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1、泓域健康/重慶狂犬抗體檢測(cè) 狂犬病的臨床表現(xiàn) 一、 狂犬病的臨床表現(xiàn) 狂犬病在臨床上可表現(xiàn)為狂躁型（大約2/3的病例）或麻痹型。由犬傳播的狂犬病一般表現(xiàn)為狂躁型，而吸血蝙蝠傳播的狂犬病一般表現(xiàn)為麻痹型?？裨晷突颊咭砸庾R(shí)模糊、恐懼痙攣，以及自主神經(jīng)功能障礙（如瞳孔散大和唾液分泌過(guò)多等）為主要特點(diǎn)。麻痹型患者意識(shí)清楚，但有與吉蘭-巴雷綜合征（GBS）相似的神經(jīng)病變癥狀。GBS是脊神經(jīng)和周?chē)窠?jīng)的脫髓鞘疾病，又稱急性特發(fā)性多神經(jīng)炎或?qū)ΨQ性多神經(jīng)根炎，臨床主要表現(xiàn)為進(jìn)行性、上升性、對(duì)稱性麻痹，四肢軟癱，以及不同程度的感覺(jué)障礙。與GBS不同的是，狂犬病患者一般伴有高熱、叩診肌群水腫（通常在胸部、三

2、角肌和大腿）和尿失禁，而不伴有感覺(jué)功能受損。 根據(jù)病程，狂犬病的臨床表現(xiàn)可分為潛伏期、前驅(qū)期、急性神經(jīng)癥狀期（興奮期）、麻痹期、昏迷和死亡幾個(gè)階段。但實(shí)際上發(fā)病是一個(gè)連續(xù)的臨床過(guò)程，而不是簡(jiǎn)單的一系列可以獨(dú)立分割的表現(xiàn)。 （一）狂犬病潛伏期 從暴露到發(fā)病前無(wú)任何癥狀的時(shí)期，一般為1-3個(gè)月，極少數(shù)短至兩周以內(nèi)或長(zhǎng)至一年以上，此時(shí)期內(nèi)無(wú)任何診斷方法。 （二）狂犬病前驅(qū)期 患者出現(xiàn)臨床癥狀的早期，通常以不適、厭食、疲勞、頭痛和發(fā)熱等不典型癥狀開(kāi)始，50%-80%的患者會(huì)在原暴露部位出現(xiàn)特異性神經(jīng)性疼痛或感覺(jué)異常（如癢、麻及蟻行感等），可能是由于病毒在背根神經(jīng)節(jié)復(fù)制或神經(jīng)節(jié)神經(jīng)炎所致。此時(shí)

3、期還可能出現(xiàn)無(wú)端的恐懼、焦慮、激動(dòng)、易怒、神經(jīng)過(guò)敏、失眠或抑郁等癥狀。前驅(qū)期一般為2-10天（通常2-4天）。 （三）狂犬病急性神經(jīng)癥狀期 患者出現(xiàn)典型的狂犬病臨床癥狀，有兩種表現(xiàn)，即狂躁型與麻痹型。 狂躁型患者出現(xiàn)發(fā)熱并伴隨明顯的神經(jīng)系統(tǒng)體征，包括機(jī)能亢進(jìn)、定向力障礙、幻覺(jué)、痙攣發(fā)作、行為古怪、頸項(xiàng)強(qiáng)直等。其突出表現(xiàn)為極度恐懼、恐水、怕風(fēng)、發(fā)作性咽肌痙攣、呼吸困難、排尿排便困難及多汗流涎等?？炙⑴嘛L(fēng)是本病的特殊癥狀，典型患者見(jiàn)水、聞流水聲、飲水或僅提及飲水時(shí)，均可引起嚴(yán)重的咽喉肌痙攣。患者雖渴極而不敢飲，即使飲后也無(wú)法下咽，常伴聲嘶及脫水。亮光、噪聲、觸動(dòng)或氣流也可能引發(fā)痙攣，嚴(yán)重發(fā)

4、作時(shí)尚可出現(xiàn)全身疼痛性抽搐。由于常有呼吸肌痙攣，故可導(dǎo)致呼吸困難及發(fā)紺。大多數(shù)動(dòng)物狂犬病病例的機(jī)能亢進(jìn)期會(huì)持續(xù)數(shù)小時(shí)至數(shù)天，人間狂犬病病例的機(jī)能亢進(jìn)為間歇性，由數(shù)個(gè)持續(xù)1-5分鐘的興奮期組成。患者的神志大多清楚，亢進(jìn)期之間，患者一般合作，并可以進(jìn)行交流。急性神經(jīng)癥狀期的其他異常表現(xiàn)包括肌束震顫（尤其是暴露部位附近）、換氣過(guò)度、唾液分泌過(guò)多、局部或全身痙攣，以及一些較罕見(jiàn)的癥狀，包括陰莖異常勃起或性欲增強(qiáng)，這些體征都與自主神經(jīng)功能障礙有關(guān)。本期一般持續(xù)1-3天。 麻痹型患者無(wú)典型的興奮期及恐水現(xiàn)象，而以高熱、頭痛、嘔吐、咬傷處疼痛開(kāi)始，繼而出現(xiàn)肢體軟弱、腹脹、共濟(jì)失調(diào)、肌肉癱瘓、大小便失禁等，

5、呈現(xiàn)橫斷性脊髓炎或上升性脊髓麻痹等類GBS表現(xiàn)。其病變僅局限于脊髓和延髓，而不累及腦干或更高部位的中樞神經(jīng)系統(tǒng)。 （四）狂犬病麻痹期 指的是患者在急性神經(jīng)癥狀期過(guò)后，逐漸進(jìn)入安靜狀態(tài)的時(shí)期，此時(shí)痙攣停止，患者漸趨安靜，出現(xiàn)弛緩性癱瘓，尤以肢體軟癱最為多見(jiàn)。麻痹可能是對(duì)稱性或非對(duì)稱性的，以被咬肢體側(cè)更為嚴(yán)重；或者呈上升性，類似GBS。眼肌、顏面部肌肉及咀嚼肌也可受累，表現(xiàn)為斜視、眼球運(yùn)動(dòng)失調(diào)、下頜下墜、口不能閉、面部缺少表情等。進(jìn)而患者的呼吸漸趨微弱或不規(guī)則，并可出現(xiàn)潮式呼吸；脈搏細(xì)數(shù)、血壓下降、反射消失、瞳孔散大。臨終前患者多進(jìn)入昏迷狀態(tài)，呼吸驟停一般在昏迷后不久即發(fā)生。本期持續(xù)6-18小

6、時(shí)。 狂犬病的整個(gè)自然病程一般不超過(guò)5日。死因通常為咽肌痙攣而窒息或呼吸循環(huán)衰竭。本病在臨床上需與破傷風(fēng)、病毒性腦膜腦炎、脊髓灰質(zhì)炎、GBS等相鑒別。 二、 狂犬病病死率高危害極大 狂犬病是一種危害極大的病毒性人畜共患病，它是有史以來(lái)病死率最高的疾?。ú∷缆蕿?00%），狂犬病在全世界絕大多數(shù)國(guó)家均有流行，世界衛(wèi)生組織估計(jì)全球每年因狂犬病死亡達(dá)5．9萬(wàn)人。根據(jù)中國(guó)疾控中心統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2020年，中國(guó)人間狂犬病發(fā)病數(shù)為202例，死亡人數(shù)為188人，病死率較高。2021年1月至3月，中國(guó)人間狂犬病發(fā)病書(shū)為13人，死亡12人，病死率較高。 三、 Zagreb2-1-1注射法有望得到更廣泛的

7、應(yīng)用 與Essen5針注射法相比，Zagreb2-1-1注射法具有工作量更小，接種者依從性高，免疫保護(hù)更早等優(yōu)勢(shì)，隨著越來(lái)越多國(guó)家的批準(zhǔn)，以及疫苗生產(chǎn)商和醫(yī)療機(jī)構(gòu)的推廣，Zagreb2-1-1注射法將得到更廣泛的應(yīng)用。 寵物市場(chǎng)規(guī)模大幅增長(zhǎng)下，對(duì)于動(dòng)物疫苗的需求也愈發(fā)攀升。據(jù)《2021年中國(guó)寵物行業(yè)白皮書(shū)》顯示，2021年我國(guó)飼養(yǎng)犬貓的人群數(shù)量達(dá)到6844萬(wàn)人，較2020年增加8．7%。2021年中國(guó)城鎮(zhèn)寵物（犬貓）消費(fèi)市場(chǎng)增速恢復(fù)至疫情前水平，市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到2490億元，較2020年增長(zhǎng)20．6%。 寵物市場(chǎng)規(guī)模大幅增長(zhǎng)下，對(duì)于動(dòng)物疫苗的需求也愈發(fā)攀升。據(jù)《2021年中國(guó)寵物行業(yè)白皮書(shū)》

8、顯示，2021年我國(guó)飼養(yǎng)犬貓的人群數(shù)量達(dá)到6844萬(wàn)人，較2020年增加8．7%。2021年中國(guó)城鎮(zhèn)寵物（犬貓）消費(fèi)市場(chǎng)增速恢復(fù)至疫情前水平，市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到2490億元，較2020年增長(zhǎng)20．6%。預(yù)測(cè)2022年中國(guó)寵物經(jīng)濟(jì)產(chǎn)業(yè)規(guī)模將達(dá)4936億元，同比增長(zhǎng)25．2%，預(yù)計(jì)2025年市場(chǎng)規(guī)模達(dá)8114億元。 四、 常用細(xì)胞培養(yǎng)狂犬病疫苗比較 我國(guó)已上市的狂犬疫苗產(chǎn)品根據(jù)使用細(xì)胞基質(zhì)不同可分為：二倍體細(xì)胞、Vero細(xì)胞（非洲綠猴腎細(xì)胞）、地鼠腎細(xì)胞及雞胚細(xì)胞，其中Vero細(xì)胞是目前應(yīng)用最為廣泛的動(dòng)物細(xì)胞基質(zhì)，Vero細(xì)胞更容易生產(chǎn)和儲(chǔ)存，狂犬病毒表達(dá)滴度高，因此，Vero細(xì)胞狂犬疫苗具有生產(chǎn)控

9、制水平高、產(chǎn)量大、生產(chǎn)成本較低的優(yōu)勢(shì)。但Vero細(xì)胞屬于傳代細(xì)胞，高濃度的Vero細(xì)胞DNA存在致腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。此外，市場(chǎng)上的Vero細(xì)胞狂犬病疫苗均使用動(dòng)物來(lái)源的血清和胰酶，產(chǎn)品存在外源病毒因子污染風(fēng)險(xiǎn)。 人二倍體細(xì)胞疫苗是第三代狂犬病疫苗，與動(dòng)物細(xì)胞相比，人二倍體細(xì)胞狂犬病疫苗具備天然的安全性優(yōu)勢(shì)，無(wú)致腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，雜質(zhì)去除要求低，被世界衛(wèi)生組織稱為預(yù)防狂犬病的黃金標(biāo)準(zhǔn)疫苗，是目前國(guó)內(nèi)傳統(tǒng)狂犬病疫苗的有力補(bǔ)充，尤其適用于過(guò)敏體質(zhì)者、老人及兒童等免疫力偏低的人群。但人二倍體細(xì)胞存在培養(yǎng)難度高，狂犬病毒表達(dá)滴度低等問(wèn)題，因此人二倍體細(xì)胞狂犬病疫苗產(chǎn)量較低、生產(chǎn)成本高。 目前，我國(guó)獲批簽發(fā)上市的人用

10、狂犬病疫苗企業(yè)共有8家。2018-2020年，我國(guó)利用Vero細(xì)胞基質(zhì)培養(yǎng)的人用狂犬疫苗批簽發(fā)數(shù)量占比最大，保持在90%左右；人二倍體細(xì)胞狂犬疫苗整體呈現(xiàn)出逐年上升的趨勢(shì)。 五、 中國(guó)狂犬病疫苗行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)格局分析 目前已上市的狂犬疫苗產(chǎn)品根據(jù)使用細(xì)胞基質(zhì)不同可分為：二倍體細(xì)胞、Vero細(xì)胞（非洲綠猴腎細(xì)胞）、地鼠腎細(xì)胞及雞胚細(xì)胞，其中Vero細(xì)胞是目前應(yīng)用最為廣泛的細(xì)胞基質(zhì)；根據(jù)采用的細(xì)胞規(guī)?；囵B(yǎng)方式，可分為罐培養(yǎng)工藝（片狀載體，微載體），轉(zhuǎn)瓶培養(yǎng)工藝。 我國(guó)主要生產(chǎn)狂犬疫苗的企業(yè)有遼寧成大生物股份有限公司、寧波榮安生物藥業(yè)有限公司、廣州諾誠(chéng)生物制品股份有限公司等。其中，成大生物占據(jù)狂犬

11、疫苗市場(chǎng)的主要市場(chǎng)份額，2019年批簽發(fā)占比為73．08%；其次，廣州諾誠(chéng)與寧波榮安的批簽發(fā)占比分別為6．88%和5．91%；此外，成都康華的第三代狂犬疫苗的批簽發(fā)占比為3．46%。 六、 凍干人用狂犬病疫苗（Vero細(xì)胞）批簽發(fā)量較多 按照培養(yǎng)基質(zhì)分品種進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，目前Vero細(xì)胞狂犬病疫苗是主流產(chǎn)品。凍干人用狂犬病疫苗（Vero細(xì)胞）的批簽發(fā)量為6201．29萬(wàn)支，市占率為75．27%;人用狂犬病疫苗（Vero細(xì)胞）的批簽發(fā)量為1103．18萬(wàn)支，市占率為13．39%;地鼠腎細(xì)胞狂犬病疫苗的批簽發(fā)量為534．57萬(wàn)支，市占率為6．49%;最后是人二倍體細(xì)胞狂犬病疫苗的批簽發(fā)量為399．3

12、1萬(wàn)支，市占率為4．85%。 由此來(lái)看，二代狂犬病疫苗（Vero細(xì)胞基質(zhì)）仍然占據(jù)主導(dǎo)地位，三代狂犬病疫苗（人二倍體細(xì)胞基質(zhì)）正在逐步崛起。 七、 多家企業(yè)先后布局狂犬病疫苗的研發(fā)與生產(chǎn) 基于產(chǎn)量、研發(fā)進(jìn)展、價(jià)格等多重因素，Vero細(xì)胞狂犬病疫苗與人二倍體狂犬疫苗分別具有差異化優(yōu)勢(shì)，將推動(dòng)其未來(lái)在狂犬疫苗市場(chǎng)的市占率不斷提升。隨著居民健康意識(shí)和支付能力的持續(xù)提升，上述兩種研究路線將成為下一代狂犬疫苗的主流方向。 為降低外源病毒帶來(lái)的疫苗安全風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)血清培養(yǎng)基是繼天然培養(yǎng)基、有血清合成培養(yǎng)基之后研制的一類既能滿足細(xì)胞在體外較長(zhǎng)時(shí)間生長(zhǎng)繁殖又無(wú)需添加血清避免外源物質(zhì)污染的合成培養(yǎng)基，是目前及未來(lái)生物工程領(lǐng)域的一大趨勢(shì)。采用無(wú)血清培養(yǎng)技術(shù)可適當(dāng)降低生產(chǎn)成本，增加目的產(chǎn)物表達(dá)并簡(jiǎn)化分離純化步驟，避免外源病毒污染。 目前，我國(guó)我國(guó)狂犬病疫苗在研企業(yè)已完成III期臨床試驗(yàn)的企業(yè)共有4家，正開(kāi)展III期臨床試驗(yàn)的企業(yè)共有14家，正開(kāi)展I期臨床試驗(yàn)的企業(yè)共有2家。其中，上海榮盛生物藥業(yè)股份有限公司、天津津斯特疫苗有限責(zé)任公司及成都柏奧特克生物科技股份有限公司，為國(guó)內(nèi)僅有的三家針對(duì)無(wú)血清Vero細(xì)胞狂犬病疫苗率先推進(jìn)至三期臨床試驗(yàn)的企業(yè)。