《藥理學甲狀腺激素與抗甲狀腺藥》由會員分享，可在線閱讀，更多相關(guān)《藥理學甲狀腺激素與抗甲狀腺藥（60頁珍藏版）》請在裝配圖網(wǎng)上搜索。

1、會計學1藥理學藥理學 甲狀腺激素與抗甲狀腺藥甲狀腺激素與抗甲狀腺藥【甲狀腺激素的生物合成、分泌與調(diào)節(jié)甲狀腺激素的生物合成、分泌與調(diào)節(jié)】n n.碘的攝取血液中碘被甲狀腺細胞膜上的碘泵主動攝取，正常碘的攝取血液中碘被甲狀腺細胞膜上的碘泵主動攝取，正常時甲狀腺細胞內(nèi)為血漿中時甲狀腺細胞內(nèi)為血漿中-濃度的倍，腺泡受刺激濃度的倍，腺泡受刺激時，可大于倍。轉(zhuǎn)運系統(tǒng)受促甲狀腺素時，可大于倍。轉(zhuǎn)運系統(tǒng)受促甲狀腺素(thyrotropin,TSH)(thyrotropin,TSH)刺激和受自控調(diào)節(jié)機制控制。當甲狀腺內(nèi)刺激和受自控調(diào)節(jié)機制控制。當甲狀腺內(nèi)-少時，攝取會增加；少時，攝取會增加；反之，則減少。反之，則

2、減少。第1頁/共60頁、合成、合成n n-在甲狀腺過氧化物酶作用下，被氧化成較高氧化態(tài)的活性在甲狀腺過氧化物酶作用下，被氧化成較高氧化態(tài)的活性碘碘(I(I0 0或或I I+),),隨即碘化甲狀腺球蛋白隨即碘化甲狀腺球蛋白(TG)(TG)上的酪氨酸上的酪氨酸,使成為一碘酪氨使成為一碘酪氨酸酸(MIT)(MIT)或二碘酪氨酸或二碘酪氨酸(DIT).(DIT).n nMIT+DIT=TMIT+DIT=T3 3（由過氧化酶催化），（由過氧化酶催化），n n2DIT=T2DIT=T4 4（由過氧化酶催化）。（由過氧化酶催化）。n nT T3 3和和T T4 4留在留在TGTG上貯存在腺泡腔內(nèi)膠質(zhì)中。正常

3、時，合成的上貯存在腺泡腔內(nèi)膠質(zhì)中。正常時，合成的T T4 4量多量多于于T T3 3量，當體內(nèi)量，當體內(nèi)I I-少時，少時，T T3 3形成會增多，使甲狀腺素活性維持平衡。形成會增多，使甲狀腺素活性維持平衡。第2頁/共60頁3、釋放、釋放n n 腺泡內(nèi)膠體由細胞頂膜部位被胞飲入細胞后，與溶酶體融合。在蛋白水解酶作用下，裂解出T3 3和T4 4，經(jīng)基底膜入血循環(huán)。第3頁/共60頁4、調(diào)節(jié)、調(diào)節(jié)n n 受下丘腦受下丘腦-垂體前葉垂體前葉-甲狀腺軸調(diào)節(jié)。下丘腦分泌促甲狀腺素釋放激素甲狀腺軸調(diào)節(jié)。下丘腦分泌促甲狀腺素釋放激素（thyrotropin releasing hormone,TRH)thyr

4、otropin releasing hormone,TRH)，順血流入垂體前葉，與腺細胞膜上特，順血流入垂體前葉，與腺細胞膜上特異受體結(jié)合，引起異受體結(jié)合，引起TSHTSH分泌增加，從而促進甲狀腺功能，使血中分泌增加，從而促進甲狀腺功能，使血中T T3 3、T T4 4濃度濃度升高，而血中的升高，而血中的T T3 3、T T4 4又對又對TRHTRH和和TSHTSH的產(chǎn)生有負反饋作用的產(chǎn)生有負反饋作用。n n人體每天需攝入約人體每天需攝入約150g150g碘以供合成甲狀腺素。碘攝入減少導致激素產(chǎn)生減碘以供合成甲狀腺素。碘攝入減少導致激素產(chǎn)生減少，引起少，引起TSHTSH分泌增加，長時間缺碘導致

5、分泌增加，長時間缺碘導致TSHTSH過度分泌，最終產(chǎn)生甲狀腺肥過度分泌，最終產(chǎn)生甲狀腺肥大。大。第4頁/共60頁甲狀腺激素甲狀腺激素n n甲狀腺激素是促進機體生長、發(fā)育和成熟的重要激素。n n缺乏此激素，兒童會患呆小?。╟retinism)，成人會出現(xiàn)粘液性水腫(myxedema)。n n過多則會發(fā)生甲狀腺功能亢進癥。第5頁/共60頁甲狀腺激素的作用：甲狀腺激素的作用：n n1 1、促進代謝、促進代謝n n對糖代謝，對糖代謝，T T3 3、T T4 4能促進單糖的吸收，增加糖原分解和糖的氧化能促進單糖的吸收，增加糖原分解和糖的氧化利用，使血糖不變或略增。利用，使血糖不變或略增。n n對脂肪代謝

6、，可加速脂肪分解，促進膽固醇氧化，使血清膽固醇對脂肪代謝，可加速脂肪分解，促進膽固醇氧化，使血清膽固醇下降。下降。n n對蛋白質(zhì)代謝，正常量使蛋白質(zhì)合成增加，促進生長發(fā)育，大劑對蛋白質(zhì)代謝，正常量使蛋白質(zhì)合成增加，促進生長發(fā)育，大劑量反而會促進蛋白質(zhì)分解。量反而會促進蛋白質(zhì)分解。第6頁/共60頁甲狀腺激素的作用：甲狀腺激素的作用：n nT T3 3、T T4 4亦與水鹽代謝有關(guān)。甲狀腺功能低下者亦與水鹽代謝有關(guān)。甲狀腺功能低下者NaNa、ClCl-潴留，細胞潴留，細胞間液增加，大量粘蛋白沉積于皮下組織，產(chǎn)生粘液性水腫。同時間液增加，大量粘蛋白沉積于皮下組織，產(chǎn)生粘液性水腫。同時使代謝障礙，促紅

7、細胞生成素分泌減少，骨髓生成紅細胞減少，使代謝障礙，促紅細胞生成素分泌減少，骨髓生成紅細胞減少，引起貧血。引起貧血。n n在能量代謝方面，在能量代謝方面，T T3 3、T T4 4使細胞生物氧化率增加，產(chǎn)熱與氧耗增加，使細胞生物氧化率增加，產(chǎn)熱與氧耗增加，產(chǎn)生產(chǎn)生COCO2 2增加，基礎(chǔ)代謝率上升。增加，基礎(chǔ)代謝率上升。第7頁/共60頁甲狀腺激素的作用：甲狀腺激素的作用：n n2 2、促進生長發(fā)育、促進生長發(fā)育T T3 3、T T4 4可促進中樞神經(jīng)系統(tǒng)和長骨的發(fā)育。缺可促進中樞神經(jīng)系統(tǒng)和長骨的發(fā)育。缺少甲狀腺激素造成的呆少病人，表現(xiàn)為身材矮小，肢體粗矮，智少甲狀腺激素造成的呆少病人，表現(xiàn)為身

8、材矮小，肢體粗矮，智力愚笨。力愚笨。n n3 3、神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)促進正常功能，提高神經(jīng)興奮性。促進正常功能，提高神經(jīng)興奮性。n n4 4、心臟、心臟有類似腎上腺素的作用，使心率加快，血壓上升，心輸有類似腎上腺素的作用，使心率加快，血壓上升，心輸出量和心臟耗氧量增加等。出量和心臟耗氧量增加等。n n有產(chǎn)生心房顫動等心律失常的傾向。有產(chǎn)生心房顫動等心律失常的傾向。第8頁/共60頁【作用機制作用機制】n n 甲狀腺激素的作用主要由其特異性的核內(nèi)受體介導。T3 3與高親和力的核受體結(jié)合，然后與特異性基因的啟動/調(diào)節(jié)區(qū)內(nèi)的特異性DNA序列結(jié)合，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，影響其蛋白質(zhì)結(jié)合，從而產(chǎn)生作用。T4 4與

9、這些受體的親和力比T3 3低得多，它主要起激素原的作用，其作用比T3 3弱。第9頁/共60頁【作用機制作用機制】n n 除了核受體介導作用外，甲狀腺激素尚有幾個非基因的作用，如與膜上受體結(jié)合，促使葡萄糖和氨基酸進入膜內(nèi)；又如與線粒體受體結(jié)合，影響能量代謝，間接影響蛋白質(zhì)合成。此外，T3 3還可直接激活膜Na+，K+-ATP酶，增加Na+和K+轉(zhuǎn)運以及氧的利用。第10頁/共60頁【用途用途】n n主要用于替代療法，需終身治療。主要用于替代療法，需終身治療。n n1 1、呆小病、呆小病應(yīng)盡早診治，發(fā)育仍可正常；否則即使軀體發(fā)育正常，應(yīng)盡早診治，發(fā)育仍可正常；否則即使軀體發(fā)育正常，智力仍然低下。智力

10、仍然低下。n n2 2、粘液性水腫、粘液性水腫劑量大小依據(jù)病情輕重和病程長短而定。服甲狀劑量大小依據(jù)病情輕重和病程長短而定。服甲狀腺片由小量開始，逐漸增至足量。一般能消除浮腫、緩脈、困倦、腺片由小量開始，逐漸增至足量。一般能消除浮腫、緩脈、困倦、低體溫和肌無力等癥狀。對粘液性水腫昏迷者，可立即靜注左旋低體溫和肌無力等癥狀。對粘液性水腫昏迷者，可立即靜注左旋甲狀腺素（甲狀腺素（L-TL-T4 4）鈉鹽）鈉鹽0.1mg0.1mg，或左旋三碘甲狀腺原氨酸（，或左旋三碘甲狀腺原氨酸（L-TL-T3 3）2060g2060g，68h68h一次，待病人清醒后改口服。一次，待病人清醒后改口服。第11頁/共6

11、0頁【用途用途】n n3、單純性甲狀腺腫缺碘者應(yīng)補碘。無明顯原因者可給予適量甲狀腺片，以補充內(nèi)源性T3 3、T4 4不足，并可抑制TSH的過多分泌，緩解甲狀腺組織增生肥大。第12頁/共60頁【不良反應(yīng)不良反應(yīng)】n n 過量可引起甲狀腺功能亢進癥狀。老年和心臟病者可發(fā)生心絞痛和心力衰竭。一旦發(fā)生應(yīng)立即停藥，至少一周后再從小量開始用藥。第13頁/共60頁第二節(jié)第二節(jié)抗甲狀腺素藥抗甲狀腺素藥n n一、硫脲類(thioureas)包括兩類：硫氧嘧啶類：如甲硫氧嘧啶，丙硫氧嘧啶咪唑類：如甲巰咪唑；他巴唑和卡比馬唑（甲亢平）第14頁/共60頁【作用作用】n n硫脲類藥物能與甲狀腺內(nèi)的過氧化物酶結(jié)合而使之失

12、活，從而使I-不能被氧化成活性碘，酪氨酸不能被碘化成一碘酪氨酸和二碘酪氨酸，且使MIT和DIT不能縮合成T3 3和T4 4。n n由于這類藥物只影響合成，不影響釋放，需待腺泡內(nèi)T3 3、T4 4耗竭后，才呈現(xiàn)作用，故顯效慢。一般服藥12周后開始減輕癥狀，13月才能消除癥狀。第15頁/共60頁【作用作用】n nT3 3、T4 4的減少，可反饋引起TSH增加，因此，用藥后期可使甲狀腺細胞和血管增生腫大。丙硫氧嘧啶還可抑制T4 4在外周組織脫碘成T3 3，有利于甲狀腺危象的治療，甲巰咪唑則無此效應(yīng)。第16頁/共60頁【用途用途】n n1、甲狀腺功能的亢進的內(nèi)科治療適用于輕癥和不宜手術(shù)或放射性碘治療者

13、。開始給大劑量，癥狀緩解后改用維持量，療程12年。n n2、甲狀腺功能亢進的手術(shù)前準備術(shù)前給予硫脲類，使甲狀腺功能恢復(fù)或接近正常，可減少麻醉藥的劑量和術(shù)后并發(fā)癥，防止術(shù)后發(fā)生甲狀腺危象。術(shù)前2周，同時合用大劑量碘，可使腺體縮小，變硬，減少手術(shù)中出血。第17頁/共60頁【用途用途】n n3、甲狀腺危象的綜合治療應(yīng)用大劑量硫脲類作輔助治療第18頁/共60頁【藥動學藥動學】第19頁/共60頁【不良反應(yīng)不良反應(yīng)】n n丙硫氧嘧啶和如甲巰咪唑的不良反應(yīng)率較低，分別為3%和7%，常見有皮疹、頭痛、眩暈、淋巴結(jié)腫大、藥熱、關(guān)節(jié)痛等。粒細胞下降為最重要的不良反應(yīng)，但發(fā)生率僅為0.2%1.2%，及時停藥可逆轉(zhuǎn)。

14、此外，黃疸和中毒性肝炎亦有發(fā)生，故久服者應(yīng)定期檢查血象及肝功能，本類藥物慎用于孕婦，禁用于乳母，以免經(jīng)胎盤和乳汁影響嬰兒。第20頁/共60頁【藥物相互作用藥物相互作用】n n硫脲類可使口服抗凝藥抗凝作用加強。磺胺類、磺酰脲類、對氨水楊酸、對氨苯甲酸、保泰松、巴比妥類、酚妥拉明、妥拉唑林、維生素B12等都有抑制甲狀腺功能和引起甲狀腺腫大的作用，故合用本類藥時須注意。第21頁/共60頁二、碘及碘化物二、碘及碘化物n n（一）復(fù)方碘溶液（lugols solution)、碘化鉀、碘化鈉第22頁/共60頁【作用及用途作用及用途】n n碘及碘化物可因劑量不同而產(chǎn)生不同作用。碘及碘化物可因劑量不同而產(chǎn)生不

15、同作用。n n1 1、單純性甲狀腺腫、單純性甲狀腺腫用小劑量，可在食鹽中加入用小劑量，可在食鹽中加入1/101/104 41/101/105 5的碘化鉀或碘化的碘化鉀或碘化鈉有效地防止發(fā)病。鈉有效地防止發(fā)病。n n2 2、甲狀腺功能亢進手術(shù)前準備、甲狀腺功能亢進手術(shù)前準備先用硫脲類控制癥狀，再在術(shù)前先用硫脲類控制癥狀，再在術(shù)前2 2周用大劑周用大劑量碘使腺體縮小變硬，以糾正硫脲類所引起的甲狀腺組織增生、變軟和充血，量碘使腺體縮小變硬，以糾正硫脲類所引起的甲狀腺組織增生、變軟和充血，以利進行手術(shù)。以利進行手術(shù)。n n3 3、甲狀腺危象、甲狀腺危象用大劑量碘，同時合用硫脲類和其他綜合措施。用大劑量

16、碘，同時合用硫脲類和其他綜合措施。第23頁/共60頁【不良反應(yīng)不良反應(yīng)】n n少數(shù)人可發(fā)生過敏，引起血管神經(jīng)性水腫，如上呼吸道粘膜充血，甚至喉頭嚴重水腫。n n較長期應(yīng)用可引起慢性碘中毒，表現(xiàn)為口腔有銅臭味、喉部燒灼感、唾液分泌增多、鼻炎、眼炎等。I-從腺體中排泄可引起局部刺激癥狀。I-可經(jīng)胎盤和乳汁排出，引起新生兒甲狀腺腫，孕婦和乳母應(yīng)慎用。第24頁/共60頁【放射性碘放射性碘】n n臨床用Na131I。131I的t1/2為8.1天，56天內(nèi)其放射性消除99%以上。131I經(jīng)甲狀腺攝取后，在腺泡中放出射線，其中99%為射線，射程約2mm，增生的甲狀腺細胞對其敏感，而對其周圍組織操作很少。因此

17、其作用類似于手術(shù)切除部分甲狀腺。第25頁/共60頁臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用n n臨床可用于不適合手術(shù)的甲狀腺功能亢進者，或手術(shù)后復(fù)發(fā)及硫脲類無效或過敏的甲亢者，也可用于控制甲狀腺癌的發(fā)展。此外，131I可用于檢查甲狀腺攝取碘功能。第26頁/共60頁不良反應(yīng)與注意事項不良反應(yīng)與注意事項n n本品劑量較難掌握，易用量過大而致甲狀腺功能低下，使用中應(yīng)嚴格掌握劑量和注意觀察不良反應(yīng)。白細胞低下者、孕婦和乳母或嚴重肝、腎功能不全者禁用。第27頁/共60頁三、三、受體阻斷藥受體阻斷藥n n主要用其阻斷作用控制甲狀腺功能亢進者的交感-腎上腺系統(tǒng)興奮癥狀，也能適當減少甲狀腺激素的分泌。第28頁/共60頁第三十二章第三

18、十二章胰島素及口服降血胰島素及口服降血 糖藥糖藥n n胰島素和口服降糖藥是臨床常用的治療糖尿病的藥物。胰島素和口服降糖藥是臨床常用的治療糖尿病的藥物。n n胰島是胰腺腺泡之間存在的散在的細胞集團，約占胰腺總體的胰島是胰腺腺泡之間存在的散在的細胞集團，約占胰腺總體的1%2%1%2%，內(nèi)含，內(nèi)含4 4種細胞，各自分泌不同和激素，其中種細胞，各自分泌不同和激素，其中A A細胞分泌胰細胞分泌胰高血糖素，高血糖素，B B細胞分泌胰島素，細胞分泌胰島素，D D細胞分泌生長抑素，細胞分泌生長抑素，PPPP細胞分泌細胞分泌胰多肽，其中以胰島素和胰高血糖素為主。它們共同調(diào)節(jié)和維持胰多肽，其中以胰島素和胰高血糖素

19、為主。它們共同調(diào)節(jié)和維持血糖水平。血糖水平。第29頁/共60頁糖尿病的分型糖尿病的分型n n糖尿病是一種以糖代謝紊亂為主要癥狀群的代謝內(nèi)分泌疾病，可分為二種類型：型（胰島依賴型，insulin-dependent diabetes mellitus,IDDM）為胰島素分泌絕對不足所致，需外源性胰島素治療，口服降血糖藥無效。型（非胰島依賴型，noninsulin-,NIDDM），多因與正常細胞受體結(jié)合減少，胰島素相對缺乏所致，20%30%病人需用胰島素治療，大多數(shù)用口服降糖藥治療即可。第30頁/共60頁第一節(jié)第一節(jié)胰島素胰島素n n胰島素是一種小分子蛋白質(zhì)，由51個氨基酸殘基排列成A、B兩肽鏈，

20、中間有二硫鍵連接組成。人胰島素分子量為5808。它是由前體物質(zhì)胰島素原裂解去C肽而來。藥用品多由豬、羊、牛等胰中提得。第31頁/共60頁胰島素胰島素n n 現(xiàn)已有重組的人胰島素，是經(jīng)FDA批準后（1982）第一個投放市場的生物工程蛋白質(zhì)藥物。此外，人胰島素亦可用半合成法制得，即用酶或微生物選擇性地使豬胰島素B鏈第30位上丙氨酸用蘇氨酸取代。第32頁/共60頁【作用作用1、糖代謝、糖代謝】n n加速全身組織（腦除外）對葡萄糖的攝取和利用，減少血糖的來源，使血糖降低。n n（1）加速心肌、骨骼肌和脂肪細胞膜上載體（Glut-4）對葡萄糖的轉(zhuǎn)運，促進葡萄糖通過細胞膜，增加外周組織對糖的攝取。n n（

21、2）促進肝臟等器官對葡萄糖的氧化和酵解第33頁/共60頁【作用作用1、糖代謝、糖代謝】n n（3）促進肝、肌肉等器官的糖原合成n n（4）促進葡萄糖轉(zhuǎn)化成脂肪和氨基酸。n n（5 5）抑制糖異生：胰島素能拮抗胰高血糖素，腎上腺素及糖皮）抑制糖異生：胰島素能拮抗胰高血糖素，腎上腺素及糖皮質(zhì)激素的糖異生作用。胰島素對糖異生過程中的關(guān)鍵酶，如葡萄質(zhì)激素的糖異生作用。胰島素對糖異生過程中的關(guān)鍵酶，如葡萄糖糖6-6-磷酸酶、果糖磷酸酶、果糖1 1，6-6-二磷酸酶、磷酸烯醇式丙酮酸羥激酶和丙二磷酸酶、磷酸烯醇式丙酮酸羥激酶和丙酸羥化酶有阻抑作用，使葡萄糖的異生減少。酸羥化酶有阻抑作用，使葡萄糖的異生減少

22、。第34頁/共60頁【作用作用1、糖代謝、糖代謝】n n 總之，胰島素使血糖的葡萄糖來源減少，而去路增加，因此，總之，胰島素使血糖的葡萄糖來源減少，而去路增加，因此，當胰島素不足時，可引起血糖增加，當高于腎閾值（當胰島素不足時，可引起血糖增加，當高于腎閾值（160mg%160mg%）時，）時，就會發(fā)生尿糖就會發(fā)生尿糖 第35頁/共60頁作用作用-2、脂肪代謝、脂肪代謝n n 抑制脂肪酶、腎上腺素、生長激素和高血糖素的脂肪分解作用，使脂肪分解減慢；同時促進脂肪酸進入細胞，增加脂肪合成和甘油三酯形成，促進肝臟等的脂肪生成。第36頁/共60頁作用作用-3、蛋白代謝及其它、蛋白代謝及其它n n3、蛋白

23、質(zhì)代謝胰島素能促進肌肉細胞對氨基酸的攝取，促進蛋白質(zhì)合成中的轉(zhuǎn)錄和翻譯，增進蛋白質(zhì)合成，抑制蛋白質(zhì)分解和肝臟的氨基酸氧化。n n4、促進K+進入細胞，故有降血K+作用。n n5、長時間作用第37頁/共60頁【作用機制作用機制】n n胰胰島島素素靠靠與與特特異異性性受受體體結(jié)結(jié)合合而而產(chǎn)產(chǎn)生生作作用用。肝肝、肌肌肉肉和和脂脂肪肪細細胞胞是是主主要要靶靶組組織織。胰胰島島素素受受體體是是大大的的跨跨膜膜糖糖蛋蛋白白復(fù)復(fù)合合物物（約約400kDa400kDa），由由兩兩個個 亞亞基基和和兩兩個個 亞亞基基經(jīng)經(jīng)二二硫硫鍵鍵連連接接組組成成。亞亞基基完完全全裸裸露露在在細細胞胞膜膜外外，各各攜攜帶帶一一

24、個個胰胰島島素素結(jié)結(jié)合合部部位位。亞亞單單位位是是帶帶有有酪酪氨氨酸酸蛋蛋白白質(zhì)質(zhì)激激酶酶（TPKTPK）的的跨跨膜膜 蛋蛋白白，胰胰島島素素與與其其受受體體的的 亞亞其其結(jié)結(jié)合合后后迅迅速速引引起起 亞亞基基的的自自身身磷磷酸酸化化，進進而而激激活活 亞亞基基上上的的TPKTPK。由由此此導導致致細細胞胞內(nèi)內(nèi)其其他他活活性性蛋蛋白白的的一一系系列列磷磷酸酸化化，進進而而產(chǎn)產(chǎn)生生生生物物效效應(yīng)應(yīng)。第38頁/共60頁【藥動學藥動學】n n口服無效。皮下注射吸收迅速，但作用快慢與持續(xù)時間長短有差異，其起效為0.51h，15h作用達峰，持續(xù)58h。血漿蛋白率為1%10%，主要在肝、腎被谷胱甘肽胰島素

25、轉(zhuǎn)氫酶還原二硫鍵成巰基，使A、B二鏈分開而滅活，進而被蛋白酶水解。靜注 作 用 出 現(xiàn) 快，但 消 失 亦 快，血 漿t1/29min。第39頁/共60頁【用途用途】n n1 1、糖糖尿尿病病 胰胰島島素素可可用用于于治治療療各各型型糖糖尿尿病病，特特別別對對IDDMIDDM是是唯唯一一有有效的藥物，其他各型主要為：效的藥物，其他各型主要為：n n經(jīng)飲食控制或口服降糖藥物未能控制的經(jīng)飲食控制或口服降糖藥物未能控制的NIDDMNIDDM。n n發(fā)生各種急性或嚴重并發(fā)癥的糖尿病發(fā)生各種急性或嚴重并發(fā)癥的糖尿病n n經(jīng)經(jīng)飲飲食食和和口口服服降降糖糖藥藥物物治治療療無無效效的的糖糖尿尿病病。合合并并重

26、重度度感感染染、高熱、妊娠、分娩及大手術(shù)等的糖尿病。高熱、妊娠、分娩及大手術(shù)等的糖尿病。第40頁/共60頁2、其他、其他n n高鉀血癥：由于胰島素及葡萄糖進入細胞轉(zhuǎn)變?yōu)樘窃瓡r，可將K+亦帶入細胞，故可將胰島素加入葡萄糖液內(nèi)靜滴治高鉀血癥（糖：胰島素-3g：1u）。n n糾正細胞內(nèi)缺鉀：合用葡萄糖、胰島素和氯化鉀液靜滴，促進K+進入細胞，用于心肌梗死早期，可防治心肌病變時的心律失常，減少死亡率。第41頁/共60頁【不良反應(yīng)不良反應(yīng)】n n1、低血糖反應(yīng)胰島素過量所致，通常發(fā)生于作用高峰時，早期表現(xiàn)為饑餓、虛弱、出汗、心悸、蒼白、頭痛、震顫、情緒不穩(wěn)等類似交感興奮的癥狀。嚴重時大腦皮層功能明顯失調(diào)

27、，出現(xiàn)低血糖休克，表現(xiàn)為驚厥、昏迷甚至死亡。輕者可飲糖水或進食，重者需立即靜注高滲葡萄糖。必須將低血糖昏迷與嚴重酮癥酸血癥昏迷相鑒別。第42頁/共60頁【不良反應(yīng)不良反應(yīng)】n n2、過敏反應(yīng)約25%可出現(xiàn)蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫，極個別可發(fā)生過敏性休克。產(chǎn)生過敏反應(yīng)的原因有二：來自動物與人的胰島素結(jié)構(gòu)有差異，因此有抗原性。來自胰島素原或其碎片的雜質(zhì)，有免疫原性。用人胰島素和提高制劑純度，將有利于減少過敏反應(yīng)。第43頁/共60頁【不良反應(yīng)不良反應(yīng)】n n3、耐受性急性耐受常因機體處于應(yīng)激狀態(tài)所致，甚者短期內(nèi)需增加胰島素劑量達數(shù)千單位。慢性耐受原因有多種，可能是體內(nèi)產(chǎn)生了抗胰島素受體的抗體，使胰島素

28、的結(jié)合大大減少；也可能是胰島素受體數(shù)目減少；或是耙細胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運系統(tǒng)失常。第44頁/共60頁【不良反應(yīng)不良反應(yīng)】n n4、皮下注射局部可出現(xiàn)紅腫、硬結(jié)和皮下脂肪萎縮等，所以注射部位應(yīng)有計劃地順序轉(zhuǎn)換。第45頁/共60頁【制劑制劑】n n胰胰島島素素含含酸酸性性氨氨基基酸酸多多，等等電電點點為為pI5.35.8,pI5.35.8,在在體體液液偏偏堿堿性性條條件件下下,易易吸吸收收.若若與與堿堿性性蛋蛋白白結(jié)結(jié)合合后后,等等電電點點與與體體液液的的pHpH值值相相近近,在在皮皮下下注注射射部部位位形形成成沉沉淀淀,使使作作用時間延長用時間延長,成為中效、長效制劑，加入微量鋅可使其穩(wěn)定。成為中效

29、、長效制劑，加入微量鋅可使其穩(wěn)定。n n 此此外外，尚尚有有二二種種純純制制劑劑：單單峰峰胰胰島島素素：純純度度至至少少為為99%99%。單單組組分分胰胰島島素素：又又名名純純胰胰島島素素，含含胰胰島島素素原原不不超超過過1/101/10萬萬，由由于于它它們們幾幾乎乎不不含含胰胰島島素素原原、不不完完全全轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化化產(chǎn)產(chǎn)物物和和其其他他胰胰腺腺激激素素等等抗抗原原成成分分，因因此此不不易易引引起起抗抗原原反反應(yīng)和產(chǎn)生耐藥性。應(yīng)和產(chǎn)生耐藥性。第46頁/共60頁第二節(jié)第二節(jié)口服降血糖藥口服降血糖藥n n 主要有磺酰脲類和雙胍類。此外，還有一類新型的口服降血糖藥-糖甙水解酶抑制劑。因可口服，這類藥口服較

30、胰島素方便，但作用慢而弱，只宜用于輕或中型糖尿病，不能完全替代胰島素。第47頁/共60頁一、磺酰脲類一、磺酰脲類n n 本類藥物具有磺酰脲結(jié)構(gòu)。它們的作用及毒性相似，但作用強度、開始和持續(xù)時間不同。甲苯磺丁脲和氯磺丙脲是第一代磺酰脲類。第二代則作用強，但其效能與第一代相似，而副作用較少發(fā)生。主要包括格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、格列波脲和格列喹酮等。第48頁/共60頁【作用機制作用機制】n n磺酰脲類的降血糖作用主要通過刺激胰細胞釋放胰島素所致。此過程開始于磺酰脲類與胰島細胞表面磺酰脲受體結(jié)合，使ATP敏感的K+通道受阻滯，引起去極化，使電壓敏感性的Ca2+通道開放，Ca2+流入，引起胰島素釋

31、放。所以胰島中至少有30%正常細胞是其產(chǎn)生作用的必要條件。第49頁/共60頁本類藥降糖的機制可能還有：本類藥降糖的機制可能還有：n n減少胰島素與血漿蛋白結(jié)合，減慢肝對胰島素的消除；n n直接抑制胰腺細胞分泌或通過促進生長抑素釋放，抑制胰高血糖素的分泌；增加胰島素受體的數(shù)量和結(jié)合力，使周圍組織對胰島素更敏感。n n氯磺丙脲還可通過抗利尿激素分泌和增強其作用而產(chǎn)生抗利尿作用，可治療尿崩癥。合用氫氯噻嗪療效可增強。第50頁/共60頁【藥動學藥動學】n n口服易吸收，血漿蛋白結(jié)合率高，大多數(shù)分布容積約0.2L/kg。肝內(nèi)代謝，代謝物由腎排出。第二代磺酰脲類作用強度約為第一代的100倍，其t1/2短，

32、但在12-24h內(nèi)降糖果作用顯著，故?？诜淮渭纯桑鋞1/2與作用時間不一致原因尚不明。第51頁/共60頁【用途用途】n n主要用于單用飲食治療不能控制的非胰島素依賴型糖尿病。n n亦有利用其與胰島素有相加作用，用于對胰島素有耐受性的病人，可減少胰島素用量。n n氯磺丙脲可用于尿崩癥。第52頁/共60頁【不良反應(yīng)不良反應(yīng)】n n 常見有上腹部不適、食欲不振、惡心、腹痛、腹瀉等胃腸道反應(yīng)。減量后反應(yīng)可減輕。n n少數(shù)病人可出現(xiàn)黃疸及肝損害，以及粒細胞減少，一般在服藥后12月內(nèi)發(fā)生，故應(yīng)注意定期檢查肝功能和血象。n n用量過大可致持久性低血糖反應(yīng)，特別是氯磺丙脲停藥后低血糖反應(yīng)可持續(xù)數(shù)天，必須反

33、復(fù)靜滴葡萄糖。第53頁/共60頁n n大劑量氯磺丙脲還可引起精神錯亂、嗜睡、眩暈、共濟失調(diào)等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。n n肝、腎功能不全、白細胞減少、對磺胺類過敏者以及孕婦禁用本類藥物。第54頁/共60頁【藥物相互作用藥物相互作用】n n水楊酸類、磺胺類、保泰松、雙香豆素類和甲氨喋啶等與血漿蛋白結(jié)合率較高的藥物，可使本類藥物游離型增多，作用增強而誘發(fā)低血糖。n n氯霉素等競爭代謝酶的藥物，可使甲苯磺丁脲和格列本脲的半衰期延長。第55頁/共60頁二、雙胍類二、雙胍類n n臨床應(yīng)用的主要有苯乙雙胍（phenformin）和二甲雙胍(metformin)。n n【作用和用途】對不論有無胰島功能的糖尿病人均

34、有降血糖作用，對正常人則無。第56頁/共60頁作用機制作用機制n n為抑制腸壁細胞吸收葡萄糖。加強周圍組織對葡萄糖的攝取和利用，促進肌肉組織的攝取葡萄糖和無氧酵解，增加肝細胞對葡萄糖的攝取，提高靶組織對胰島素的敏感性，抑制胰高血糖素的釋放或抑制胰島素拮抗物的作用。n n臨床用于DIDDM及部分IDDM，可單用，亦可與磺酰脲類和胰島素合用，增強胰島素及磺酰脲類的降血糖作用。第57頁/共60頁【不良反應(yīng)不良反應(yīng)】n n可有食欲下降、口苦、金屬味、惡心嘔吐、腹瀉等消化道反應(yīng)。n n由于本類藥物可增加糖的無氧酵解，使乳酸產(chǎn)生增多，少數(shù)病人可出現(xiàn)酮尿或乳酸血癥，死亡率較高。n n相比之下，二甲雙胍的作用

35、較弱，一般不引起乳酸血癥，應(yīng)用較多。第58頁/共60頁三、葡萄糖苷酶抑制藥三、葡萄糖苷酶抑制藥n n 這這類類新新型型口口服服降降血血糖糖藥藥被被稱稱為為第第三三代代口口服服降降血血糖糖藥藥，臨臨床床應(yīng)應(yīng)用用的的有有阿阿卡卡波波糖糖。該該糖糖可可在在小小腸腸中中競競爭爭性性抑抑制制水水解解糖糖酐酐酶酶，從從而而減減少少碳碳水水化化合合物物分分解解為為葡葡萄萄糖糖，延延遲遲并并減減少少葡葡萄萄糖糖在在小小腸腸的的吸吸收收，使使飯飯后后高高血血糖糖降降低低?？诳诜帐蛰^較少少，t1/2t1/2約約2.8h2.8h。臨臨床床用用于于各各種種 糖糖尿尿病病，可可單單用用，亦亦可可與與其其他他降降糖糖藥藥合合用用，有有效效率率可可達達55%55%。由由于于它它使使碳碳水水化化合合物物在在腸腸道道分分解解和和吸吸收收障障礙礙，滯滯留留時時間間延延長長，因因而而導導致致細細菌菌酵酵解解產(chǎn)產(chǎn)氣氣增增加加，可可產(chǎn)產(chǎn)生生腸腸道道多多氣氣、腹腹痛痛、腹腹瀉瀉等等不不良良反反應(yīng)應(yīng)。個別亦可出現(xiàn)低血糖反應(yīng)個別亦可出現(xiàn)低血糖反應(yīng)。第59頁/共60頁