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1、第 八 章 第 二 節(jié) 細(xì) 胞 凋 亡 異 常 與 疾病u細(xì) 胞 凋 亡 的 概 述u細(xì) 胞 凋 亡 的 調(diào) 控u細(xì) 胞 凋 亡 調(diào) 控 異 常 與 疾 病u調(diào) 控 細(xì) 胞 凋 亡 與 疾 病 的 防 治 定 義 與 壞 死 的 區(qū) 別 細(xì) 胞 凋 亡 過 程一 、 細(xì) 胞 凋 亡 的 概 述 apoptosis概 述Apoptosis 由 體 內(nèi) 外 因 素 觸 發(fā) 細(xì) 胞 內(nèi) 預(yù) 存 的死 亡 程 序 而 導(dǎo) 致 的 細(xì) 胞 主 動(dòng) 死 亡 過 程 ，是 程 序 性 細(xì) 胞 死 亡 的 形 式 之 一 。 apoptosis細(xì) 胞 壞 死概 述特 征 ： 線 粒 體 膨 脹 ， 細(xì) 胞 骨

2、 架 降 解 ， 溶 酶 體 釋 放 酶 ，細(xì) 胞 核 內(nèi) 染 色 質(zhì) 沉 淀 靠 近 核 膜 邊 ， 蛋 白 質(zhì) 合 成 下 降 ，由 于 膜 破 裂 ， 出 現(xiàn) 炎 癥 反 應(yīng) 。一 般 過 程 ： 因 補(bǔ) 體 反 應(yīng) 或 烈 性 病 毒 感 染 破 壞 了 質(zhì)膜 ， 或 者 能 量 依 賴 性 離 子 泵 被 破 壞 產(chǎn) 生 的 鈉 鉀 等離 子 沿 著 各 自 的 濃 度 梯 度 進(jìn) 入 細(xì) 胞 ， 從 而 導(dǎo) 致 細(xì)胞 吸 水 膨 脹 ， 最 終 破 膜 而 死 。 細(xì) 胞 凋 亡 與 壞 死 的 區(qū) 別 壞 死 凋 亡1.性質(zhì) 病理性，非特異性 生理性或病理性，特異性2.誘導(dǎo)因素

3、強(qiáng)烈刺激，隨機(jī)發(fā)生 較弱刺激，非隨機(jī)發(fā)生3.生化特點(diǎn) 被動(dòng)過程，無新蛋白合成， 主動(dòng)過程，有新蛋白合成， 不耗能 耗能4.形態(tài)變化 細(xì)胞結(jié)構(gòu)全面溶解、破壞、 胞膜及細(xì)胞器相對完整 細(xì)胞腫脹 細(xì)胞皺縮，核固縮5.DNA電泳 彌散性降解，電泳呈均一 DNA片段化（180-200bp）， DNA片狀 電泳呈“梯”狀條帶6.炎癥反應(yīng) 溶酶體破裂，局部炎癥反應(yīng) 溶酶體相對完整，局部無 炎癥反應(yīng)7.凋亡小體 無 有 8.基因調(diào)控 無 有 apoptosis功 能概 述確 保 正 常 發(fā) 育 、 生 長維 持 內(nèi) 環(huán) 境 穩(wěn) 定發(fā) 揮 積 極 的 防 御 功 能 凋 亡 的 病 理 意 義器 官 功 能 障

4、 礙惡 性 腫 瘤 發(fā) 生 apoptosis細(xì) 胞 凋 亡 過 程 的 三 個(gè) 階 段 誘 導(dǎo) 期 效 應(yīng) 期 降 解 期 apoptosis凋 亡 過 程+受體cAMPCa2+神經(jīng)酰胺凋亡誘導(dǎo)因素死亡信號凋亡相關(guān)基因激活Dnase激活Caspases激活巨噬細(xì)胞吞噬分解凋亡細(xì)胞誘導(dǎo)期效應(yīng)期降解期（第二信使） apoptosis凋 亡 過 程受體cAMPCa2+神經(jīng)酰胺效應(yīng)期誘導(dǎo)期細(xì)胞膜細(xì)胞核凋亡誘導(dǎo)因素+ Dnase激活Caspases激活死亡信號 apoptosis凋 亡 過 程降解期Dnase激活Caspases激活 apoptosis 生 化 改 變凋 亡 時(shí) 細(xì) 胞 的 主 要 變

5、 化 形 態(tài) 學(xué) 改 變 apoptosis . 細(xì) 胞 凋 亡 的 形 態(tài) 學(xué) 改 變空 泡 化 固 縮 出 芽 邊 集凋 亡 小 體 .細(xì) 胞 凋 亡 的 生 化 改 變 apoptosis 和 凋 亡 有 關(guān) 的 兩 個(gè) 酶作 用 ： 切 割 染 色 質(zhì) DNA（ 核 小 體 連 接 區(qū) ） 形 成 180 200bp或 成 倍 數(shù) 的 幾 個(gè) 核 小 體 長 短 的 DNA片 段Dnase 特 點(diǎn) ： Ca 2+ Mg2+依 賴 ， Zn2+能 抑 制 其 活 性Caspases作 用 ： 滅 活 凋 亡 抑 制 物水 解 蛋 白 質(zhì) 結(jié) 構(gòu) ， 形 成 凋 亡 小 體水 解 凋 亡

6、相 關(guān) 活 性 蛋 白 二 、 細(xì) 胞 凋 亡 的 調(diào) 控u凋 亡 信 號u細(xì) 胞 凋 亡 信 號 的 轉(zhuǎn) 導(dǎo)u細(xì) 胞 凋 亡 的 執(zhí) 行u細(xì) 胞 凋 亡 基 因 調(diào) 控u吞 噬 細(xì) 胞 對 凋 亡 細(xì) 胞 的 識 別 與 吞 噬 apoptosis（ 一 ） 凋 亡 信 號 .生 理 性 凋 亡 信 號（ 1） 某 些 激 素 和 細(xì) 胞 因 子 的 直 接 作 用 ： 糖 皮 質(zhì) 激 素 淋 巴 細(xì) 胞 TNF 多 種 細(xì) 胞 谷 氨 酸 皮 質(zhì) 神 經(jīng) 元（ 2） 某 些 激 素 和 細(xì) 胞 因 子 的 間 接 作 用 ： 睪 丸 酮 不 足 前 列 腺 上 皮 促 腎 上 腺 皮 質(zhì)

7、激 素 不 足 腎 上 腺 皮 質(zhì) 細(xì) 胞 apoptosis（ 一 ） 凋 亡 信 號2.病 理 性 凋 亡 信 號生 物 學(xué) 因 素 ： 細(xì) 菌 、 病 毒 等理 化 因 素 ： 高 溫 、 射 線 、 強(qiáng) 酸 、 強(qiáng) 堿 、 抗 癌 藥 物 等 病 理 性 凋 亡 信 號 誘 導(dǎo) 細(xì) 胞 凋 亡 的 環(huán) 節(jié)（ 1） 氧 化 應(yīng) 激 的 作 用（ 2） 死 亡 受 體 的 激 活（ 3） 線 粒 體 結(jié) 構(gòu) 和 功 能 的 改 變 （ 1） 氧 化 應(yīng) 激 的 作 用1）引起DNA損傷可激活P53基因?qū)е录?xì)胞凋亡。2）引起DNA損傷可活化多聚ADP核糖合成酶， 引起NAD快速消耗，ATP大

8、量消耗，引發(fā)細(xì) 胞凋亡。3）引發(fā)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，直接造成細(xì)胞膜損傷 可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。4）激活核酸內(nèi)切酶。5）引起細(xì)胞膜通透性增高（ Ca 2+內(nèi)流增加） 和線粒體膜損傷6）活化核轉(zhuǎn)錄因子，可加速凋亡相關(guān)基因的表達(dá)。 （ 2） 死 亡 受 體 的 激 活 死 亡 受 體 是 一 組 TNF受 體 基 因 超 家 族的 成 員 ， 包 括 Fas、 TNFR1和 死 亡 受 體 3-5等 。 是 一 組 膜 蛋 白 ， 與 相 應(yīng) 配 體 （ 凋 亡信 號 ） 結(jié) 合 后 即 觸 發(fā) 凋 亡 過 程 。 （ 3） 線 粒 體 結(jié) 構(gòu) 和 功 能 的 改 變凋亡誘導(dǎo)因素線粒體跨膜電位線粒體PTP開放

9、 Cyt.C,Apaf,等釋放凋亡誘導(dǎo)因子（AIF）潛在Dnase活化Dnase激活Caspases細(xì)胞凋亡 （ 通 透 性 轉(zhuǎn) 換 孔 ） （ 凋 亡 蛋 白 酶 激 活 因 子 ） 鈣 穩(wěn) 態(tài) 失 衡1）激活Dnase2）激活谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶，催化細(xì)胞內(nèi)肽鏈間的?；D(zhuǎn) 移，使骨架蛋白交聯(lián)形成，有利于凋亡小體形成。3）激活核轉(zhuǎn)錄因子，加速細(xì)胞凋亡相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。4）Ca 2+在ATP的配合下使DNA舒展，暴露出核小體之 間的連接區(qū)內(nèi)的酶切位點(diǎn)。 apoptosis （ 二 ） 細(xì) 胞 凋 亡 信 號 的 轉(zhuǎn) 導(dǎo)多途性：同一凋亡誘導(dǎo)因素可通過多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑觸發(fā)凋亡。多樣性：不同種類的細(xì)胞有不同

10、的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)偶聯(lián)性：死亡信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)與細(xì)胞增殖、分化過程中的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)在某些環(huán)節(jié)上有交叉、偶聯(lián)。同一性：不同的凋亡誘導(dǎo)因素可通過同一信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑觸發(fā)凋亡。 凋 亡 的 信 號 轉(zhuǎn) 導(dǎo)1.Fas/FasL信 號 系 統(tǒng) 死 亡 受 體 介 導(dǎo) 的 凋 亡 通 路 Fas是跨膜蛋白，為TNF受體家族，與T細(xì)胞上的FasL結(jié)合，啟動(dòng)凋亡 Fas配 體 或 抗 Fas抗 體 與 Fas蛋 白 結(jié) 合神 經(jīng) 鞘 磷 脂酶 活 性 神 經(jīng) 酰 胺 途 徑誘 導(dǎo) 細(xì) 胞 凋 亡 激 活 ICE樣的 caspase降 解 H1組 蛋 白 暴 露DNase的 酶 切 位 點(diǎn) 通 過 Ca2+信 號 系 統(tǒng)

11、傳 遞 死 亡 信 號1.Fas蛋 白 /Fas配 體 信 號 系 統(tǒng) 2、 線 粒 體 介 導(dǎo) 的 凋 亡 通 路凋亡誘導(dǎo)因素線粒體跨膜電位線粒體PTP開放 Cyt.C,Apaf,等釋放凋亡誘導(dǎo)因子（AIF）潛在Dnase活化Dnase激活Caspases細(xì)胞凋亡 （ 通 透 性 轉(zhuǎn) 換 孔 ） （ 凋 亡 蛋 白 酶 激 活 因 子 ） （ 三 ） 細(xì) 胞 凋 亡 的 執(zhí) 行Caspases:天 冬 氨 酸 特 異 的 半 胱 氨 酸 蛋 白 酶 滅 活 凋 亡 抑 制 水 解 蛋 白 質(zhì) 結(jié) 構(gòu) ， 形 成 凋 亡 小 體 水 解 凋 亡 相 關(guān) 活 性 蛋 白Dnase 切 割 染 色

12、 質(zhì) DNA（ 核 小 體 連 接 區(qū) ） 形 成 180 200bp或 成 倍 數(shù) 的 幾 個(gè) 核 小 體 長 短 的 DNA片 段谷 氨 酰 胺 酶 參 與 凋 亡 小 體 的 形 成 apoptosis（ 四 ） 細(xì) 胞 凋 亡 的 基 因 調(diào) 控1、Bcl-2家 族分 成 三 大 類 ： 抗 凋 亡 成 員 Bcl-2和 Bcl-xl 促 凋 亡 成 員 Bax和 Bak 死 亡 蛋 白2、P533、其 他： c-myc apoptosisBcl-2家 族Bcl-2B 細(xì) 胞 淋 巴 瘤 /白 血 病 -2， B cell lymphoma/leukemia-2分 布 ： 造 血 細(xì)

13、胞 ， 上 皮 細(xì) 胞 ， 淋 巴 細(xì) 胞 等 多 種 瘤 細(xì) 胞抗 凋 亡 機(jī) 制 ：直接抗氧化抑制線粒體釋放促凋亡蛋白質(zhì)抑制凋亡調(diào)節(jié)蛋白對細(xì)胞的毒作用抑制凋亡蛋白酶的激活 P53基 因wtP53 修 復(fù) 受 損 的 DNA， 如 修 復(fù) 失 敗 則 誘 導(dǎo) 細(xì) 胞 凋 亡突 變 的 P53失 活 的 P53 喪 失 監(jiān) 視 DNA損 傷 的 功 能射 線 ， 毒 素 P53蛋 白+ 細(xì) 胞 凋 亡 3、 其 他 C-myc是 一 種 癌 基 因 ， 是 調(diào) 控 細(xì) 胞 周 期 的主 要 基 因 。 編 碼 的 蛋 白 是 DNA結(jié) 合 蛋 白 ， 調(diào)控 基 因 轉(zhuǎn) 錄 ， 在 GF充 足

14、時(shí) 主 要 激 活 介 導(dǎo) 細(xì) 胞增 殖 的 基 因 ； 反 之 激 活 凋 亡 基 因 。 C-myc （ 五 ） 吞 噬 細(xì) 胞 對 調(diào) 亡 細(xì) 胞 的 識別 與 吞 噬 凋 亡 小 體 形 成 后 迅 即 被 鄰 近 細(xì) 胞 吞 噬細(xì) 胞 或 正 常 細(xì) 胞 迅 速 識 別 和 吞 噬 。 整 個(gè) 凋亡 過 程 沒 有 細(xì) 胞 內(nèi) 容 物 的 外 漏 ， 因 而 不 伴有 局 部 的 炎 癥 反 應(yīng) ， 也 無 纖 維 化 現(xiàn) 象 。 1、 吞 噬 細(xì) 胞 凝 集 素 的 作 用 吞 噬 細(xì) 胞 識 別 和 清 除 凋 亡 細(xì) 胞 過 程 ，由 凋 亡 細(xì) 胞 表 面 表 達(dá) 的 膜 相

15、 關(guān) 標(biāo) 志 的 改 變介 導(dǎo) 。 這 些 標(biāo) 志 （ N-乙 酰 葡 萄 糖 胺 、 N-乙 酰 半 乳 糖 和 半 乳 糖 ） 暴 露 出 來 并 選 擇 性的 與 吞 噬 細(xì) 胞 表 面 凝 集 素 相 互 作 用 。 2、 血 小 板 反 應(yīng) 蛋 白 介 導(dǎo) 吞 噬 吞 噬 細(xì) 胞 分 泌 的 血 小 板 反 應(yīng) 蛋 白 可 介導(dǎo) 巨 噬 細(xì) 胞 上 Vitronectin(玻 璃 粘 連 蛋白 )受 體 對 凋 亡 細(xì) 胞 的 吞 噬 。 血 小 板 反 應(yīng) 蛋 白 是 一 種 糖 蛋 白 ， 含 有RGD序 列 。 氨 基 酸 序 列 （ 精 氨 酰 +甘 氨 酰 +天 冬 氨 酸

16、 ， 簡 稱 RGD） 。 與 細(xì) 胞 間 和 細(xì) 胞與 基 質(zhì) 的 相 互 作 用 有 關(guān) 。 3、 磷 脂 酰 絲 氨 酸 受 體 的 作 用 凋 亡 細(xì) 胞 的 膜 磷 脂 的 不 對 稱 分 布 破壞 ， 暴 露 內(nèi) 層 的 磷 脂 酰 絲 氨 酸 與 巨 噬 細(xì)胞 上 的 磷 脂 酰 絲 氨 酸 受 體 結(jié) 合 。 apoptosis 不 足 與 過 度 并 存 ： 動(dòng) 脈 粥 樣 硬 化(內(nèi) 皮 凋 亡 過 度 , 平 滑 肌 細(xì) 胞 增 殖 凋 亡 )三 、 細(xì) 胞 凋 亡 調(diào) 控 異 常 與 疾 病凋亡失調(diào) 過 度 ： 心 肌 缺 血 、 心 力 衰 竭 、 神 經(jīng) 元 退 行

17、 性 疾 病 、 病 毒 感 染 等不 足 ： 腫 瘤 、 自 身 免 疫 病 （ 一 ） 細(xì) 胞 凋 亡 不 足 .腫 瘤 Bcl-2基 因 表 達(dá) 增 加P53異 常 （ 突 變 ， 缺 失 ） .自 身 免 疫 病胚胎期 各種組織器官成熟 識 別 自 身 抗 原的 淋 巴 細(xì) 胞 凋 亡 凋 亡 不 足 攻 擊自 身組 織 1. HIV感 染 導(dǎo) 致 CD4 淋 巴 細(xì) 胞 凋 亡 的 主 要 因 素 ：(1) 感染HIV的宿主細(xì)胞膜上表達(dá)一種gp120糖蛋白， 與CD4淋巴細(xì)胞表面的受體結(jié)合，觸發(fā)凋亡。(2) 感染HIV的CD4細(xì)胞逐步融合成合胞體或多核巨細(xì)胞， 易發(fā)生凋亡。(3) F

18、as基因表達(dá)上調(diào)，使CD4細(xì)胞對Fas介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡敏感性增加，易發(fā)生凋亡。(4) T細(xì)胞激活 ，與凋亡有共同的信號傳遞系統(tǒng)，缺乏足夠的細(xì)胞生長因子時(shí)，引起凋亡。（ 二 ） 細(xì) 胞 凋 亡 過 度 (6) 受感染的細(xì)胞產(chǎn)生tat蛋白，透過細(xì)胞膜，使CD4+細(xì)胞 內(nèi)氧自由基生成增多，增強(qiáng)Fas抗原表達(dá)，細(xì)胞對凋亡 的易感性升高(7) 受感染的CD4+淋巴細(xì)胞作為效應(yīng)細(xì)胞，誘導(dǎo)未受感染的CD4+淋巴細(xì)胞凋亡(8) HIV和誘導(dǎo)B細(xì)胞，CD8+淋巴細(xì)胞，巨噬細(xì)胞凋亡(5) 細(xì)胞因子分泌，TNF，與TNF受體（死亡受體）結(jié)合，啟動(dòng)凋亡，或產(chǎn)生氧自由基。HIV感 染 導(dǎo) 致 CD4 淋 巴 細(xì) 胞 凋

19、亡 的 主 要 因 素 ： （ 二 ） 細(xì) 胞 凋 亡 過 度2.心 臟 疾 ?。?1） 心 肌 缺 血 再 灌 注 損 傷機(jī) 制 ： 氧 化 應(yīng) 激 ；缺 血 缺 氧 使 心 肌 細(xì) 胞 死 亡 受 體 上 調(diào) ，F(xiàn)as/FasL配 體 信 號 系 統(tǒng) 激 活 ； 缺 氧 增 加 P53基 因 的 轉(zhuǎn) 錄 ， 啟 動(dòng) 凋 亡 。 （ 2） 心 力 衰 竭機(jī) 制 ： 氧 化 應(yīng) 激 ；壓 力 或 容 量 負(fù) 荷 過 度 ；神 經(jīng) 內(nèi) 分 泌 失 調(diào) （ 交 感 神 經(jīng) ， RAAS， TNF，IL-2， NO） ；缺 血 缺 氧 。正 常 心 肌 凋 亡 指 數(shù) ： 0.2%-0.4%心 衰

20、時(shí) 心 肌 凋 亡 指 數(shù) ： 35.5% 3.神 經(jīng) 元 退 行 性 疾 病 以 特 定 神 經(jīng) 元 進(jìn) 行 性 喪 失 為 病 理 特 征 的 疾 病 。AD，alzhemers disease， PD，Parkinsons disease，多 發(fā) 性 硬 化 癥 等 。機(jī) 制 ：氧 自 由 基 增 加 ， 神 經(jīng) 元 內(nèi) 鈣 增 多 ， 激 活 與 淀粉 樣 蛋 白 合 成 有 關(guān) 的 基 因 ， 使 神 經(jīng) 元 內(nèi) 淀 粉樣 蛋 白 增 加 ， 從 而 導(dǎo) 致 神 經(jīng) 元 凋 亡 。臨 床 應(yīng) 用 ：尼 莫 地 平 （ 鈣 拮 抗 劑 ） 降 低 細(xì) 胞 內(nèi) Ca 2+ VitE（ 抗

21、 氧 化 劑 ） 清 除 氧 自 由 基 (三 )細(xì) 胞 凋 亡 不 足 與 過 度動(dòng) 脈 粥 樣 硬 化（atherosclerosis，AS）血漿中 LDL（氧化型）升高血小板激活A(yù)ng高血壓內(nèi) 皮細(xì) 胞凋 亡凋亡率：34正常凋亡率：8血管 血 管 平 滑 肌 增 生 超 過 凋 亡 四 、 調(diào) 控 細(xì) 胞 凋 亡 與 疾 病 的 防 治1、 合 理 利 用 凋 亡 相 關(guān) 因 素凋 亡 不 足 的疾 病 誘 導(dǎo) 凋 亡 腫 瘤 促 凋 亡 的 研 究凋 亡 過 度 的疾 病 抑 制 凋 亡 鈣 拮 抗 劑抗 氧 化 劑生 長 因 子 2、 干 預(yù) 凋 亡 信 號 轉(zhuǎn) 導(dǎo)Fas/FasL1，磷酸鞘氨醇（SPP）3、 調(diào) 節(jié) 凋 亡 相 關(guān) 基 因促凋亡抗凋亡P53Bcl-2促凋亡抗凋亡4、 控 制 凋 亡 相 關(guān) 酶Caspases、核酸內(nèi)切酶