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1、泓域健康/重慶狂犬抗體檢測(cè)
狂犬疫苗效力及免疫失敗分析
一、 狂犬疫苗效力及免疫失敗
Nicholson估計(jì)在發(fā)達(dá)國(guó)家中應(yīng)用細(xì)胞培養(yǎng)疫苗免疫失敗率為每80000人中1例,而發(fā)展中國(guó)家為每12000到30000人中發(fā)生1例。
早期最著名的狂犬病疫苗的保護(hù)性研究案例之一,是伊朗對(duì)45例被狂犬病動(dòng)物致傷的患者接種6針次疫苗并聯(lián)合注射抗狂犬病血清,所有接受暴露預(yù)防處置者均存活。出于倫理的考慮,對(duì)狂犬病疫苗有效性的研究不可能設(shè)置安慰劑對(duì)照,而僅可通過以往經(jīng)驗(yàn)和案例記載估算,如不經(jīng)疫苗免疫,預(yù)計(jì)有35%的嚴(yán)重致傷者將患狂犬病死亡。后續(xù)在德國(guó)、美國(guó)以及泰國(guó)的狂犬嚴(yán)重暴露后免疫研究均得到類似的結(jié)果。
2、
絕大多數(shù)狂犬病的發(fā)病是由于沒有接受規(guī)范的暴露后預(yù)防處置,包括接受暴露后處置較晚,多處咬傷等嚴(yán)重暴露,以及頭、頸部咬傷時(shí)難以徹底進(jìn)行傷口清洗等。Krebs對(duì)于28例使用疫苗后仍發(fā)病的案例進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn),90%的病例未應(yīng)用被動(dòng)免疫制劑,或者應(yīng)用方法不當(dāng)。其他操作失誤包括應(yīng)用疫苗24小時(shí)前進(jìn)行了被動(dòng)免疫、局部傷口清洗不當(dāng)、多部位咬傷未發(fā)現(xiàn)細(xì)小傷口而遺漏處理、疫苗注射部位不正確(如注射臀部而非三角?。?。只有兩例為嚴(yán)重面部咬傷的患者,雖進(jìn)行了被認(rèn)為正確的暴露后處置仍然發(fā)病。
一項(xiàng)使用原代雞胚細(xì)胞純化疫苗的有效性隨訪研究共報(bào)道46例可疑失敗病例,43例發(fā)生在印度,3例發(fā)生在泰國(guó),分析顯示所有案例均
3、未完全執(zhí)行WHO的暴露預(yù)防處置指南。
2007年Wilde等研究綜合報(bào)道了7例失敗病例,均經(jīng)過正確規(guī)范的傷口處理和暴露預(yù)防處置,并接受人二倍體細(xì)胞疫苗或Vero細(xì)胞疫苗及抗血清或人免疫球蛋白注射。免疫失敗的原因可能包括:1、存在不易察覺的微小穿透性損傷,致使傷口未得到?jīng)_洗、消毒,局部未注射免疫球蛋白;2、病人伴有未被發(fā)現(xiàn)的免疫功能減低性疾病或應(yīng)用免疫抑制性藥物而未報(bào)告。
王世清的研究顯示,暴露后處置失敗率為1.24/萬(wàn),主要原因?yàn)榭袢”粍?dòng)免疫制劑應(yīng)用率低,未完成全程接種等。分析
二、 中國(guó)狂犬病疫苗行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)格局分析
目前已上市的狂犬疫苗產(chǎn)品根據(jù)使用細(xì)胞基質(zhì)不同可分為:二倍體細(xì)胞、Ve
4、ro細(xì)胞(非洲綠猴腎細(xì)胞)、地鼠腎細(xì)胞及雞胚細(xì)胞,其中Vero細(xì)胞是目前應(yīng)用最為廣泛的細(xì)胞基質(zhì);根據(jù)采用的細(xì)胞規(guī)?;囵B(yǎng)方式,可分為罐培養(yǎng)工藝(片狀載體,微載體),轉(zhuǎn)瓶培養(yǎng)工藝。
我國(guó)主要生產(chǎn)狂犬疫苗的企業(yè)有遼寧成大生物股份有限公司、寧波榮安生物藥業(yè)有限公司、廣州諾誠(chéng)生物制品股份有限公司等。其中,成大生物占據(jù)狂犬疫苗市場(chǎng)的主要市場(chǎng)份額,2019年批簽發(fā)占比為73.08%;其次,廣州諾誠(chéng)與寧波榮安的批簽發(fā)占比分別為6.88%和5.91%;此外,成都康華的第三代狂犬疫苗的批簽發(fā)占比為3.46%。
三、 Zagreb2-1-1注射法有望得到更廣泛的應(yīng)用
與Essen5針注射法相比,Zagreb
5、2-1-1注射法具有工作量更小,接種者依從性高,免疫保護(hù)更早等優(yōu)勢(shì),隨著越來(lái)越多國(guó)家的批準(zhǔn),以及疫苗生產(chǎn)商和醫(yī)療機(jī)構(gòu)的推廣,Zagreb2-1-1注射法將得到更廣泛的應(yīng)用。
寵物市場(chǎng)規(guī)模大幅增長(zhǎng)下,對(duì)于動(dòng)物疫苗的需求也愈發(fā)攀升。據(jù)《2021年中國(guó)寵物行業(yè)白皮書》顯示,2021年我國(guó)飼養(yǎng)犬貓的人群數(shù)量達(dá)到6844萬(wàn)人,較2020年增加8.7%。2021年中國(guó)城鎮(zhèn)寵物(犬貓)消費(fèi)市場(chǎng)增速恢復(fù)至疫情前水平,市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到2490億元,較2020年增長(zhǎng)20.6%。
寵物市場(chǎng)規(guī)模大幅增長(zhǎng)下,對(duì)于動(dòng)物疫苗的需求也愈發(fā)攀升。據(jù)《2021年中國(guó)寵物行業(yè)白皮書》顯示,2021年我國(guó)飼養(yǎng)犬貓的人群數(shù)量達(dá)到684
6、4萬(wàn)人,較2020年增加8.7%。2021年中國(guó)城鎮(zhèn)寵物(犬貓)消費(fèi)市場(chǎng)增速恢復(fù)至疫情前水平,市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到2490億元,較2020年增長(zhǎng)20.6%。預(yù)測(cè)2022年中國(guó)寵物經(jīng)濟(jì)產(chǎn)業(yè)規(guī)模將達(dá)4936億元,同比增長(zhǎng)25.2%,預(yù)計(jì)2025年市場(chǎng)規(guī)模達(dá)8114億元。
四、 我國(guó)寵物犬貓數(shù)量破億,但犬只平均免疫率不到30%
消除狂犬病,動(dòng)物免疫先行。我國(guó)的《國(guó)家動(dòng)物狂犬病防治計(jì)劃(2017-2020)》明確提出,應(yīng)加強(qiáng)動(dòng)物傳染病源頭控制,對(duì)于狂犬病需采取全面免疫政策。
本次論壇上分享的《我國(guó)動(dòng)物狂犬病免疫防控現(xiàn)狀》報(bào)告再次強(qiáng)調(diào),95%以上的人狂犬病都是由于被感染犬咬傷或舔舐了破損皮膚所導(dǎo)致。WHO
7、指出,為犬、貓等動(dòng)物接種疫苗是預(yù)防人類狂犬病最具經(jīng)濟(jì)效益的方法,犬只免疫覆蓋率達(dá)到70%以上時(shí)就可以有效防止狂犬病的傳播。
我國(guó)目前寵物數(shù)量不斷增長(zhǎng)及犬只平均免疫率較低的情況共存?!?020年中國(guó)寵物行業(yè)白皮書》顯示,我國(guó)寵物犬、貓數(shù)量突破1億只大關(guān)。與此同時(shí),有關(guān)行業(yè)專家評(píng)估,我國(guó)目前犬只平均免疫率甚至都達(dá)不到30%。
新修訂的《中華人民共和國(guó)動(dòng)物防疫法》即將于5月1日實(shí)施,其中明確規(guī)定,單位和個(gè)人飼養(yǎng)犬只,應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定定期免疫接種狂犬病疫苗,憑動(dòng)物診療機(jī)構(gòu)出具的免疫證明向所在地養(yǎng)犬登記機(jī)關(guān)申請(qǐng)登記。對(duì)飼養(yǎng)的動(dòng)物未按照動(dòng)物疫病強(qiáng)制免疫計(jì)劃或者免疫技術(shù)規(guī)范實(shí)施免疫接種的行為,將予以處罰。這
8、也預(yù)示著我國(guó)的狂犬病防治工作進(jìn)入新階段,進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)對(duì)犬只進(jìn)行科學(xué)管理、提升犬主責(zé)任養(yǎng)犬意識(shí)的重要性,并為各方提供具體行動(dòng)方案參考。
五、 中國(guó)狂犬病疫苗行業(yè)市場(chǎng)現(xiàn)狀分析
近年來(lái),我國(guó)人用狂犬病疫苗批簽發(fā)量均保持在5000萬(wàn)瓶之上。2019年我國(guó)人用狂犬病疫苗批簽發(fā)量為5883萬(wàn)瓶,同比下降6.5%,批簽發(fā)量下降的原因主要與行業(yè)事件導(dǎo)致長(zhǎng)生生物停產(chǎn)及行業(yè)監(jiān)管趨嚴(yán)有關(guān)。截至2020年我國(guó)人用狂犬病疫苗批簽發(fā)量為6563萬(wàn)瓶,同比增長(zhǎng)11.56%。
我國(guó)人二倍體狂苗批簽發(fā)量從2016年的29.51萬(wàn)劑增長(zhǎng)至2020年的370.36萬(wàn)劑,復(fù)合增長(zhǎng)率高達(dá)88.2%。
六、 狂犬疫苗研發(fā)動(dòng)態(tài):企業(yè)
9、積極研發(fā)狂犬病疫苗,遼寧成大兩開花
凍干人用狂犬病疫苗(Vero細(xì)胞)和凍干人用狂犬病疫苗(人二倍體細(xì)胞)是企業(yè)目前主要的研發(fā)方向。
凍干人用狂犬病疫苗(Vero細(xì)胞)方面,廣州瑞貝斯和亞泰生物進(jìn)入I期臨床試驗(yàn),智飛生物的子公司安徽智飛龍科馬生物制藥有限公司、遼寧成大、卓誼生物和大連雅立峰進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)。
凍干人用狂犬病疫苗(人二倍體細(xì)胞)方面,目前來(lái)看,人二倍體細(xì)胞狂苗的發(fā)展?jié)摿^大,符合消費(fèi)升級(jí)趨勢(shì),而國(guó)內(nèi)僅有成都康華一家生產(chǎn)。正在研發(fā)的企業(yè)中,僅有遼寧成大一家,并且已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)。
七、 狂犬疫苗行業(yè)市場(chǎng)格局
2021年中國(guó)城鎮(zhèn)家庭寵物貓的數(shù)量是5806萬(wàn)只,犬的數(shù)量是
10、5429萬(wàn)只。整個(gè)城鎮(zhèn)犬貓市場(chǎng)的規(guī)模達(dá)到2490億,同比增長(zhǎng)20.6%,比2021年社會(huì)消費(fèi)品零售總額高8個(gè)百分點(diǎn)。
從滲透率來(lái)看,我國(guó)寵物市場(chǎng)增量空間仍較大。公開數(shù)據(jù)顯示,我國(guó)城市養(yǎng)寵家庭為10%,寵物數(shù)量高達(dá)2.5億只,其中貓與狗占大部分。對(duì)比美國(guó)、加拿大、英國(guó)以及日本的寵物滲透率分別高達(dá)68%、52%、40%、28%,中國(guó)寵物滲透率僅6%。
寵物經(jīng)濟(jì)增勢(shì)強(qiáng)勁疊加漲價(jià)等因素,利好狂犬疫苗產(chǎn)業(yè)。據(jù)悉,受長(zhǎng)生生物事件遺留影響,2021年哈爾濱、安徽以及河北等多地曾出現(xiàn)疫苗部分短缺的情況,此后新一輪的狂犬疫苗招標(biāo),河北、內(nèi)蒙、海南等多個(gè)省市的狂犬疫苗中標(biāo)價(jià)有所提升。據(jù)信達(dá)證券近日研究報(bào)告數(shù)據(jù)
11、,2021年人用二倍體狂苗在廣東、安徽、湖北等9個(gè)省均有提價(jià),平均提價(jià)幅度為12%。
縱觀目前國(guó)內(nèi)狂犬疫苗市場(chǎng),主要有三類狂犬疫苗,一是以成大生物(831550.OC)、賽諾菲為主的Vero細(xì)胞狂犬疫苗,二是以遠(yuǎn)大為主的地鼠腎細(xì)胞,三是以康華生物為主的人二倍體狂苗。其中Vero細(xì)胞狂苗市占率高達(dá)八成以上。
由于狂犬病患病高死亡率,狂犬病疫苗使用接種尤為剛性。據(jù)頭豹研究院數(shù)據(jù)顯示,2018年中國(guó)的狂犬疫苗行業(yè)市場(chǎng)規(guī)模為29億元,2023年將有望達(dá)到70億。近年來(lái),國(guó)內(nèi)狂犬疫苗每年的批簽發(fā)總量維持在6000-8000萬(wàn)支,即1200-1600萬(wàn)人份(4-5針/人份),根據(jù)前瞻研究院數(shù)據(jù)顯示,2
12、020年,狂犬病疫苗批簽發(fā)數(shù)量達(dá)到7.86億劑,在中國(guó)所有疫苗種類中排名第一。由于產(chǎn)能受限和政策監(jiān)管,市場(chǎng)一度供不應(yīng)求,因此,不少企業(yè)選擇在這一賽道掘金。
從供應(yīng)企業(yè)來(lái)看,我國(guó)生產(chǎn)狂犬疫苗的企業(yè)有遼寧成大、廣州諾誠(chéng)、寧波榮安、河南遠(yuǎn)大等。憑借巨大的產(chǎn)能優(yōu)勢(shì),遼寧成大占據(jù)著過半的市場(chǎng)份額,其批簽發(fā)量占比達(dá)到47.2%;寧波榮安與大連雅立峰的批簽發(fā)量占比分別為24.7%和7.5%;此外,成都康華三代狂犬疫苗的批簽發(fā)量占比為4.7%。
八、 當(dāng)前狂犬疫苗發(fā)展面臨的問題與困境
疫苗的質(zhì)量直接關(guān)系到國(guó)家公共衛(wèi)生健康與安全,下一代人類疫苗通常是為了減少不良事件或提高現(xiàn)有疫苗的功效而開發(fā)的。目前上市的
13、幾款狂犬疫苗在預(yù)防狂犬病方面已經(jīng)取得了巨大的成功,但仍然存在一定的局限性,因此仍然需要利用現(xiàn)代生物技術(shù)進(jìn)一步改進(jìn)完善。
疫苗本身開發(fā)模式具有特殊性:研發(fā)即生產(chǎn)。車間產(chǎn)能的持續(xù)迭代背后存在大量時(shí)間成本、審批成本,產(chǎn)量決定了臨床規(guī)模及商業(yè)化規(guī)模。
血清問題:無(wú)血清培養(yǎng)是狂犬疫苗研制中世界性的技術(shù)難題,疫苗生產(chǎn)均使用動(dòng)物來(lái)源的牛血清和豬胰酶,產(chǎn)品存在外源病毒因子污染風(fēng)險(xiǎn),給后續(xù)產(chǎn)品生產(chǎn)帶來(lái)挑戰(zhàn)。降血清至無(wú)血清是國(guó)內(nèi)疫苗生產(chǎn)企業(yè)共同的研究趨勢(shì)。
二倍體狂犬疫苗安全性強(qiáng),為狂犬疫苗未來(lái)主要發(fā)展趨勢(shì)之一。但存在成本高、制備困難、產(chǎn)量低、大規(guī)模培養(yǎng)難度較大等技術(shù)問題。
免疫程序的選擇:世衛(wèi)組織已經(jīng)批
14、準(zhǔn)了不同的方案,例如兩點(diǎn)皮內(nèi)注射(0,3和7天);單點(diǎn)肌肉注射(0,3,7天和第14-28天之間)和3周肌肉注射(0天x2,7天x1和21天x1)疫苗接種。目前國(guó)內(nèi)狂犬病疫苗接種程序所采用的是肌內(nèi)接種,即五針法(0,3,7,14,28天)和2-1-1法(0天x2,7天x1和21天x1)。選擇最佳的免疫接種程序可有效降低成本和劑量。
中國(guó)的犬?dāng)?shù)超過1億只,其中大部分在農(nóng)村散養(yǎng)。消除狂犬病必須免疫動(dòng)物,而與歐洲等發(fā)達(dá)國(guó)家的動(dòng)物普遍免疫不同,中國(guó)接種疫苗的動(dòng)物比例較少。因此,人用狂犬病疫苗屬于剛性需求。隨著人均可支配收入的增加,國(guó)內(nèi)民眾將愈發(fā)重視對(duì)疾病的預(yù)防和管理。隨著中國(guó)人均可支配收入快速增長(zhǎng),
15、人們付費(fèi)接種疫苗的意愿和能力也將隨之提高。此外,教育程度的提升會(huì)提高狂犬病疫苗接種率,這將促進(jìn)人用狂犬病疫苗的銷量增長(zhǎng)。
未來(lái)隨著國(guó)內(nèi)企業(yè)在疫苗領(lǐng)域研發(fā)投入的加大,優(yōu)質(zhì)的技術(shù)+充足的產(chǎn)能,將助力患者的可及性持續(xù)提升,推動(dòng)狂犬疫苗長(zhǎng)期可持續(xù)發(fā)展。
狂犬病是由狂犬病毒引起的人獸共患傳染病。幾乎所有溫血?jiǎng)游锒紝?duì)狂犬病毒易感,其中犬類是主要宿主??袢≈饕ㄟ^動(dòng)物咬傷后,唾液中的狂犬病毒經(jīng)破損皮膚侵入體內(nèi)傳播??袢∈瞧駷橹谷祟惒∷缆首罡叩募毙詡魅静。坏┌l(fā)病死亡率接近100%,即使治愈也會(huì)留下嚴(yán)重后遺癥。目前對(duì)狂犬病缺乏有效的治療手段,因此使用狂犬疫苗預(yù)防是關(guān)鍵。
隨著我國(guó)狂犬病預(yù)防的加強(qiáng),發(fā)病人數(shù)及病死人數(shù)逐年下降。從發(fā)病病例來(lái)看,自2007年起,我國(guó)狂犬病發(fā)病病例逐步下降,目前,據(jù)國(guó)家衛(wèi)健委數(shù)據(jù),2021年我國(guó)狂犬病發(fā)病病例降至157例。