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1、阿帕替尼治療胃癌的臨床應用專家共識解讀CSCO抗腫瘤藥物安全管理專家委員會 提綱CONTENTS 阿帕替尼專家共識解讀1.背景與概述2.阿帕替尼治療晚期胃癌的研究3.阿帕替尼治療胃癌安全性管理建議4.總結 指導臨床有效、安全的應用阿帕替尼阿帕替尼治療胃癌的臨床應用專家共識中國臨床腫瘤學會抗腫瘤藥物安全管理專家委員會* 【摘 要】 甲磷酸阿帕替尼片是口服小分子抗血管生成抑制劑新藥，主要通過高度選擇性地抑制血管內皮生長因子受體-2（VEGFR-2）酪氨酸激酶的活性，阻斷血管內皮生長因子（VEGF）與其受體結合后的信號轉導通路，從而強效抑制腫瘤血管生成，發(fā)揮抗腫瘤作用。上市前的一系列臨床研究表明阿帕

2、替尼具有一定的客觀有效性和明顯的生產獲益，嚴重不良反應的發(fā)生率低，患者耐受性良好，已于2014年10月17日經國家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）批準作為國家1.1類新藥上市，用于晚期胃癌或胃食管結合部腺癌三線及三線以上治療。為了更好地指導臨床上合理、有效地應用阿帕替尼，中國臨床腫瘤學會（CSCO）抗腫瘤藥物安全管理專家委員會組織了相關領域的多學科專家學者，根據(jù)阿帕替尼上市前、 后的國內用藥情況，參考其他抗血管生成抑制劑的使用經驗，共同討論，多次修改，最終形成了本共識，以供臨床醫(yī)師參考?！娟P鍵詞】 阿帕替尼； 晚期胃癌； 靶向治療； 合理應用； 安全管理*秦叔逵，李 進 執(zhí)筆 胃癌是全球性常見腫

3、瘤CA Cancer J Clin最新發(fā)表的2012年癌癥統(tǒng)計報告胃癌：n 2012年全球新發(fā)95.2萬例n 東亞地區(qū)最多見男 女 Torre LA, et al. CA Cancer J Clin, 2015, 65(2):87-108. GLOBOCAN 2012 (IARC Ferlay J, et al. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 Internet.Lyon, France: International Agency for Research

4、on Cancer; 2013. Available from: http:/globocan.iarc.fr, accessed on day/month/year p 中國是胃癌發(fā)病率最高的國家之一 全球每年新增952,000病例 其中，亞洲占73.5%，而中國占47% 中國的胃癌具有三大特點：“晚，難，差”p 好發(fā)部位： 胃竇部是最常見的發(fā)病部位 胃食管結合部有升高的趨勢中國胃癌高發(fā)難治 IncidenceMortality LungStomachLiverBreastColore ctumOesophagusCorpus uteriCervix uteriProstateLeukaem

5、ia OvaryBrain, nervous systemKidneyPancreasBladder ASR(W) rate per 100,000IncidenceMortality BreastProstateLungColorectumCervix uteriStomachLiverCorpus uteriOvaryOesophagu sBladderNon-Hodgkin lymphomaLeukaemiaKidneyPancreas ASR(W) rate per 100,000 胃癌發(fā)病率和死亡率均高全球：發(fā)病率第6位 死亡率第4位 我國：發(fā)病率第2位 死亡率第3位 GLOBOCA

6、N 2012 (IARC)僅供內部培訓使用 聚焦中國,形勢嚴峻世界衛(wèi)生組織（WHO）公布的全球癌癥報告2014中國胃癌的新增病例和死亡人數(shù)均全球的40%n 中國年新發(fā)胃癌病例超過42萬例n 發(fā)病率22.7/10萬；死亡率17.9/10萬，均居第3位n 65%-70%的胃癌患者就診時已是中晚期，5年生存 率僅27.4%全國腫瘤登記中心公布的2015年中國腫瘤登記年報1. WHO. Health statistics and information systems: WHO mortality database.2. 2015 年中國腫瘤登記年報. AJCC分期 中國 美國 日本Ia 93.7%

7、78% 95%Ib 80.2% 58% 86%II 65.7% 34% 71%IIIa 44.8% 20% 59%IIIb 23.1% 8% 35%IV 10.8% 7% 17% 總的5年生存百分率 40% 28% 61.4% 胃癌的5年生存率胃癌的分期與預后 NCCN指南:二線治療后缺乏有效藥物 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Gastric Cancer (Version 2.2015). 二線后 空白 藥物 ？ 方案 ？ 治療現(xiàn)狀 盡管已有多種化療藥物可用于晚期胃癌一線或二線治療，但二線治療失敗后，缺乏有效的的治療藥物和方案

8、化療 靶向治療 免疫治療 最佳支持 理應為全球多貢獻，引領胃癌治療的發(fā)展 生存愿望強烈，體質能接受進一步的治療，迫切需要新的方法和藥物 胃癌二線治療失敗后的抉擇1中國胃癌領域專家 2中國胃癌患者 1. 中國早期胃癌篩查及內鏡診治共識意見2. 胃癌診療規(guī)范(2011年版) 沒有陽性數(shù)據(jù) 臨床需求沒 有滿足仍在試驗階段新的重要選擇 HER2 EGFR mTORC-METVEGFR抗VEGF/VEGFR治療： 雷莫蘆單抗Ramucirumab 阿帕替尼Apatinib抗HER-2治療： 曲妥珠單抗Trastuzumab 抗腫瘤血管生成是胃癌靶向治療重要策略 提綱CONTENTS 阿帕替尼專家共識解讀

9、1.背景與概述2.阿帕替尼治療晚期胃癌的研究3.阿帕替尼治療胃癌安全性管理建議4.總結 甲磺酸阿帕替尼（Apatinib,艾坦） 系列臨床研究業(yè)已充分證明：阿帕替尼用于國人晚期胃癌三線及三線以上治療是有效和安全的。 II期研究 III期研究p 新一代的小分子VEGFR-2酪氨酸激酶高效抑制劑p 2014年11月獲得CFDA批準作為1.1類新藥上市 阿帕替尼的作用機制 靶點VEGFR2 血管生成抑制劑 獲批 指南推薦 雷莫蘆單抗（大分子） FDA NCCN二線方案 阿帕替尼（小分子） CFDA 值得期待同期研發(fā)的針對VEGFR-2的大/小分子血管生成抑制劑 阿帕替尼治療胃癌的II期臨床研究二線及

10、以上化療失敗后的晚期胃癌或胃食管結合部腺癌患者(N=141) B：阿帕替尼850mg po qdC：阿帕替尼425 mg po bidA：安慰劑po qdR推薦阿帕替尼期臨床研究劑量為： 850 mg qd6.38 3.713.0 3.21.4ORR(%) mPFS(月) 主要終點指標：PFS 次要終點指標：DCR、ORR、OS、QoL和安全性全分析集（FAS） Li J, et al. J Clin Oncol, 2013, 31(26):3219-3225.0 主要終點：OS 次要終點：PFS，ORR，DCR，QoL；安全性阿帕替尼治療胃癌的III期臨床研究mOS(月) mPFS(月) O

11、RR(%) DCR(%) 生活質量評分安慰劑 4.7 1.8 0 8.79 -阿帕替尼 6.5 2.6 2.84 42.05 -兩藥比較 延長mOS 1.8月HR降低30% P0.0001 P=0.1695 P0.05疾病進展或二線及以上化療失敗后的晚期胃癌或胃食管結合部腺癌患者(N=273) 阿帕替尼850mg qd安慰劑850mg qd 隨訪至死亡R 全分析集（FAS）數(shù)據(jù) 符合終止標準 Qin SK. J Clin Oncol, 2014, 32(15 Suppl): a4003. 阿帕替尼II/III期臨床研究安全性小結p 期和期臨床研究中： 不良事件（AE）的類型和發(fā)生率基本一致；

12、與已上市的其他同類藥物相類似，未出現(xiàn)非預期的AE。p 常見的AE，包括： 白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板下降； 高血壓、蛋白尿、手足皮膚反應、乏力、食欲減退和腹瀉。p 可以預期、可以控制和可以逆轉： 多數(shù)不良反應通過劑量下調、暫停給藥及對癥處理，可以控制和 逆轉。 提綱CONTENTS 阿帕替尼專家共識解讀1.背景與概述2.阿帕替尼治療晚期胃癌的研究3.阿帕替尼治療胃癌安全性管理建議4.總結 阿帕替尼治療晚期胃癌推薦劑量用法425 mg 425 mg 推薦劑量：850mg， 1次/日+ 餐后半小時服用（每日服藥時間,應盡可能相同）溫開水送服 p 注意事項： 認真閱讀說明書，重視患者教育，履

13、行全面告知。 甲磺酸阿帕替尼片說明書 阿帕替尼治療規(guī)范劑量調整3/4級不良反應，暫停用藥,待恢復至 1級；下調至750 mg 1/2級不良反應,維持原劑量水平850mg第一次劑量調整850mg qdp 如果劑量調整至250mg后患者仍不能耐受， 則應暫停或終止用 3/4級不良反應，暫停用藥,待恢復至 1級；下調至500mg1/2級不良反應,維持原劑量水平750mg第二次劑量調整 3/4級不良反應，暫停用藥,下調至250mg1/2級不良反應,維持原劑量水平500mg第三次劑量調整 l 體力狀態(tài)評分ECOG2、四線化療以后、胃部原發(fā)癌灶沒有切除、骨髓功能儲備差以及年老體弱或瘦小的女性患者，可以先從

14、500 mg qd開始服藥，12 周后再酌情增加劑量。建議 500 mg 起 1-2周后 耐受良好者升劑量至 750mg1/2級不良反應者維持 500mg3/4級不良反應者降至 250mg個體化采用起始劑量考慮安全性和依從性，符合以下條件者，推薦使用低劑量起始 不良反應概述p 阿帕替尼治療胃癌與藥物相關的常見不良反應（發(fā)生率）包括：血液學毒性和非血液學毒性。多數(shù)不良反應均可通過暫停給藥、下調劑量及支持對癥處理得以控制和逆轉。 血液學毒性（白細胞減少、粒細胞減少、血小板減少等） 非血液學毒性（ 高血壓、蛋白尿、手足皮膚反應、乏力、食欲減退和腹瀉）專家共識建議：按劑量調整原則暫停藥物或調整劑量 注

15、：a第1次劑量調整為750mg qd，第2次劑量調整為500mg qd；如果劑量調整至250mg后，患者仍不能耐受，則應暫?；蚪K止用藥。分類 NCI分級 劑量調整原則血液學不良反應 12級 維持原劑量水平34級 暫停用藥，待不良反應恢復到1級，下調一個劑量后繼續(xù)用藥a非血液學不良反應 12級 維持原劑量水平34級 暫停用藥，待不良反應恢復到1級，下調一個劑量后繼續(xù)用藥a 一般不良反應p 乏力： 乏力常常與腫瘤的疾病本身以及腫瘤的治療相關。 阿帕替尼II/期臨床研究中，乏力的發(fā)生率為17.94，其中34級乏力的發(fā)生率為2.69。l 對于12級乏力，無需劑量調整；34級乏力，則需進行積極對癥處理和

16、劑量調整。 Kollmannsberger C, et al. Can Urol Assoc J. 2007, 1(2 Suppl):S41-S54. 一般不良反應p 腹瀉： 通常腹瀉發(fā)生比較早，服藥后數(shù)日即可發(fā)生。 阿帕替尼II/期臨床研究中，腹瀉的發(fā)生率為10.31，其中34級腹瀉發(fā)生率為1.35。l 對于12級腹瀉，一般無需調整劑量；其中2 級腹瀉時，可酌情給予洛哌丁胺、復方地芬諾酯（苯乙哌啶）、胃腸道黏膜保護劑（如八面蒙脫石散）及黃連素等治療。對于34級腹瀉，應該積極止瀉和支持對癥治療，注意補充水和電解質，維持水電平衡和防止酸堿紊亂，并補足營養(yǎng)；及時停用阿帕替尼，直至腹瀉明顯減輕或停止

17、；再恢復用藥時需要適當降低阿帕替尼的劑量。 Kollmannsberger C, et al. Can Urol Assoc J. 2007, 1(2 Suppl):S41-S54. 特別關注的不良反應高血壓 蛋白尿手足皮膚反應 出血 高血壓是抗血管生成藥物的常見不良反應“ ”.高 血 壓 高血壓是腫瘤抗血管生成藥物，特別是VEGF/VEGFRR抑制劑最常見的不良反應之一，可以引起繼發(fā)性高血壓或使原有的高血壓病情加重。 1. Mariette H, et al. J Hypertens, 2009, 27(12):2297-2309. 2. Rini BI. Clin Adv Hematol

18、Oncol, 2010, 8(6):415-416.3. Kostas N, et al. Bio Drugs, 2011,25(3):159-169. 阿帕替尼相關高血壓的發(fā)生情況 血壓升高大多出現(xiàn)在阿帕替尼服藥后2周左右，多數(shù)為輕至中度增高，一 般通過應用降壓藥可使血壓得到良好原有高血壓病患者血壓控制不佳(150/100mmHg)，或有高血壓合并血栓病史，需長期服用抗凝藥物的患者應慎用阿帕替尼。 高 血 壓 導致高血壓的可能因素內皮細胞/血小板分泌NO/PGI2 血管密度異常（小血管及毛細血管） 血管僵硬 內皮素功能紊亂高血壓 抗血管生成抑制劑導致高血壓的具體機制尚不明確 晚期腫瘤患者心理

19、、精神壓力增加，也是發(fā)生高血壓的不良因素 高 血 壓 1. Roodhart JM, et al. Curr Clin Pharmacol, 2008, 3(2):132-143. 2. Eremina V, et al. N Engl J Med, 2008,358(11):1129-1136.3. Lankhorst S, et al. Antioxid Redox Signal, 2014, 20(1):135-145. 美國NCI推薦：監(jiān)測血壓應該貫穿VEGF/VEGFR 抑制劑治療全過程明確基線血壓治療前 保持血壓穩(wěn)定和盡可能140/90mmHg 治療初期的2周內，每日監(jiān)測血壓治療中

20、 高血壓患者: 給予阿帕替尼前，預先控制血壓 (902期 輕度GFR下降，伴腎臟損害 GFR:60893期 中度GFR下降 GFR:30594期 重度GFR下降 GFR:15295期 腎衰竭 GFR15或透析蛋 白 尿 美國慢性腎功能不全（CKD）分期 I. 腎功能不全的患者，服用阿帕替尼時需謹慎和密切監(jiān)測；II. 腎功能不全期或以上患者，慎用阿帕替尼；III. 定期檢查患者的尿常規(guī)，動態(tài)監(jiān)測血壓、腎功能和蛋白尿 最初2個月內每2周檢查1次尿常規(guī)和/或24小時尿蛋白定量 之后每4周檢查1 次； 發(fā)生蛋白尿時，要及時就醫(yī)。 National Kidney Foundation. Am J Kid

21、ney Dis, 2002, 39 (2 Suppl 1):1-266. 阿帕替尼相關蛋白尿的防治建議分級 定義 防治建議1級 尿蛋白（+）或24小時尿蛋白定量3.4g I. 暫停服用阿帕替尼；II. 請腎臟內科?？漆t(yī)師會診；III. 進行藥物干預； IV. 蛋白尿恢復至2 級后，可降低劑量服用阿帕替尼；V. 如果2 次減量后仍發(fā)生3級蛋白尿，則應永久終止阿帕替尼治療 蛋 白 尿 蛋白尿分級標準(CI-CTC AE 4.0)和防治建議 基于ACEI及ARB類藥物可以降低腎小管內壓力，進而減輕蛋白尿，降低可能的心臟不良事件，可酌情使用 手足皮膚反應是靶向藥物最常見的皮膚毒性之一手足皮膚反應(HF

22、SR) 發(fā)生率總體 27.35%3級 7.62%4級 未見阿帕替尼/期臨床研究中HFSR的發(fā)生率HFSR p 阿帕替尼引起的HFSR的特征: 發(fā)生率與同類藥物相似； 多在服藥后23周發(fā)生，通常為輕中度； 支持對癥治療?？蓽p輕或緩解。 1.McLellan B, et al. Dermatol Ther, 2011, 24(4):396-400.2.Qin SK. J Clin Oncol, 2014, 32(15 Suppl): a4003. p防治建議：l 教育患者在服用阿帕替尼期間應該避免手掌和足底的機械性損傷和摩擦。手足都應避免接觸高熱和直接日曬，使用保濕、含有羊毛脂或尿素成分的護膚品來

23、保護皮膚；避免進食辛辣、刺激性食物。l 如發(fā)生中度的HFSR，可以采取一些必要的支持對癥治療，包括加強皮膚護理，保持皮膚清潔濕潤，避免繼發(fā)感染、壓力或摩擦，使用溫和的潤膚霜或潤滑劑；可局部外用去角質化的藥物，如含尿素軟膏或尿素霜、5%水楊酸制劑和皮質類固醇成分的乳液或潤滑劑等，必要時采取硫酸鎂溶于溫水中，浸泡患處皮膚；局部使用抗真菌或抗生素治療；適當服用B 族維生素（B1、B6 和核黃素）以及塞來昔布等。l 如果有過度角化，足部皮膚持續(xù)增厚或起繭，可請足療師幫助修剪治療，防止繼續(xù)加重；且足療后立即使用保濕軟膏。阿帕替尼相關HFSR 防治建議(1)HFSR 1. Porta C, et al.

24、Clin Exp Med, 2007, 7(4):127-134.2. Manchen E, et al. J Support Oncol, 2011, 9(1):13-23. 阿帕替尼相關HFSR 防治建議(2)分級 定義 防治建議1級 輕微皮膚改變或皮膚炎（局部紅斑、水腫、角化過度、無痛），但不影響日常生活 I. 繼續(xù)服用阿帕替尼，一般無需劑量調整；癥狀初現(xiàn)時局部用藥治療2級 皮膚改變明顯（剝落、水泡、出血、腫脹、角化過度），疼痛，影響日常生活和活動 I. 繼續(xù)服用阿帕替尼，可適當調整劑量；II. 局部用藥；III. 口服族維生素和塞來昔布，可聯(lián)合抗炎 癥或抗感染藥物3級 重度皮膚改變（剝

25、落、水泡、潰瘍、出血、水腫、角化過度），疼痛明顯，個人自理能力受限 I. 暫停服用阿帕替尼；II. 鎮(zhèn)痛處理和局部用藥治療；III. 聯(lián)合抗炎癥或抗感染用藥；IV. 如果癥狀緩解，可降低劑量服用阿帕替尼；如持續(xù)存在和加重，應終止服用阿帕替尼 HFSR 手足皮膚反應分級標準(CI-CTC AE 4.0)和防治建議 阿帕替尼未明顯增加出血傾向 *一般在服藥后第1周期內發(fā)生 出 血 抗血管生成藥物可能引起出血的機制抑制VEGF/VEGFR轉導通路 血管內皮細胞再生能力 基質下的促凝血磷脂暴露，血小板功能 出血或血栓形成抗血管生成藥物出 血 Mariette H, et al. J Hypertens

26、, 2009, 27(12):2297-2309. 01 020304l 胃部存在活動性消化潰瘍病灶，且大便潛血（）者 l 對于大便潛血（），且原發(fā)性胃腫瘤病灶未能進行手術切除的，建議進行胃鏡檢查，若為潰瘍型胃癌，且經治醫(yī)師認為有可能引起瘤灶出血者l 凝血功能異常，具有出血傾向者阿帕替尼相關出血的防治建議(1)l 個月內有黑便和/或嘔血病史者p 具有高出血風險的患者，應慎用阿帕替尼出 血 阿帕替尼相關出血的防治建議(2)用藥期間嚴密監(jiān)測凝血酶原時間和國際標準化比率,關注患者是否發(fā)生出血傾向及有關癥狀,一旦出現(xiàn)嚴重異常(/4級)，建議停藥如果發(fā)生上消化道大出血，不行立即停用阿帕替尼，并且要按臨床

27、常規(guī)積極治療出血曾經發(fā)生動脈血栓、心肌梗死、心臟驟停、腦血管意外以及胃腸道穿孔病史的患者，目前不推薦服用阿帕替尼 在服用阿帕替尼過程中需要進行某種手術，應在預定手術前中斷用藥直至傷口完全愈合 出 血 提綱CONTENTS 阿帕替尼專家共識解讀1.背景與概述2.阿帕替尼治療晚期胃癌的研究3.阿帕替尼治療胃癌安全性管理建議4.總結 總 結l 系列臨床研究業(yè)已證明：采用阿帕替尼治療晚期胃癌或胃食管結合部腺癌療效確切，具有一定的客觀療效和明顯的生存獲益；同時，在獲得CFDA批準上市之后，已經初步積累了許多的用藥經驗。l 本共識結合了阿帕替尼治療晚期胃癌II/III期臨床研究的數(shù)據(jù)、上市后臨床用藥情況、專家學者的實踐經驗以及其他抗血管生成靶向藥物的使用情況，對于如何合理、安全有效地應用阿帕替尼提出了意見和建議，提供給臨床醫(yī)師作為用藥參考。 鳴 謝！阿帕替尼治療胃癌的臨床應用專家共識中國臨床腫瘤學會抗腫瘤藥物安全管理專家委員會 秦叔逵，李進 執(zhí)筆p 共識專家（按姓氏拼音排序）白春梅 戴廣海 樊青霞 房澍名 馮繼鋒胡 冰 華 東 梁 軍 劉 平 劉天舒劉云鵬 馬 冬 馬須春 馬學真 茅國新歐陽學農 潘宏銘 邱文生 沈 琳 王理偉魏紅梅 吳 窮 徐建明 徐 農 徐瑞華楊建偉 于 丁 于 壯 臧愛民 張 俊張小田 張艷橋 鄭磊貞 周愛萍 朱 波