旋光體以某種弱鍵鍵和在一起 固溶體：一種旋光體溶解在其對映體的晶格中 針對化合物、固溶體一般采用非對映異構(gòu)體結(jié)晶拆分法 （一）非對映異構(gòu)體結(jié)晶拆分法（對映異構(gòu)體：指分子具有兩個或多個手性中心，并且分子間為非鏡像的關(guān)系的立體異構(gòu)體。利用外消旋體的化學(xué)性質(zhì)使其與某一光學(xué)活

19、性試劑（光學(xué)拆分劑）作用生成兩種非對映的異構(gòu)體。） 醇、醛、酮外消旋體的拆分：醇類一般先將其與苯二甲酸酐或琥珀酸酐在吡啶存在下作用生成酸性酯，然后用光學(xué)活性堿作用生成非對映異構(gòu)體；醛、酮可利用光學(xué)活性肼、酰肼、縮氨脲等羰基試劑生成非對映異構(gòu)體 光學(xué)拆分劑的選擇：必須易與外消旋體形成非對映體，易于被除去；形成的非對映體間溶解度性質(zhì)差別要大；廉價易得，易于回收重復(fù)利用；拆分劑要有較高的光學(xué)純度 （二） 誘導(dǎo)結(jié)晶拆分法：適用于兩種對映晶體獨(dú)立存在的外消旋混合物的拆分 原理： 特點(diǎn)：需要拆分劑（需要一定量的單旋體和外消旋體）；料消耗少，成本低；需設(shè)備少，操作簡單；產(chǎn)周期短，損失少，收率高

20、；件不容易控制，分離純度不太高 要求：適合以某種形式結(jié)合起來的外消旋體混合物；旋體的溶解度應(yīng)大于任一單旋體的溶解度 外消旋體混合物的判斷方法 1. 測定熔點(diǎn)并繪制熔點(diǎn)曲線 混合物：單一最低共熔點(diǎn)，且常出現(xiàn)在50%處；化合物：兩個最低共熔點(diǎn)，熔點(diǎn)有時高于單旋體 2.測定溶解度并繪制溶解度曲線 混合物：比任一單旋體溶解度大；化合物：比任一單旋體溶解度小，在其他組成時有兩個最大溶解度 3.測定結(jié)晶水和密度 混合物：消旋體結(jié)晶水含量＝單旋體結(jié)晶水含量；消旋體密度＝單旋體密度 化合物：消旋體結(jié)晶水含量≠單旋體結(jié)晶水含量；消旋體密度≠單旋體密度 4.測定紅外光譜 外消旋體化合

21、物紅外光譜不同于相應(yīng)單旋體；消旋體混合物呈現(xiàn)相應(yīng)單旋體光譜 5.結(jié)晶學(xué)方法 混合物的晶格單位含有等分子數(shù)的兩種對映體；合物的晶格單位只有一種分子的對映體 （三）生物拆分法：用微生物或酶來破壞外消旋體中的一種對映異構(gòu)體而得到提純的目的，如用酯酶對消旋體萘普生酯進(jìn)行水解，可得到純單一對映體的酸和萘普生酯 （四）其他拆分方法：色譜拆分法、膜法、毛細(xì)管電泳 二、不對稱轉(zhuǎn)化：光學(xué)不穩(wěn)定的一對消旋體，在某種手征性的影響下，受到立體化學(xué)的不均一作用，在這兩種光學(xué)異構(gòu)體立體構(gòu)型達(dá)到平衡前，發(fā)生了向一方轉(zhuǎn)化的現(xiàn)象 三、不對稱誘導(dǎo)：化學(xué)反應(yīng)時占優(yōu)勢地生成某一種光學(xué)活性異構(gòu)體，而構(gòu)型不同的另一種異構(gòu)體的

22、生成比例很?。▋煞N異構(gòu)體的生成速度不同，而導(dǎo)致生成比率不同） 誘導(dǎo)方法：物理因素：利用圓偏光等手征性物理力；化學(xué)因素：反應(yīng)物本身、手征性催化劑、手征性試劑、手征性溶劑等 1.利用反應(yīng)物本身手征性中心的不對稱誘導(dǎo) 2.利用反應(yīng)物本身剛體結(jié)構(gòu)（環(huán)狀或雙鍵）的不對稱誘導(dǎo)（例如戴乾圜等提出的以反式-β-鹵代苯乙烯起始的氯霉素合成路線） 五、 不對稱合成：指手征性分子或前手征性分子在形成新的手征性中心的反應(yīng)過程中，占優(yōu)勢地生成某一立體構(gòu)型產(chǎn)物，而其非對映異構(gòu)體的生成量卻很少 引入不對稱因素的方法：利用手征性試劑、利用手征性催化劑、利用微生物的手征性合成 （一） 利用手征性試劑（前手征性試劑：

23、具有羰基、碳碳雙鍵、碳氮雙鍵或在這些基團(tuán)的相鄰碳原子上有兩個氫原子的化合物，如醛、酮、不飽和羧酸等） 手征性試劑：手征性格氏試劑、手征性醇鋁、手征性醇、手征性胺、氨基酸等 不同手征性試劑的不對稱誘導(dǎo)作用不盡相同 同一手征性試劑對構(gòu)型不同的前手征性分子的不對稱誘導(dǎo)作用也有差異 （二） 利用微生物的手征性合成（主要是利用生物合成的高度選擇性，如口服避孕藥18-甲基炔諾酮的不對稱合成） （三） 利用手征性催化劑（例如，2001年諾貝爾化學(xué)獎獲得者Knowles和Noyori應(yīng)用手征性(R)-甲氧苯基-環(huán)己基甲基膦為配位體的銠絡(luò)合物作為手征性催化劑，對α-苯甲酰胺基苯丙烯酸衍生物進(jìn)行不對

24、稱催化氫化，制備L-多巴苯甲酰衍生物，水解后得到治療帕金森的特效藥L-多巴。） 思考、練習(xí)題 ? 1.半合成、先導(dǎo)化合物、藥物靶標(biāo) ? 2.藥物工藝路線的設(shè)計(jì)基本方法有哪些？ ? 3.試舉例說明手征性藥物的藥效情況有哪幾種？ ? 4.如何進(jìn)行光學(xué)異構(gòu)體的拆分？ ? 5.什么是不對稱合成，常用的不對稱合成方法有哪些？ 第三章 藥物工藝路線的評價與選擇 第一節(jié) 藥物工藝路線的評價 理想的藥物工藝路線？ ① 化學(xué)合成途徑簡易，即原輔料轉(zhuǎn)化為藥物的路線要簡短 ②原輔料少且易得，能夠足量供應(yīng) ③中間體容易提純 ④制備條件安全、無毒 ⑤設(shè)備條件要求不苛刻 ⑥操作簡便，經(jīng)分離

25、、純化易達(dá)藥用標(biāo)準(zhǔn) ⑦收率高、成本低、效益好 ⑧“ 三廢” 少且易于治理 第二節(jié) 藥物工藝路線的選擇 一、化學(xué)反應(yīng)類型選擇 例：芳香環(huán)上引入醛基有多種反應(yīng)類型 ⑴Gattermann反應(yīng) ⑵Gattermann-Koch反應(yīng) ⑶Friedel-Crafts反應(yīng)（甲酰氯，收率50%-78%） ⑷ Friedel-Crafts反應(yīng)（二氯甲基醚類，收率約60%） ⑸Vilsmeier反應(yīng)，收率約70% ⑹苯酚對位引入醛基（收率30%-35%） ⑺Duff反應(yīng)，若R=H側(cè)鏈在鄰位上，收率15%-20% “平頂型”和“尖頂型”反應(yīng)

26、 “平頂型” “尖頂型” 最佳反應(yīng)條件 收 率 最佳反應(yīng)條件 收 率 二、合成步驟和總收率 合成步驟： 直線方式 匯聚方式（多個反應(yīng)單元） 總收率：直線方式 收率：B*C*D*。。。＝ 匯聚方式 收率：B*D*E*G*H。。= 三、原輔料供應(yīng) 基本要求： 利用率高、廉價易得（利用率包括骨架和功能基的利用程度；操作難易程度；市場來源及價格；質(zhì)量規(guī)格及運(yùn)輸；考慮原輔料自行生產(chǎn)） 成本預(yù)算： 單耗：生產(chǎn)

27、1kg產(chǎn)品所需各種原料的千克數(shù) 總成本：單耗之和 四、原輔料更換和合成步驟更改 更換原輔料和改變合成步驟是企業(yè)競爭的重要內(nèi)容，可以從改變原輔料和步驟上節(jié)約成本。 1.高溫條件下由低沸點(diǎn)試劑改為較高沸點(diǎn)試劑 2.有易燃、易爆試劑改為安全試劑 3.改變步驟降低反應(yīng)壓力、溫度，減少能耗 五、單元反應(yīng)的次序安排 單元反應(yīng)次序不同，可能所得中間體不同，反應(yīng)條件和要求不同，收率也不一樣 一般來說，收率低的單元反應(yīng)放在前面，而收率高的放后面 六、技術(shù)條件與設(shè)備要求 高溫、低溫；高壓、高真空；強(qiáng)腐蝕 七、安全生產(chǎn)與環(huán)境保護(hù) 易燃（氣體、液體）；易爆（氣體、液

28、體）；有毒（氣體、液體）；粉塵 第三節(jié) 工藝路線改革和新反應(yīng)、新技術(shù)的應(yīng)用 1.生產(chǎn)與科研并舉，運(yùn)用新反應(yīng)，引進(jìn)新技術(shù) 2.盡可能減少工藝步驟，充分利用“一勺燴”工藝的優(yōu)越性 第四節(jié) 相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng) ☆相轉(zhuǎn)移催化劑（Phase-transfer Catalyst，PTC）：使一種反應(yīng)物由一相轉(zhuǎn)移到另一相中參加反應(yīng)，促使一個可溶于有機(jī)溶劑的底物和一個不溶于此溶劑的離子型試劑兩者之間反應(yīng) 一、相轉(zhuǎn)移催化劑 常用的相轉(zhuǎn)移催化劑可分為： 鎓鹽類 冠醚類 非環(huán)多醚類 叔胺類 (一) 鎓鹽類：一些含氧、氮或硫等的有機(jī)物，在水溶液中能解離成為有機(jī)陽離子 結(jié)構(gòu)特

29、點(diǎn)：中心原子（P 、N 、As 、S 等） 取代基（烴類等） 催化活性：R3P+ > R3N+ > R3As+ > R2S+ 負(fù)離子 萃取能力：I－> Br－> CN－> Cl－ > OH－> F－> SO42－ 常用鎓鹽類催化劑 ： 氯化三乙基芐銨(TEBAC) ，Mokosza 催化劑 ； 四丁基硫酸氫銨，Brandstrom 催化劑 ；三辛基甲基氯化銨(TOMAC) ，Starks 催化劑 (二)冠醚類 ：又稱大環(huán)醚 ，是非離子型相轉(zhuǎn)移催化劑，具有一定的毒性 結(jié)構(gòu)特點(diǎn) ： 具有(CH2-CH2-Y-)n重復(fù)單位，Y為氧、氮等，冠醚的氧原子上的未共用電子

30、對位于環(huán)的內(nèi)側(cè)，當(dāng)適合于環(huán)的大小的金屬正離子進(jìn)入空穴時，由于偶極形成，電負(fù)性大的氧原子和金屬正離子借靜電吸引而形成絡(luò)合物。多用于固-液相轉(zhuǎn)移催化。 常用的冠醚 ：15- 冠-5；18- 冠-6 ； 二苯基-18- 冠-6 ； 二環(huán)己基-18- 冠-6 (三)非環(huán)多醚類 ： 也稱開鏈聚醚類 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)： 不像冠醚類有固定的結(jié)構(gòu)和空穴大小 ；價格低、穩(wěn)定性好、合成簡單等 主要類型 ：聚乙二醇：HO(CH2CH2O)nH ； 聚乙二醇脂醚:C12H25O(CH2CH2O)nH 聚乙二醇烷基苯醚:C2H7-C6H4-O (CH2CH2O)

31、nH 除以上幾種相轉(zhuǎn)移催化劑外，還有多環(huán)醚催化劑、負(fù)離子催化劑、多功能催化劑等 “三相催化”：實(shí)現(xiàn)水溶性反應(yīng)液、固相催化劑和不溶于水的有機(jī)相三相間的反應(yīng) ； 固相催化劑易于分離、回收、再利用 二、 相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)歷程：可視為絡(luò)合物動力學(xué)反應(yīng) 1.是有機(jī)相中的反應(yīng) 2.是繼續(xù)轉(zhuǎn)移負(fù)離子到有機(jī)相 “萃取型” ：轉(zhuǎn)移負(fù)離子的速度快 “界面型”或“相界型”：有機(jī)相中的反應(yīng)速度快 三、 相轉(zhuǎn)移催化的影響因素： 催化劑、攪拌速度、溶劑等 ㈠ 催化劑 ①催化能力與本身親脂性有關(guān)，分子量大的鎓鹽比分子量小的好，低于12碳的銨鹽沒有催化作

32、用②長碳鏈季銨鹽，碳鏈越長，效率越好③對稱的季銨鹽的催化效果好④季膦鹽的熱穩(wěn)定性好，催化效率高。⑤同一結(jié)構(gòu)位置，含有芳基的銨鹽催化作用低于烷基銨鹽⑥催化劑的用量，0.5%-10%⑦催化劑的穩(wěn)定性 ㈡ 攪拌速度 ①水-有機(jī)介質(zhì)的中性反應(yīng)，>200rpm②固-液反應(yīng)以及有氫氧化鈉純在，750-800rpm ㈢溶劑 常用的溶劑：苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈等 ? 乙腈與水互溶，不適合液-液相轉(zhuǎn)移催化 ? 依據(jù)離子對的極性，選擇合適的溶劑，比如選擇非質(zhì)子極性溶劑，有利于離子對進(jìn)入有機(jī)相 四、相轉(zhuǎn)移催化的應(yīng)用 ㈠ 烷基化反應(yīng) 1.C-烷基化反應(yīng)—延長碳鏈 經(jīng)典方法：在強(qiáng)堿如NaH

33、，NaNH2，t-C4H9OK，RONa等催化下，消除一個質(zhì)子而形成碳負(fù)離子，再與鹵代烴進(jìn)行烷基化。缺點(diǎn)：價格昂貴，通常還要求嚴(yán)格無水條件 固-液相轉(zhuǎn)移催化（鎓鹽：氯化三乙基芐胺，TEBAC） 例：丙戊酸類抗癲癇藥中間體的合成 鎓鹽：四丁基溴化銨，TBAB 2.O-烷基化反應(yīng)（鎓鹽：四丁基碘化胺，TBAI） 二級鹵代烷（仲鹵）通常不適合相轉(zhuǎn)移催化；如果二級鹵代烷α醚基活化，則可以采用相轉(zhuǎn)移催化合成醚類 3.N-烷基化反應(yīng) 通常需要用氨基鈉在液氨中進(jìn)行，或采用氫氧化鈉在非質(zhì)子傳遞溶劑中進(jìn)行，反應(yīng)條件苛刻。 4.其他應(yīng)用相轉(zhuǎn)移催化的反應(yīng) ⑴相轉(zhuǎn)移二氯卡賓反應(yīng)

34、例：以苯甲酸、氯仿為原料制備扁桃酸；甲基多巴合成中中間體的制備 二氯卡賓（:CCl2）的生成及其反應(yīng) ⑵氧化反應(yīng)與還原反應(yīng) 如高錳酸鉀的氧化反應(yīng)： 葵-1-烯在水溶液中與中性高錳酸鉀劇烈攪拌數(shù)小時不能發(fā)生反應(yīng)，加入少量季銨鹽能使氧化反應(yīng)順利進(jìn)行，生成壬酸 思考、練習(xí)題 ? 1、什么是相轉(zhuǎn)移催化劑，常用的相轉(zhuǎn)移催化劑有哪幾類？ ? 2、相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)歷程 第四章 藥物工藝的研究與優(yōu)化 第一節(jié) 概述 一、反應(yīng)條件的優(yōu)選方法：1.單因素平行實(shí)驗(yàn)優(yōu)選法 2.多因素正交設(shè)計(jì)優(yōu)選法 3.均勻設(shè)計(jì)優(yōu)選法 1.單因素平行實(shí)驗(yàn)優(yōu)選法 在其他條件不變的

35、情況下，考察單一因素對反應(yīng)收率和產(chǎn)品純度的影響，固定其他條件，只考慮單一因素 例如：考察攪拌速度對結(jié)晶效果的影響 2.多因素正交設(shè)計(jì)優(yōu)選法 研究多因素多水平的一種設(shè)計(jì)方法，根據(jù)正交性從全面試驗(yàn)中挑選出部分有代表性的點(diǎn)進(jìn)行試驗(yàn)，具備“均勻分散，齊整可比”的特點(diǎn)，是一種高效率、快速、經(jīng)濟(jì)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法。日本著名的統(tǒng)計(jì)學(xué)家田口玄一將正交試驗(yàn)選擇的水平組合列成表格，稱為正交表。 試 驗(yàn) 因 素 A 時間（h） 水 平 1 1 2 A1B2C2D2 2h 2 1 3 A1B3C3D3 2h 3 1 4 A2B1C2D3 4h 4 2

36、 5 A2B2C3D1 4h 5 2 6 A2B3C1D2 4h 6 2 7 A3B1C3D2 8h 7 3 8 A3B2C1D3 8h 8 3 9 A3B3C2D1 8h 9 3 3 2 1 正交表 L9(34) 例：某藥物水解試驗(yàn)中，要考慮水解時間(A)、水解溫度(B)、稀硫酸濃度(D)、攪拌速度(C)這四個因子對水解效果的影響。 試驗(yàn) 水平組合 試驗(yàn)條件 時間（h） 溫度（℃） 濃度（mol/l） 攪拌（r/min） 1 A1B1C1D1 2h 25 0.5 150 2 A1B2C2D2 2h

37、 35 1 200 3 A1B3C3D3 2h 45 1.5 350 4 A2B1C2D3 4h 25 1 350 5 A2B2C3D1 4h 35 1.5 150 6 A2B3C1D2 4h 45 0.5 200 7 A3B1C3D2 8h 25 1.5 200 8 A3B2C1D3 8h 35 0.5 350 9 A3B3C2D1 8h 45 1 150 3.均勻設(shè)計(jì)優(yōu)選法 均勻設(shè)計(jì)(Uniform Design)是基于試驗(yàn)點(diǎn)在整個試驗(yàn)范圍內(nèi)均勻散布的，從均勻性角度出發(fā)的一種試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，由方

38、開泰和王元兩位數(shù)學(xué)家于1978年創(chuàng)立，當(dāng)所研究的因素和水平數(shù)目較多時，均勻設(shè)計(jì)試驗(yàn)法比其它試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法（如正交設(shè)計(jì)優(yōu)選法）所需的試驗(yàn)次數(shù)更少 圖1、圖2為U9*(94)均勻設(shè)計(jì)表和均勻設(shè)計(jì)表的使用表： 若有兩個試驗(yàn)因素，應(yīng)選用1、2兩列來安排試驗(yàn)。若有三個試驗(yàn)因素，應(yīng)選用2、3、4三列來安排試驗(yàn)。最后一列D表示均勻度的偏差，偏差值越小，表示均勻分散性越好 二、影響藥物合成反應(yīng)的條件和因素 1.反應(yīng)物濃度和配料比：配料比（投料比）：參與反應(yīng)的各物料間的物質(zhì)的量的比例 投料摩爾比、重量比 2.溶劑：反應(yīng)物的濃度、溶劑化作用、傳熱量、傳熱速率 3.催化：加速化學(xué)反應(yīng)，縮短生產(chǎn)周期

39、酸堿催化、金屬催化、酶催化、相轉(zhuǎn)移催化等 4.傳熱：加熱；冷卻 5.反應(yīng)時間和反應(yīng)終點(diǎn)控制：控制反應(yīng)終點(diǎn)，確定反應(yīng)時間 6.純化技術(shù)：除雜（方法：過濾、離心、萃取、蒸餾、結(jié)晶、吸附、 膜分離等）7.中間體的質(zhì)量控制方法：中間體檢測、分析 第二節(jié) 影響反應(yīng)速度的因素 一、反應(yīng)物濃度 1.首先確定反應(yīng)類型和反應(yīng)原理 單分子反應(yīng)：反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度成正比 雙分子反應(yīng)：反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度乘積成正比 零級反應(yīng)：反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度無關(guān) 可逆反應(yīng)：動態(tài)化學(xué)平衡 平行反應(yīng)：主反應(yīng)與副反應(yīng)

40、 2.針對可逆反應(yīng)，為促使反應(yīng)正向進(jìn)行：加大某一反應(yīng)物（便宜、易得）的投料量；移出生成物【如尼群地平的制備工藝中，2-(3-硝基亞芐基)乙酰乙酸乙酯與3-氨基巴豆酸甲酯縮合反應(yīng)中，用無水乙醇（50ml）為溶劑（投料0.05mol），10h收率86.1%。用索氏提取器，以分子篩做脫水劑，4h收率90.8%，10h收率93%?！? 3.針對平行反應(yīng)：級數(shù)相同的平行反應(yīng)，兩反應(yīng)速度之比為常數(shù)，與反應(yīng)物濃度及時間無關(guān)，可用溫度、溶劑、催化劑等來調(diào)節(jié)生成物的比例；加大反應(yīng)物濃度，有助于加快反應(yīng)速度，但同時加速了副反應(yīng)，如苯肼與雙乙酰胺環(huán)合反應(yīng)中，若苯肼濃度增加較多會引起2分子苯肼與1分子雙乙酰胺的縮合

41、反應(yīng) 二、反應(yīng)配料比 有機(jī)反應(yīng)由于存在可逆、平行或串聯(lián)等副反應(yīng)存在，反應(yīng)過程復(fù)雜，很少按理論配料比進(jìn)行反應(yīng)，需要采取各種措施來摸索最佳配料比；合適的配料比，可以提高收率，降低成本和后處理負(fù)擔(dān)；了解所進(jìn)行的化學(xué)反應(yīng)類型和可能的副反應(yīng)是優(yōu)選配料比的前提 (1)可逆反應(yīng)：增加較便宜的反應(yīng)物之一，5%-20%不等，移出反應(yīng)生成物 如羧酸和醇的直接酯化一般采用醇過量的方法 ⑵生成物產(chǎn)量取決于某一反應(yīng)物濃度，則增加相應(yīng)反應(yīng)物的配料比 例如在磺胺合成中，乙酰苯胺的氯磺化反應(yīng)產(chǎn)物對乙酰氨基苯磺酰氯（ASC）的收率取決于反應(yīng)液中氯磺酸和硫酸的濃度比例 ⑶若反應(yīng)物之一不穩(wěn)定，可適當(dāng)增加其用量 如

42、催眠藥苯巴比妥生產(chǎn)中，最后一步反應(yīng)由苯基乙基丙二酸二乙酯與脲縮合，脲在堿性條件下易分解，所以要用過量的脲 ⑷當(dāng)參與主、副反應(yīng)的反應(yīng)物不盡相同時，可通過增加某一反應(yīng)物，來增強(qiáng)主反應(yīng) ⑸為了防止串聯(lián)反應(yīng)（副反應(yīng)），有些反應(yīng)的配料比宜小于理論量 如三氯化鋁催化下，乙烯通入苯制備乙苯中，由于引入乙基的供電性能，使苯環(huán)更活潑，極易繼續(xù)引入第二個、第三個、……如三氯化鋁催化下，乙烯通入苯制備乙苯中，由于引入乙基的供電性能，使苯環(huán)更活潑，極易繼續(xù)引入第二個、第三個、…… 第三節(jié) 溶劑的選擇和溶劑化效應(yīng) 一、溶劑的分類 極性溶劑、非極性溶劑 酸性溶劑、堿

43、性溶劑 脂溶性溶劑、水溶性溶劑 質(zhì)子性溶劑、非質(zhì)子性溶劑 二、溶劑對反應(yīng)速度、反應(yīng)方向、產(chǎn)品構(gòu)型的影響 ㈠溶劑對反應(yīng)速度的影響 有機(jī)反應(yīng)按反應(yīng)原理一般可分為兩種： 自由基反應(yīng)：受溶劑影響小 ； 離子型反應(yīng) 溶劑化：指每個溶解的分子或離子被一層溶劑分子疏密程度不同地包圍。對于水溶劑，習(xí)慣上稱為水化 活化絡(luò)合物溶劑化（反應(yīng)活化能降低） ； 反應(yīng)物溶劑化（反應(yīng)活化能增高） ㈡溶劑對反應(yīng)方向的影響（略） ㈢溶劑對產(chǎn)品構(gòu)型的影響：通過控制反應(yīng)的溶劑和溫度可使某種構(gòu)型的產(chǎn)物成為主產(chǎn)物；實(shí)驗(yàn)表明，在非極性溶劑中，有利于反式異構(gòu)體的生成；在極性溶劑中，有利于

44、順式異構(gòu)體的生成【例如Wittig（維蒂希）反應(yīng)法合成烯烴；梨小食心蟲性外激素的合成新工藝（順-8-十二烯醇乙酯、反-8-十二烯醇乙酯）】 4 溶劑極性對化學(xué)反應(yīng)平衡的影響：溶劑極性可影響酮式-烯醇式互變平衡【如1,3-二羰基化合物（β-二醛、 β-二酮、 β-酮醛和β-酮酸酯等）】；當(dāng)二酮式比順式-烯醇式極性大時，酮式-烯醇式的比例常數(shù)取決于溶劑的極性，當(dāng)溶劑為低極性時，順式-烯醇式含量提高，溶劑極性增強(qiáng)，分子間氫鍵的形成傾向增強(qiáng)，烯醇式的含量下降 5 重結(jié)晶溶劑的選擇：對于重結(jié)晶來說，除去由原輔料和副反應(yīng)帶來的雜質(zhì)，注意精結(jié)晶大小、晶型和溶劑化等的影響 藥物微晶化可增大晶體表面積，

45、對于水溶性差的藥物，可加快藥物的溶解速度 原料的晶型與療效和生物利用度有關(guān)，如棕櫚酸氯霉素有ABC三種晶型和無定形，A、C無效，B及無定形可被胰酯酶水解，有效 重結(jié)晶產(chǎn)物可能是含有結(jié)晶水的水合物，如氨芐青霉素和阿莫西林既有三水合物，又有無水物，三水合物的穩(wěn)定性好 理想的重結(jié)晶溶劑：1.對雜質(zhì)有良好的溶解性 2.對待提純的藥物的溶解性期望 室溫下待提純藥物微溶，在溶劑沸點(diǎn)溫度下溶解度大，溶解度隨溫度變化曲線斜率大 室溫或加熱過程中對雜質(zhì)的溶解度高于中間體或成品，且溶解度差異越大越好 3.溶劑的沸點(diǎn)要低于待結(jié)晶物質(zhì)的熔點(diǎn) 4.溶劑要有一定

46、的揮發(fā)性 5.盡可能避免或限制使用有毒性和對環(huán)境有害的溶劑 第四節(jié) 反應(yīng)溫度和壓力 一、反應(yīng)溫度 反應(yīng)速度與反應(yīng)溫度的關(guān)系：阿倫尼烏斯（Arrhenius）公式 Van’t Hoff 經(jīng)驗(yàn)規(guī)則 溫度對化學(xué)平衡的關(guān)系式： 當(dāng)△H為負(fù)值時，為放熱反應(yīng)，溫度升高，K值減小 當(dāng)△H為正值時，為吸熱反應(yīng)，溫度升高，K值減大 溫度控制：低溫選用冰鹽水，最低溫度可控制在-20℃；加熱反應(yīng)常用蒸汽加熱，最高溫度可達(dá)160℃；溫度為160℃-260℃的反應(yīng)，采用電加熱油浴；溫度為300℃以上的反應(yīng)，采用直接電加熱 二、反應(yīng)壓力 反應(yīng)速度與壓力的關(guān)系 依賴于反應(yīng)前后體積或

47、分子數(shù)的變化 ? 當(dāng)⊿V＜0時，壓力p增大，p⊿V 減小，KP不變，Kn增加，理論產(chǎn)率升高 ? 當(dāng)⊿V＞0時，壓力p增大，p⊿V 增大， KP不變， Kn減小，理論產(chǎn)率降低 ? 當(dāng)⊿V＝0時，理論產(chǎn)率不受影響 加壓既影響化學(xué)平衡，又可影響發(fā)生化學(xué)反應(yīng)相關(guān)的其他方面：反應(yīng)物之一是氣體，加壓能增加該氣體在溶劑中或催化劑表面的濃度，有利于反應(yīng)進(jìn)行；反應(yīng)在液相中進(jìn)行，當(dāng)溫度超過液相的沸點(diǎn)時，加壓能提高液相沸點(diǎn)，有利于反應(yīng)進(jìn)行 第五節(jié) 催化劑 一、 催化劑與催化作用：催化劑能使反應(yīng)活化能降低，加快反應(yīng)速度；催化劑不能改變化學(xué)平衡常數(shù)；對于可逆反應(yīng)，催化劑能同等程度加速正向和逆向反應(yīng)速度 二

48、、 催化劑的活性及其影響因素：溫度；助催化劑（或促進(jìn)劑）；載體（擔(dān)體）；毒化劑（催化抑制劑） 第六節(jié) 攪拌與設(shè)備因素 攪拌的作用：增加分子碰撞；加速傳熱；減少粘性物料粘壁；防止沉淀物沉淀；增加反應(yīng)相的接觸面積；消泡 一、制藥工業(yè)中常用的攪拌器 ㈠漿式攪拌器 （ 轉(zhuǎn)速一般在20-80rpm 主要用于液-液互溶系統(tǒng)的混合和可溶性固體的溶解等） ㈡框式或錨式攪拌器 （轉(zhuǎn)速一般在15-60rpm 主要用于不需要劇烈攪拌及含有較多固體懸浮物或有沉淀析出的場合） 3 推進(jìn)式攪拌器 （轉(zhuǎn)速一般在300-600rpm 主要用于乳化或固體物質(zhì)懸浮等場合） 4 渦輪式攪拌器 （轉(zhuǎn)

49、速一般在200-1000rpm 主要用于混合黏度相差較大的兩種液體，還有高濃度固體 微粒的懸浮液、比重相差較大的兩種液體或氣體在液體中的分散） 二、設(shè)備因素 反應(yīng)器的選材：實(shí)驗(yàn)室多使用玻璃容器；工業(yè)上多使用碳鋼罐、搪瓷罐或具有防腐蝕內(nèi)襯的碳鋼罐；管道及管道附件采用優(yōu)質(zhì)耐腐蝕的金屬、塑料、橡膠以及防腐蝕內(nèi)襯的材料 第七節(jié) 反應(yīng)時間與反應(yīng)終點(diǎn)控制 一、反應(yīng)時間和反應(yīng)終點(diǎn)對反應(yīng)的影響 反應(yīng)時間：從反應(yīng)開始到反應(yīng)結(jié)束所用時間；反應(yīng)時間是影響收率和產(chǎn)品質(zhì)量的重要因素（反應(yīng)時間不夠，則反應(yīng)不完全，轉(zhuǎn)化率不高；反應(yīng)時間過長，則可

50、能發(fā)生產(chǎn)物分解、破壞和副反應(yīng)增多等） 最佳反應(yīng)時間：通過化學(xué)或物理的方法對反應(yīng)終點(diǎn)的控制摸索得到的 方法：顯色、沉淀、酸堿度、色譜等 判斷：原料信號消失或原料信號不變化 思考、練習(xí)題 1、常用的反應(yīng)條件的優(yōu)選方法有哪些？ 2、影響反應(yīng)速度的因素有哪些？ 3、制藥工業(yè)中常用的攪拌器類型有哪些，各有什么特點(diǎn)？ 第五章 化學(xué)制藥工藝的放大 第一節(jié) 實(shí)驗(yàn)室研究與工業(yè)化生產(chǎn)的區(qū)別 一、實(shí)驗(yàn)室研究階段 收集產(chǎn)品的合成路線（查文獻(xiàn)資料）；通過實(shí)驗(yàn)對多條合成路線進(jìn)行分析比較，找出具有工業(yè)生產(chǎn)價值的合成路線和可行的反應(yīng)條件；主要使用小型、精密儀器設(shè)備和玻璃儀器來完成；物料轉(zhuǎn)移基本有人工來完

51、成；試劑純度高，投料量小，后處理量也小 二、中試放大階段 使用小型工業(yè)反應(yīng)設(shè)備；流體物料采用人工和管道輸送相結(jié)合；大多使用工業(yè)級原料，投料量較大；嚴(yán)格按照實(shí)驗(yàn)室摸索的反應(yīng)條件進(jìn)行單元反應(yīng)，并加以分析小結(jié)，進(jìn)一步完善實(shí)驗(yàn)室獲得的數(shù)據(jù)；揭示生產(chǎn)放大暴露的各種工藝問題，并加以解決 三、工業(yè)生產(chǎn)階段 在中試數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，進(jìn)行試生產(chǎn)；工業(yè)生產(chǎn)條件的進(jìn)一步優(yōu)化（解決工業(yè)生產(chǎn)暴露的工藝問題；進(jìn)一步提高中間體、產(chǎn)品的收率和質(zhì)量；采用新原料、新工藝或設(shè)備，生產(chǎn)條件需要及時優(yōu)化或調(diào)整；解決副產(chǎn)品和“三廢”的回收、綜合利用及處理問題） 第二節(jié) 放大試驗(yàn)的基本概念和方法 一、逐級經(jīng)驗(yàn)放大 ㈠放大系數(shù)：放大

52、后的試驗(yàn)規(guī)模（或生產(chǎn)）與放大前規(guī)模之比 每小時投料量；每批投料量；年產(chǎn)量；……【如中試投料1kg，實(shí)驗(yàn)室投料20g，放大系數(shù)為50；中試裝置年生產(chǎn)能力100kg，工業(yè)裝置年生產(chǎn)能力20t，放大系數(shù)200】 ㈡放大效應(yīng)：在未充分認(rèn)識放大規(guī)律之前，因規(guī)模變大造成指標(biāo)不能重復(fù)的現(xiàn)象 試驗(yàn)放大，不僅是量的變化，甚至有時會有質(zhì)的變化 反應(yīng)狀況惡化；轉(zhuǎn)化率下降；選擇性下降；收率下降；產(chǎn)品質(zhì)量劣化 3 逐級經(jīng)驗(yàn)放大：依靠小規(guī)模試驗(yàn)成功的方法和實(shí)測數(shù)據(jù)，加上開發(fā)者的經(jīng)驗(yàn)，不斷適當(dāng)加大試驗(yàn)的規(guī)模并修正前一次試驗(yàn)的參數(shù)，摸索化學(xué)反應(yīng)過程和反應(yīng)器的規(guī)律 試驗(yàn)風(fēng)險大；開發(fā)周期長；缺乏理論指導(dǎo)；優(yōu)點(diǎn)是每一級

53、放大都建立在前一次實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)之上 二、相似模擬放大 ㈠相似理論 1.幾何相似：兩體系具有對應(yīng)點(diǎn)，對應(yīng)尺寸具有比例性 2.運(yùn)動相似：幾何相似的兩體系中，各對應(yīng)點(diǎn)的運(yùn)動速率相同，主要涉及攪拌 3.動力相似：力的比例性，兩體系各對應(yīng)點(diǎn)承受作用力相同；反應(yīng)流動型態(tài)的雷諾準(zhǔn)數(shù)（Re=duρ/）的數(shù)值相等 4.熱相似：幾何相似的兩體系，各對應(yīng)點(diǎn)的溫度相同 5.化學(xué)相似：幾何相似的兩體系，各對應(yīng)點(diǎn)的物料濃度相同 ㈡相似模擬放大 1.相似性不能完全實(shí)現(xiàn)2.依然需要實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)3.不太適用于化學(xué)反應(yīng) ㈢數(shù)量放大 增加反應(yīng)單元數(shù)量；新增體系和原體系完全相同【單管試驗(yàn)：利用單支裝填一定高度催化劑的

54、固定床反應(yīng)器所做的研究試驗(yàn)；內(nèi)容：催化劑粒度、床層高度、溫度、進(jìn)料比、操作速度等】 三、工程理論指導(dǎo)放大 ㈠返混與平推流 返混：具有不同停留時間（不同時刻進(jìn)入反應(yīng)器）物料的混合的現(xiàn)象；是一種在“時間”上的混合，不利于化學(xué)反應(yīng)；是否存在返混以及返混程度的大小，是工業(yè)反應(yīng)器的重要性能指標(biāo) 平推流：當(dāng)管式反應(yīng)器的長/徑比足夠大時，可認(rèn)為物料是以平推流形式通過反應(yīng)器 ㈡工程理論指導(dǎo)放大 化學(xué)反應(yīng)工程學(xué)人為，化學(xué)反應(yīng)器的放大工程中，化學(xué)反應(yīng)動力學(xué)規(guī)律并沒有改變，只是反應(yīng)器的尺寸（類型與結(jié)構(gòu)）變化，從而導(dǎo)致物料的流動狀態(tài)發(fā)生改變，而制約化學(xué)反應(yīng)（化學(xué)反應(yīng)工程學(xué)將化學(xué)反應(yīng)分為：間歇式反應(yīng)：物料濃

55、度隨“時間”變化；連續(xù)式反應(yīng)：物料濃度隨“管長”變化） 第三節(jié) 制藥工藝放大的基本方法 一、概述 工藝放大主要是反應(yīng)裝置和反應(yīng)條件的改變： 實(shí)驗(yàn)室裝置→中間裝置→中型裝置→大型裝置；需要不斷修正前一級試驗(yàn)的反應(yīng)條件 小型試驗(yàn)進(jìn)行到什么階段才能中試，不同企業(yè)有不同的標(biāo)準(zhǔn)，但至少應(yīng)具備： ⑴小試操作條件容易控制，各步收率穩(wěn)定，原料、中間體和成品質(zhì)量可控⑵確定了生產(chǎn)控制參數(shù)和方法，指定了原料、中間體和成品分析方法⑶耐腐蝕試驗(yàn)已經(jīng)進(jìn)行，并能提出所需的一般設(shè)備⑷進(jìn)行過物料衡算，有“三廢”處理的初步方法⑸已提出所需原料的規(guī)格和單耗數(shù)量⑹對安全生產(chǎn)進(jìn)行過研究，并提出了應(yīng)對措施和要求 二、放大階

56、段的研究內(nèi)容 ㈠工藝路線和單元反應(yīng)操作方法的復(fù)審 一般沿用實(shí)驗(yàn)室階段的工藝路線和反應(yīng)條件；當(dāng)個別條件（如原料、溶劑等）在放大試驗(yàn)中暴露出難以克服的問題時，就必須對工藝路線和單元反應(yīng)操作重審，修正工藝過程【如喹諾酮類抗菌藥的氯化反應(yīng)中，用PCl5為氯化劑進(jìn)行回流反應(yīng)。但PCl5加熱升華，在回流中容易導(dǎo)致冷凝管堵塞，改用PCl3和氯氣代替，能順利解決堵塞問題】 ㈡設(shè)備材質(zhì)與形式的選擇 金屬與非金屬材料；濃硫酸可以用鐵質(zhì)儲罐和管道；含1%以下的二甲基亞砜，對鋼板腐蝕作用極微，含5%的二甲基亞砜，對鋁板腐蝕作用極微，分別可以用鋼板和鋁板制作容器和管道；鹽酸可以使用聚丙烯（PP）材料的容器、管道

57、和閥門 ㈢攪拌和混合 攪拌器的形式；攪拌轉(zhuǎn)速【如兒茶酚與二氯甲烷和固體NaOH在含少量水分的二甲基亞砜存在下，合成黃連素中間體胡椒環(huán)，中試采用180rpm的攪拌速度，反應(yīng)過于激烈而發(fā)生溢料，經(jīng)摸索，56rpm，溫度90-100℃，反應(yīng)能平穩(wěn)進(jìn)行】；反應(yīng)容器增大，攪拌速度一般相應(yīng)減小一些 ㈣其他條件的進(jìn)一步研究 對反應(yīng)溫度、壓力等做進(jìn)一步優(yōu)化【如磺胺-5-甲氧嘧啶生產(chǎn)中間體甲氧基乙醛縮二甲酯由氯乙縮醛二甲醇與甲醇鈉反應(yīng)制得，甲醇鈉濃度為20%左右，反應(yīng)溫度為140℃，反應(yīng)罐內(nèi)壓力顯示為1MPa（約等于10個大氣壓 ），對設(shè)備要求高；中試反應(yīng)罐安裝有分餾塔，隨甲醇的分餾排出，罐內(nèi)甲醇鈉濃度

58、逐漸升高，同時生成物沸點(diǎn)較高，可以常壓下加熱到140℃，使反應(yīng)安全地進(jìn)行】 ㈤工藝流程與操作方法的確定 主要從設(shè)備布置、加料方法、物料輸送和分離等方面考慮，以減輕勞動強(qiáng)度，盡可能利用重力自動加料和管線傳輸【如制備鄰甲基香蘭醛：香蘭醛和水放入反應(yīng)罐，升溫回流，交替加入18%NaOH和硫酸二甲酯，反應(yīng)完畢，冷卻冷凍，結(jié)晶，過濾，水洗，濾餅自然干燥，然后蒸餾出鄰甲基香蘭醛，操作繁雜；相轉(zhuǎn)移催化法工藝簡單，收率高，通過流加40%NaOH，產(chǎn)物轉(zhuǎn)移到苯層，蒸除苯即得甲基香蘭醛】 ㈥物料衡算 物料衡算是研究某一體系進(jìn)、出物料及組成的變化，即物料平衡；理論基礎(chǔ)是質(zhì)量守恒定律，對于每一個參加反應(yīng)的組分

59、，物料衡算的基本關(guān)系式：進(jìn)入體系的物料量－流出體系的物料量＝體系中的轉(zhuǎn)化量；物料衡算的基準(zhǔn)（以每批為基準(zhǔn)，適用于間歇操作設(shè)備；以單位時間為基準(zhǔn)，適用于連續(xù)操作設(shè)備；以每千克產(chǎn)品為基準(zhǔn)，確定原輔材料的消耗定額） 物料衡算的步驟： 收集有關(guān)計(jì)算數(shù)據(jù)：主副反應(yīng)方程式、原輔材料的名稱和規(guī)格、成品和副產(chǎn)品的濃度、純度或組成，階段產(chǎn)率、轉(zhuǎn)化率、車間總產(chǎn)率等 轉(zhuǎn)化率：通常是針對主要反應(yīng)物而言的 收率（產(chǎn)率）： 選擇性： 產(chǎn)品總收率：各工序收率的乘積，是一個產(chǎn)品生產(chǎn)工藝是否先進(jìn)的代表性指標(biāo)之一 總收率Y=Y1Y2Y3…

60、…【例如氯霉素生產(chǎn)中，溴化縮合工序收率為85%，還原工序收率86%，光學(xué)拆分工序收率93%，成品工序收率95%，求產(chǎn)品總收率？產(chǎn)品總收率：Y=Y1Y2Y3Y4=85%86%93%95%=65%】 第四節(jié) 放大試驗(yàn)中常見問題 原輔材料的規(guī)格：對于設(shè)計(jì)和選擇工藝路線以及反映條件時，為了排除雜質(zhì)的干擾，一般使用比較純的原輔材料，以保證實(shí)驗(yàn)的準(zhǔn)確性；進(jìn)入試驗(yàn)放大階段，要兼顧原輔材料廉價易得，需要對工業(yè)級原輔材料進(jìn)行對比試驗(yàn)，以確定工業(yè)級原輔材料對反應(yīng)收率和產(chǎn)品質(zhì)量的影響，制定合理的原輔材料的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)定主要雜質(zhì)的允許限度 二、腐蝕試驗(yàn) 三、反應(yīng)條件限度試驗(yàn)：意外停電、停水、漏液等的應(yīng)對措施；

61、反應(yīng)條件（溫度、壓力、pH等）極限試驗(yàn) 四、原輔材料、中間體及產(chǎn)品質(zhì)量的分析方法研究 五、反應(yīng)后處理方法的研究：首先要了解反映產(chǎn)物系統(tǒng)中可能存在的物質(zhì)種類、組成和數(shù)量；找出性質(zhì)上的差異，擬定合理的后處理方法 第五節(jié) 生產(chǎn)工藝規(guī)程 生產(chǎn)工藝規(guī)程：將描述由原料到成品的制造過程，結(jié)合所用設(shè)備和生產(chǎn)控制方法所組成的一組文件或單一文件 一、生產(chǎn)工藝規(guī)程的主要作用 ㈠是組織生產(chǎn)的指導(dǎo)性文件：生產(chǎn)計(jì)劃；人員配置與調(diào)度；工序間的協(xié)調(diào)；產(chǎn)品檢驗(yàn)方法和標(biāo)準(zhǔn) ㈡是生產(chǎn)準(zhǔn)備工作的依據(jù)：原輔材料、設(shè)備的采購；專用工藝設(shè)備的設(shè)計(jì)和制造；原輔材料的倉儲等 ㈢是新建和擴(kuò)建生產(chǎn)車間或工廠的基本技術(shù)條件：依據(jù)產(chǎn)量

62、要求選擇相應(yīng)反應(yīng)器；廠房大??；人員配備；能源動力供給 ㈣是企業(yè)進(jìn)行經(jīng)濟(jì)核算的基本依據(jù) 二、制定生產(chǎn)工藝規(guī)程的原始資料和基本內(nèi)容 ㈠產(chǎn)品介紹：名稱（商品名、化學(xué)名、英文名）、化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量、性狀、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、及檢驗(yàn)方法（鑒別方法、準(zhǔn)確定量分析方法、雜質(zhì)檢查方法和雜質(zhì)最高限度檢驗(yàn)方法）、產(chǎn)品規(guī)格、內(nèi)外包裝材料、貯存條件、標(biāo)簽樣式、藥理作用、毒副作用（不良反應(yīng)）、用途（適應(yīng)癥、用法） 2 化學(xué)反應(yīng)過程：工藝所涉及的化學(xué)反應(yīng)（主反應(yīng)、副反應(yīng)）；催化劑的制備及回收套用；反應(yīng)終點(diǎn)控制原理和快速測定方法 ㈢生產(chǎn)工藝流程（略） ㈣設(shè)備一覽表：崗位名稱、設(shè)備名稱、規(guī)格尺寸（容積）、數(shù)量、材

63、質(zhì)、電機(jī)功率等 ㈤設(shè)備流程和設(shè)備檢修：各設(shè)備的相對位置；物料與設(shè)備的銜接關(guān)系 ㈥操作工時與生產(chǎn)周期：各崗位工序名稱、操作時間 ㈦原輔材料和中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：按崗位名稱、原料名稱、分子式、分子量、規(guī)格等列表；原輔材料和中間體的性狀、注意事項(xiàng)等 8 生產(chǎn)控制方法：配料比；操作要點(diǎn)；異常情況的應(yīng)對方法等 9 生產(chǎn)技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)：生產(chǎn)能力；中間體、成品收率、分步收率和成品總收率，收率計(jì)算方法；勞動生產(chǎn)率及成本、原料成本、車間成本等；原輔材料和及中間體的消耗定額 10 技術(shù)安全與防火、防爆 (十一)主要設(shè)備的使用與安全注意事項(xiàng)：儀器設(shè)備使用操作規(guī)范 (十二)成品、中間體、原料檢驗(yàn)方法：比旋

64、度測定、比色法、鱟試劑法等 (十三)資源綜合利用和“三廢”處理 (十四) 附錄（有關(guān)常數(shù)及計(jì)算公式等） 三、生產(chǎn)工藝規(guī)程的制定和修訂 對于新產(chǎn)品的投產(chǎn)，在試車階段，一般是先制定臨時生產(chǎn)工藝規(guī)程，經(jīng)過一段時間的穩(wěn)定生產(chǎn)后，再制定正式的生產(chǎn)工藝規(guī)程 制定生產(chǎn)工藝的要點(diǎn)和順序：⑴熟悉生產(chǎn)工藝路線的各單元反應(yīng)⑵熟悉原輔材料和中間體的理化性質(zhì)等⑶審查各項(xiàng)技術(shù)要求是否合理，原輔材料和設(shè)備是否符合生產(chǎn)工藝要求⑷規(guī)定各工序和崗位采用的設(shè)備流程和工藝流程⑸確定或完善各工序或崗位技術(shù)要求及在線質(zhì)量控制方法⑹審定“三廢”治理和提出安全技術(shù)措施 思考、練習(xí)題 ? 1、常用的中試放大方法有哪幾種？ ?

65、2、什么是轉(zhuǎn)化率、產(chǎn)率、選擇性？ ? 3、工藝規(guī)程包括哪些主要內(nèi)容？ 第六章 化學(xué)制藥廠“三廢”的防治 第一節(jié) 概述 一、環(huán)境保護(hù)的重要性 二、藥廠“三廢”的特點(diǎn)和來源 ㈠藥廠“三廢”的特點(diǎn) 化學(xué)制藥廠會排出具有毒性、刺激性、腐蝕性的有害物質(zhì)，和其他工業(yè)污染有著共同的特點(diǎn)。而化學(xué)制藥廠三廢也有自身的特點(diǎn)：1.數(shù)量少、成分多；2.變動性大；3.間歇排放；4.化學(xué)需氧量（COD）高；5.pH值不穩(wěn)定 2 藥廠“三廢”的來源：1.原輔材料、中間體、成品的儲存和運(yùn)輸過程；2.輔料不能完全利用 3.化學(xué)反應(yīng)不完全而產(chǎn)生廢料；4.副反應(yīng)產(chǎn)生的污染物；5.燃燒產(chǎn)生的廢氣；6.廢棄母液，清洗

66、污水，跑、冒、滴、漏的原輔材料等 三、我國“三廢”防治的方針政策 目前，形成了以《中華人民共和國憲法》為基礎(chǔ)，以《中華人民共和國環(huán)境保護(hù)法》為主體的環(huán)境法律體系?！稇椃ā芬?guī)定：“國家保護(hù)和改善生活環(huán)境和生態(tài)環(huán)境，防治污染和其他公害?！?“國家保障自然資源的合理利用，保護(hù)珍貴的動物和植物。禁止任何組織或者個人用任何手段侵占或者破壞自然資源?！?；我國確立了經(jīng)濟(jì)建設(shè)、城鄉(xiāng)建設(shè)和環(huán)境建設(shè)同步規(guī)劃、同步實(shí)施、同步發(fā)展、實(shí)現(xiàn)經(jīng)濟(jì)效益、社會效益、環(huán)境效益相統(tǒng)一的指導(dǎo)方針，實(shí)行“預(yù)防為主，防治結(jié)合”、“誰污染，誰治理”和“強(qiáng)化環(huán)境管理”三大政策 序號 污染物 一級標(biāo)準(zhǔn) 二級標(biāo)準(zhǔn) 三級標(biāo)準(zhǔn) 1 pH 6-9 6-9 6-9 2 懸浮物 70 150 400 3 BOD5 20 30 300 4 COD 100 300 1000 5 石油類 5 10 20 6 揮發(fā)酚 0.5 0.5 2.0 7 總氰化合物 0.5 0.5 1.0 8 硫化物 1.0 1.0 1.0 四、