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1、1東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬徐州中心醫(yī)院 阿帕替尼在晚期非小細(xì)胞肺癌中的治療探索 內(nèi) 容二、阿帕替尼臨床研究進(jìn)展一、研究背景三、阿帕替尼治療晚期肺癌期試驗(yàn) 3 研 究 背 景 血管生成是腫瘤生長(zhǎng)的關(guān)鍵機(jī)制 Hanahan D, et al. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74. 血管生成是腫瘤惡性生長(zhǎng)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一 持續(xù)血管生成 侵襲19:1207-1225. 腫瘤前期 惡性腫瘤 腫瘤生長(zhǎng) 血管侵犯 靜息微轉(zhuǎn)移 明顯轉(zhuǎn)移灶血管形成在腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮作用的階段無血管期 血管形成開關(guān)開啟 腫瘤血管化 腫瘤細(xì)胞侵犯血管 遠(yuǎn)端器官種植 繼發(fā)血管形成 6 抗血管生成是腫瘤治療的重要方法細(xì)

2、胞癌變 小腫瘤 分泌生長(zhǎng)因子誘發(fā)新生血管 血管新生血管向腫瘤供養(yǎng) 血管 血管癌細(xì)胞通過血管擴(kuò)散誘發(fā)新生血管腫瘤生長(zhǎng)腫瘤休眠抗腫瘤血管生成示意圖 阻斷血管生成 Folkman J. N Engl J Med. 1971;285:1182-6. VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路l VEGFR2在血管內(nèi)皮激活的下游 效應(yīng)包括細(xì)胞增殖，遷移，通透性和生存，在血管發(fā)生和血管生成中起首要作用。Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 359-371 (May 2006)VEGFR1 VEGFR3VEGFR2

3、l VEGFR1 主要負(fù)責(zé)對(duì)單核細(xì)胞和巨噬體遷移的正調(diào)控。l VEGFR3 主要與淋巴管的生成相關(guān)。 8 VEGFR2在血管生成中起首要作用 VEGF與VEGFR2的胞外區(qū)特異性結(jié)合，激活MAPK、PI3K、PKC、FAK等多條下游信號(hào)通路，參與了內(nèi)皮細(xì)胞芽生、遷移、血管通透性、腫瘤細(xì)胞存活。Holmes K, et al. Cell Signal. 2007;19(10):2003-12. 9 與傳統(tǒng)治療相比，通過多項(xiàng)作用提高化療療效退化現(xiàn)有腫瘤血管系統(tǒng) 1 3 抑制新生血管生長(zhǎng)1 3 ,8持續(xù)提高緩解率促進(jìn)化療藥物的分布持續(xù)控制腫瘤生長(zhǎng)減少胸水和滲出液 抗通透性現(xiàn)存血管系統(tǒng)1 1 1 3

4、1. Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004; 350:2335-2342. 2. Jain RK. Nat Med 2001; 7(9):987-990. 3. Margolin K. Curr Oncol Rep 2002; 4:20-28. 4. Hu L, et al. Am J Pathol 2002; 161(5):1917-1924. 5. Kaya A, et al. Respir Med 2004; 98:632-636.6. Des Guetz G, et al. Br J Cancer 2006; 94:1823-1832. 7. OByr

5、ne KJ, et al. Br J Cancer 2000; 82(8):1427-1432. 8. Yuan A, et al. Int J Cancer (Pred Oncol) 2000; 89:475-483. 9. Escudier B, et al. Lancet 2007; 370:2103-2111.10. Dickson PV, et al. Clin Cancer Res 2007; 13:3942-3950. 11. Sandler A, et al. N Engl J Med 2006; 355:2542-2550. 12. Miller K, et al. N En

6、gl J Med 2007; 357:2666-2676. 13. Gerber HP, Ferrara N. Cancer Res 2005; 65:671-680.14. Mabuchi S, et al. Clin Cancer Res 2008; 14:7781-7789. 15. Wild R, et al. Int J Cancer 2004; 110:343-351. 16. Mesiano S, et al. Am J Pathol 1998; 153(4):1249-1256. 17. Willett CG, et al. Nat Med 2004; 10(2):145-14

7、7.18. OConnor JPB, et al. Clin Cancer Res 2009; 15:6674-6682. 19. Prager GW, et al. Mol Oncol 2010; 4:150-160. 20. Ribeiro SCC, et al. Respirology 2009; 14:1188-1193. 21. Watanabe M, et al. Hum Gene Ther 2009; 20:598-610.22. Bellati F, et al. Invest New Drugs 2010; 28:887-894. 23. Huynh H, et al. J

8、Hepatol 2008; 49:52-60. 24. Ninomiya S, et al. J Surg Res 2009; 154:196-202. 25. Bergers G, Benjamin LE. Nat Rev Cancer 2003; 3:401-410. 26. Kim KJ, et al. Nature 1993; 362(6423):841-844. 27. Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles 2005.28. Ferrara N, et al. Nat Med 2003; 9(

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10、10; . Dickson, e al. Clin Cancer Res 2007; 7 Willett CG et al. Nat Med. 2004;10:145-147. 8. Wildiers H et al Br J Cancer. 2003;88:1979-1986. 9. Clin Cancer Res; 16(15) August 1, 2010 10 抗血管生成的靶向治療策略l 抗VEGF/VEGFR的靶向治療策略： 減少有活性的VEGF的游離濃度 破壞VEGFR信號(hào)系統(tǒng) l抗VEGF/VEGFR的主要藥物類型： 抗VEGF抗體 抗VEGFR抗體 可溶性VEGFR 小分子TK

11、Is 抗VEGF/VEGFR的主要藥物類型 Ferrara N, Kerbel RS. Nature. 2005; 438:967-974. 配體抑制VEGFR(2)的抗體內(nèi)皮細(xì)胞 可溶性VEGFR(VEGF-TRAP) 抑制VEGFR(2)的小分子TKIs(e.g.Apatinib) 抑制VEGF的抗體 VEGF 抗VEGF/VEGFR的主要藥物概覽制劑類型 作用 主要靶點(diǎn) 代表制劑抗VEGF抗體 結(jié)合和中和游離的VEGF VEGF Bevacizumab（貝伐珠單抗）抗VEGFR抗體 通過與受體結(jié)合阻斷VEGF VEGFR-2 IMC-1121B（Ramucirumab)可溶性VEGFR

12、結(jié)合和中和游離的VEGF VEGF,PIGFVEGF-B VEGFTrap（AVE0005Aflibercept) 小分子TKIs 直接作用于VEGFR酪氨酸激酶，阻斷VEGFR信號(hào)傳遞 VEGFR-1VEGFR-2PDGFR-c-kit,Flt-3 BAY43-9006（索拉非尼）SU11248（舒尼替尼）Regorafenib（瑞格非尼）Apatinib（阿帕替尼） 13 血管靶向藥治療非小細(xì)胞肺癌藥物 獲批時(shí)間 人群 研究設(shè)計(jì) 主要終點(diǎn) 試驗(yàn)結(jié)果貝伐單抗 Oct, 2006 一線治療 貝伐單抗+卡鉑+紫杉醇 vs. 卡鉑+紫杉醇 總生存期 (OS) PFS: 6.2 月 vs. 4.5

13、月；HR 0.66 (95% CI 0.570.77); p0.001OS: 12.3 月 vs. 10.3 月HR 0.79 (95% CI 0.670.92); p = 0.003尼達(dá)尼布 Sep, 2014 二線肺腺癌 尼達(dá)尼布+多西他賽vs. 多西他賽 無進(jìn)展生存期 (PFS) PFS: 3.4 月 vs. 2.7 月 HR 0.79 (95% CI 0.680.92); p00001OS：12.6 月 vs. 10.3 月 HR 0.83; p=0.036Ramucirumab Dec. 2014 二線肺腺癌 Ramucirumab+多西他賽vs. 多西他賽 總生存期 (OS) PF

14、S: 4.5 月 vs. 3.0 月 HR 0.76 (95% CI 068086); p= 0.002OS：10.5 月 vs. 9.1 月HR 0.86 (95% CI 075098); p=0023三線治療 14 阿帕替尼的研究背景p 抗血管生成的靶向治療是目前治療非小細(xì)胞肺癌的熱點(diǎn) 之一p 高度選擇性的VEGFR2小分子抑制劑（化學(xué)1.1類新藥）p 擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)p 獲得II/期臨床研究批件（2009年），批件號(hào)2009L03464p 第一個(gè)適應(yīng)癥（晚期胃癌），獲得CFDA上市批準(zhǔn)（2014年） 2021-6-6 15 藥物作用機(jī)制 抗VEGF-1抗體適配體可溶性VEGFR VEGF

15、捕獲 抗VEGF抗體抗VEGF-2抗體 阿帕替尼 16 阿帕替尼作用機(jī)制 阿帕替尼分子式p 高度選擇性VEGFR-2抑制劑p 通過抗腫瘤血管新生發(fā)揮抗腫瘤作用p 細(xì)胞毒作用低，體外多種腫瘤細(xì)胞及正常細(xì)胞增殖抑制IC5010000 580 - -FLT-3 - 58 - - 17 有效抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管新生細(xì)胞株 IC50SD(M)人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC) 2.71.0 阿帕替尼 0.01 M 0.1 M 1 M 有效抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞管腔形成 CTL+ VEGF 0.01 M 0.1 M 1 M阿帕替尼有效抑制微血管生成l阿帕替尼對(duì)對(duì)大鼠動(dòng)脈環(huán)的微血管抑制作用 18 阿帕替尼對(duì)

16、EGFR野生型肺癌的抗腫瘤活性人肺癌A549裸鼠移植瘤 0246810 12141618 0 2 4 6 8 10 12 14時(shí) 間 （ 天 ）相對(duì)腫瘤體 積（RTV） 對(duì) 照YN968D1 100mg/kgYN968D1 200mg/kgAMG706 100mg/kgAMG706 200mg/kg人肺癌NCI-H441裸鼠移植瘤 阿帕替尼 200 mg/kg 阿帕替尼 200 mg/kgl 阿帕替尼體內(nèi)抗腫瘤作用強(qiáng) 注 ： A5 4 9 、 NCI-H4 4 1 為 EGFR野生 型 肺 腺 癌 細(xì) 胞 2021-6-6 19組織分布實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，阿帕替尼在藥效靶器官（如肝、腸、胃和肺）中分

17、布較高。 20 p 阿帕替尼高度選擇性抑制劑VEGFR-2，避開其他血管靶向小分子抑制劑的脫靶效應(yīng)（如由于對(duì)c-KIT, FLT3抑制而產(chǎn)生的骨髓抑制）p 體外細(xì)胞毒性低，預(yù)示臨床中骨髓抑制作用可能較低p 體內(nèi)對(duì)EGFR野生型肺腺癌裸鼠抑制瘤抗腫瘤作用顯著p 通過抗腫瘤新生血管發(fā)揮抗腫瘤作用小結(jié) 阿帕替尼在肺癌中的臨床研究介紹 22 期臨床研究p 臨床前有效性及安全性結(jié)果支持進(jìn)入臨床研究p 期的臨床研究設(shè)計(jì)耐受性研究：考察耐受性、安全性，為II期推薦最佳劑量藥代動(dòng)力學(xué)研究：考察人體藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征 實(shí)體瘤患者 單次給藥 多次給藥 進(jìn)食影響 健康受試者 單次給藥 代謝、排泄 23 期耐受性研究

18、MTD未 出 現(xiàn) DLT 850mg/天 ,N=6750mg/天 ,N=3500mg/天 ,N=3 250mg/天 ， N=4*DLT：高 血 壓 3度 1例 、 4度 1例 ； 手 足 綜 合 征 3度 1例 。 1000mg/天 ,N=3l 晚期實(shí)體瘤患者，不良反應(yīng)絕大多數(shù)為輕度到中度；l 主要不良反應(yīng)為手足皮膚反應(yīng)、高血壓、轉(zhuǎn)氨酶升高、膽紅素升高、白細(xì)胞降低、血小板降低、疼痛腹瀉、食道炎、惡心、乏力等，絕大多數(shù)為輕度到中度.起 始 劑 量 改良Fibonacci法 *： 1例 患 者 服 藥 后 第 10天 即 進(jìn) 展 而 出 組 ，故 增 入 1例 。 24 甲磺酸阿帕替尼治療晚期非鱗

19、、非小細(xì)胞肺癌II期臨床研究 25 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 采用隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照、多中心研究，優(yōu)效設(shè)計(jì) （EGFR-TKI、化療）二線或二線以上治療失敗 具有可測(cè)量的病灶 ECOG0-1 (N=136) 安慰劑模擬片POQD(N=45)l 主要研究終點(diǎn)：無進(jìn)展生存期（Progression-free survival，PFS)l 次要研究終點(diǎn)：總生存期 （OS），客觀緩解率（ORR），疾病控制率 （DCR），安全性等隨機(jī) 阿帕替尼750mgPOQD(N=91)阿帕替尼片治療晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心期臨床研究 26 II期試驗(yàn)的療效數(shù)據(jù)l 期試驗(yàn)的無進(jìn)展生存期mPFS（月

20、）(FAS)HR: 0.27895% CI: (0.170, 0.455)P0.0001mPFS(月） 95%CI阿帕替尼 4.7 3.9-6.3安慰劑對(duì)照 1.9 1.7-2.0 藥物試驗(yàn)名稱 靶點(diǎn) 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 客觀緩解率(ORR) 疾病控制率(DCR) 無進(jìn)展生存期(PFS)阿帕替尼 VEGFR-2 IIIB/IV期非鱗、NSCLC肺癌病人隨機(jī):阿帕替尼 ( n= 91); 安慰劑 (n= 45)主要終點(diǎn): PFS 阿帕替尼 : 12.2%安慰劑：0 阿帕替尼: 61.1%安慰劑: 22.2% 阿帕替尼：4.7 月安慰劑：1.9月;HR: 0.28；p 0.001索拉菲尼; MISSION

21、VEGFR-2 -3, PDGFR-, c-kit,Raf and flt-3 IIIB/IV期非鱗、NSCLC肺癌病人隨機(jī): 索拉菲尼 ( n= 350); 安慰劑 (n= 353)主要終點(diǎn): OS 索拉菲尼: 4.9% 安慰劑: 0.9%; 索拉菲尼: 47% 安慰劑: 25% 索拉菲尼: 2.8 月安慰劑: 1.4 月；HR 0.61; p= 0.0001與安慰劑對(duì)照組對(duì)比，試驗(yàn)組的中位PFS延長(zhǎng)了2.8個(gè)月.阿 帕 替 尼 療 效 優(yōu) 于 其 他 TKI，可 能 會(huì) 成 為 第 一 個(gè) 獲 得 肺 癌 單藥 Indication的 抗 血 管 生 成 TKI 27 NSCLCII期試驗(yàn)

22、阿帕替尼750mg(n=90) 安慰劑對(duì)照(n=45)AllgradesGrade3 AllgradesGrade3高血壓 42(46.2%） 4(4.4%) 4(8.9%) 0蛋白尿 46(50.6%) 2(2.2%) 10(22.2%) 1(2.2%)手足綜合癥 30(33.0%) 4(4.4%) 1(2.2%) 0口腔黏膜炎 12(13.2%) 0 0 0疲勞、乏力 18(19.8%) 3(3.3%) 4(8.9%) 0頭痛 14(15.4%) 2(2.2%) 3(6.7%) 0ALT、AST 18(19.8%) 1(1.1%) 1(2.2%) 0總膽紅素 15(16.5%) 2(2.2

23、%) 0 0惡心、嘔吐 21(23.1%) 2(2.2%) 4(8.9%) 0 食欲不振 11(12.1%) 1(1.1%) 4(8.9%) 0PLT下降 19(20.9%) 1(1.1%) 1(2.2%) 0WBC下降 10(11.0%) 0 1(2.2%) 0中性粒細(xì)胞下降 8(8.8%) 0 1(2.2%) 0 主要不良事件（發(fā)生率10%） 28 高血壓 蛋白尿試驗(yàn)組vs.對(duì)照組 試驗(yàn)組vs.對(duì)照組所有級(jí)別 3級(jí) 所有級(jí)別 3級(jí)阿帕替尼 肺癌期 VEGFR-2 46% vs.8.9% 4.4% vs.0 51% vs.22% 2.2% vs.2.2%舒尼替尼 VEGF-13, PDGFR

24、- /, and RET 34% vs. 4.0% 13% vs. 1%阿西替尼 VEGFR-13, PDGFR-, c-kit, and flt-3 40% 16% 11% 3.0%索拉菲尼 VEGFR-2 3, PDGFR-, c-kit, Raf and flt-3 29% 11% 7.0% 2.0%尼達(dá)尼布; LUME-Lung 1 VEGF-13, PDGF- /and FGFR-13 3.5% vs. 0.9% 0.6% vs. 0.3% 范德替尼；ZEPHYR VEGFR-1 and -2, RET and EGFR 26% vs. 3.0% 5.0% vs. 0Bevacizu

25、mab; AVAiL VEGF 31% vs. 7.6% 9.0% vs. 2.0% 3.1% vs.0Ramucirumab; REVEL VEGFR-2 11% vs. 5.0% 6% vs. 2% 3% vs. 1% 1% vs. 0 與同類藥不良反應(yīng)的對(duì)比分析l阿 帕 替 尼 治 療 晚 期 肺 癌 期 試 驗(yàn) 中 ， 高 血 壓 、 蛋 白 尿 可 預(yù) 期 的 不 良 反 應(yīng) 29 中性粒細(xì)胞減少 血小板減少 轉(zhuǎn)氨酶升高試驗(yàn)組vs.對(duì)照組 試驗(yàn)組vs.對(duì)照組 試驗(yàn)組vs.對(duì)照組所有級(jí)別 3級(jí) 所有級(jí)別 3級(jí) 所有級(jí)別 3級(jí)阿帕替尼 肺癌期 8.8%vs.2.2% 0vs.0 21%v

26、s.2.2% 1.1%vs.0 20%vs.2.2% 1.1%vs.0舒尼替尼 36%vs.7.3% 4.6%vs.0.7% 39%vs.8.0% 2.4%vs.0.6% 40%vs.33% 1.4%vs.1.3%阿西替尼 33% 3.0% 15% 1% 22% 1%索拉菲尼 36% 4.0% 14% 0 22% 2.0%尼達(dá)尼布; LUME-Lung 1 37%vs.36% 32%vs.30% 29%vs.8.4% 7.8%vs.0.9%范德替尼；ZEPHYR Bevacizumab; AVAiL 26%vs.17% 1.6%vs.0.2%Ramucirumab; REVEL 55%vs.4

27、5% 49%vs.39% 13%vs.5% 3%vs.1%l阿 帕 替 尼 治 療 晚 期 肺 癌 期 試 驗(yàn) 中 ， 血 液 學(xué) 及 肝 毒 性 發(fā) 生 率 較 低 與同類藥不良反應(yīng)的對(duì)比分析 30 高血壓、蛋白尿的發(fā)生時(shí)間 0 20 40 60 80025 5075 100 發(fā)生 時(shí) 間 （d）比 例（%） 高血壓首次發(fā)生時(shí)間 0 20 40 60 80025 5075 100 發(fā)生 時(shí) 間 （d）比 例（%）中位時(shí)間：7.5 d 蛋白尿首次發(fā)生時(shí)間中位時(shí)間：22 dl為 了 有 效 控 制 高 血 壓 ， 將 第 一 周 期 第 7 天 設(shè) 置 訪 視 31 總結(jié)優(yōu)點(diǎn)p 阿帕替尼治療晚期

28、肺癌的療效顯著p 常見的不良反應(yīng)為高血壓、蛋白尿，手足綜合癥，一過性轉(zhuǎn)氨酶升高等p 血液學(xué)毒性較輕，與高度的靶點(diǎn)選擇性相關(guān)p 出血發(fā)生率較低，主要為咯血及便潛血，3級(jí)及以上發(fā)生率并不高于對(duì)照組p 動(dòng)/靜脈血栓發(fā)生率不高，與對(duì)照組類似p總體上，阿帕替尼療效突出，病人耐受性良好；阿帕替尼具有較好的安全性、有效性 2021-6-6 32 阿帕替尼治療晚期EGFR野生型肺癌期臨床試驗(yàn) 33 血管靶向藥治療晚期NSCLC經(jīng)驗(yàn)l貝伐單抗：肺鱗癌出血發(fā)生率較高lNintedanib：肺鱗癌中并未表現(xiàn)出OS差異，聯(lián)合用藥lRamuricumab:聯(lián)合用藥，PS0-2分選擇二線化療進(jìn)展的EGFR野生型、非鱗、非

29、小細(xì)胞肺癌病人以O(shè)S為主要臨床終點(diǎn) 34 發(fā) 生 率高血壓與出血的發(fā)生率與同類相當(dāng) 35 36 37 試驗(yàn)?zāi)康挠^察和評(píng)價(jià)甲磺酸阿帕替尼片對(duì)二線治療失敗的晚期EGFR野生型、非鱗、非小細(xì)胞肺癌患者的有效性和安全性 38 主要療效指標(biāo)：總生存期 OS；次要療效指標(biāo)：無進(jìn)展生存期 PFS客觀緩解率 ORR；緩解持續(xù)時(shí)間 DOR;疾病控制率 DCR；生活質(zhì)量評(píng)分 QoL；探索性分子標(biāo)志物有效性評(píng)價(jià) 39 安全性評(píng)價(jià)不良事件 開始治療至療后30天內(nèi) NCI-CTC AE 4.0嚴(yán)重不良事件 開始治療至療后30天內(nèi) 記錄：癥狀描述、發(fā)生時(shí)間、嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間、采取措施、最終結(jié)果和轉(zhuǎn)歸 40 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 隨

30、機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心 期臨床試驗(yàn) 組長(zhǎng)單位：同濟(jì)大學(xué)上海市肺科醫(yī)院 中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 參研單位：全國(guó)46家單位 主要入選標(biāo)準(zhǔn) 年齡1870歲 EGFR野生型、非鱗、NSCLC 2線化療失敗或復(fù)發(fā) 有可測(cè)量的靶病灶 ECOG 評(píng)分0 -1 肝腎、心功能正常 疾病進(jìn)展或符合終止標(biāo)準(zhǔn)阿帕替尼750mg qd（28天為1周期） (n=278)阿帕替尼模擬片 qd（28天為1周期）(n=139) 隨訪至死亡 80%死亡事件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析分層：年齡、性別含鉑類化療療效(n=417)2:1RANDOMIZATION 2021-6-6 41 III期臨床試驗(yàn)進(jìn)行狀況 入組情況：2/3完成入組 常見不良反應(yīng)，蛋白尿，手足皮膚反應(yīng)，高血壓等，與其他抗血管生成藥物類似 可耐受，可預(yù)期，可控制 42 總結(jié) 阿帕替尼高度選擇性結(jié)合VEGFR2，強(qiáng)效抗腫瘤血管生成 阿帕替尼在肺癌II期臨床試驗(yàn)獲得陽性結(jié)果，并在ASCO發(fā)表 阿帕替尼III期臨床試驗(yàn)進(jìn)行中，有可能成為第一個(gè)獲批的晚期肺癌抗血管生成小分子靶向藥物 Thankyouforyourattention