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第39章 胰島素和口服降血糖藥

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1、 Insulin and oral hypoglycemic drugs 藥理學(xué)教研室藥理學(xué)教研室張曉燕張曉燕糖尿病概述糖尿病概述定義定義 由于各種原因引起的由于各種原因引起的胰島素胰島素絕對或相絕對或相對對不足不足以及以及不同程度的胰島素抵抗,不同程度的胰島素抵抗,引起引起糖、蛋白質(zhì)、脂肪、水和電解質(zhì)等代謝紊糖、蛋白質(zhì)、脂肪、水和電解質(zhì)等代謝紊亂,而以亂,而以高血糖高血糖為主要表現(xiàn)的一種臨床綜為主要表現(xiàn)的一種臨床綜合征。合征。病因分型病因分型1 1型糖尿病型糖尿病2 2型糖尿病型糖尿病其他特殊類型糖尿病其他特殊類型糖尿病妊娠期糖尿病妊娠期糖尿病1 1型糖尿病型糖尿病2 2型糖尿病型糖尿病據(jù)國

2、際糖尿病研究所(據(jù)國際糖尿病研究所(IDIIDI)報告,全世)報告,全世界現(xiàn)有糖尿病(已經(jīng)診斷)約界現(xiàn)有糖尿?。ㄒ呀?jīng)診斷)約2.462.46億,億,到到20252025年將突破年將突破3.83.8億億發(fā)展中國家增長的速度超過了發(fā)達國家發(fā)展中國家增長的速度超過了發(fā)達國家(200%200%比比45%45%),),2121世紀(jì)糖尿病將在中國、世紀(jì)糖尿病將在中國、印度等發(fā)展中國家流行印度等發(fā)展中國家流行 糖尿病的發(fā)展現(xiàn)狀與趨勢糖尿病的發(fā)展現(xiàn)狀與趨勢控制糖尿病為什么如此重要?控制糖尿病為什么如此重要?n糖尿病的患病率高糖尿病的患病率高n糖尿病的患病率還在不斷升高糖尿病的患病率還在不斷升高n糖尿病對人們健

3、康的危害大糖尿病對人們健康的危害大n糖尿病對社會的危害大糖尿病對社會的危害大n目前還不能根治,只能控制目前還不能根治,只能控制v飲食治療飲食治療v運動治療運動治療 v藥物治療藥物治療糖尿病的治療糖尿病的治療胰島素及口服降血糖藥胰島素及口服降血糖藥口服降血糖藥口服降血糖藥胰島素胰島素腸吸收腸吸收糖異生糖異生肝糖原分解肝糖原分解 糖分解代謝糖分解代謝 肝肝/肌糖原合成肌糖原合成 轉(zhuǎn)變成其它糖等轉(zhuǎn)變成其它糖等 轉(zhuǎn)變成脂肪轉(zhuǎn)變成脂肪來來源源去去路路血血糖糖胰島素及口服降血糖藥胰島素及口服降血糖藥n胰島素胰島素n口服降血糖藥口服降血糖藥u胰島素增敏藥胰島素增敏藥u雙胍類雙胍類u葡萄糖苷酶抑制藥葡萄糖苷酶

4、抑制藥u磺酰脲類磺酰脲類u正規(guī)胰島素正規(guī)胰島素u中效和長效胰島素中效和長效胰島素u非磺酰脲類胰島素促分泌藥非磺酰脲類胰島素促分泌藥第一節(jié)第一節(jié) 胰島素胰島素InsulinInsulin歷史上第一位歷史上第一位接受胰島素注射的患者接受胰島素注射的患者1414歲的男孩,處于死亡歲的男孩,處于死亡邊緣邊緣19221922年年1 1月月2323日接受胰島日接受胰島素注射素注射-血糖正常,血糖正常,尿糖及尿酮體消失尿糖及尿酮體消失生存到生存到3535歲歲Leonard Thompsonu多由豬、牛胰腺提取多由豬、牛胰腺提取 也可通過也可通過DNADNA重組技術(shù)利用大腸桿菌獲得重組技術(shù)利用大腸桿菌獲得u口

5、服無效。正規(guī)胰島素可口服無效。正規(guī)胰島素可iviv,其余不能,其余不能uT T1/21/29-109-10分鐘,分鐘,作用可持續(xù)數(shù)小時作用可持續(xù)數(shù)小時 u為延長時間,用堿性蛋白與之結(jié)合,再用為延長時間,用堿性蛋白與之結(jié)合,再用少量鋅使之穩(wěn)定,注射后少量鋅使之穩(wěn)定,注射后沉淀沉淀緩慢釋緩慢釋放吸收放吸收胰島素來源及體內(nèi)過程胰島素來源及體內(nèi)過程胰島素胰島素藥理作用藥理作用n代謝作用代謝作用u糖代謝,降低血糖代謝,降低血糖糖u脂肪代謝脂肪代謝u蛋白質(zhì)代謝蛋白質(zhì)代謝u鉀離子轉(zhuǎn)運,促進內(nèi)流鉀離子轉(zhuǎn)運,促進內(nèi)流u加快心率,加強心肌收縮力和減少腎血加快心率,加強心肌收縮力和減少腎血流流n促生長作用促生長作用

6、促進合成促進合成抑制分解抑制分解血糖血糖食物中糖食物中糖消化吸收消化吸收 肝糖原肝糖原分解分解 非糖物質(zhì)非糖物質(zhì)糖異生糖異生 氧化分解氧化分解供能供能 合成肝、合成肝、肌糖原肌糖原 轉(zhuǎn)化成脂肪、轉(zhuǎn)化成脂肪、蛋白質(zhì)等蛋白質(zhì)等 轉(zhuǎn)化成其轉(zhuǎn)化成其他糖他糖 胰島素胰島素血糖來源血糖來源血糖去路血糖去路胰島素的降糖作用機制胰島素的降糖作用機制臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用n糖尿病糖尿病n細胞內(nèi)缺鉀,防治心梗時心律失常細胞內(nèi)缺鉀,防治心梗時心律失常n其他:與其他:與ATPATP及輔酶及輔酶A A組成能量合劑用組成能量合劑用于急慢性肝炎、肝硬化、腎炎心衰等的于急慢性肝炎、肝硬化、腎炎心衰等的輔助治療輔助治療糖尿病酮癥酸中

7、毒、糖尿病昏迷患者、糖尿病糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病昏迷患者、糖尿病伴發(fā)嚴(yán)重感染或大手術(shù)前后,用短效胰島素伴發(fā)嚴(yán)重感染或大手術(shù)前后,用短效胰島素幼年糖尿病,先用短效胰島素,后改用中效幼年糖尿病,先用短效胰島素,后改用中效穩(wěn)定型糖尿病先選用短效胰島素,后改用中、穩(wěn)定型糖尿病先選用短效胰島素,后改用中、長效,直接用中、長效長效,直接用中、長效胰島素胰島素劑型的選擇劑型的選擇用藥方案應(yīng)個體化用藥方案應(yīng)個體化不良反應(yīng)不良反應(yīng)n低血糖低血糖n過敏反應(yīng),換用高純度或人胰島素過敏反應(yīng),換用高純度或人胰島素n胰島素耐受性胰島素耐受性n脂肪萎縮脂肪萎縮u急性,消除誘因,加大劑量急性,消除誘因,加大劑量u慢性,慢性

8、,換用高純度或人胰島素換用高純度或人胰島素預(yù)防低血糖嚴(yán)重后果預(yù)防低血糖嚴(yán)重后果教患者熟知低血糖的前兆和輕微癥狀教患者熟知低血糖的前兆和輕微癥狀隨身攜帶糖類食物,隨時準(zhǔn)備進食隨身攜帶糖類食物,隨時準(zhǔn)備進食輕度低血糖口服糖水,重者靜注輕度低血糖口服糖水,重者靜注50%50%葡萄葡萄糖注射液糖注射液20-40ml20-40ml注意老年患者注意老年患者“無警覺性低血糖昏迷無警覺性低血糖昏迷”第二節(jié)第二節(jié) 口服降血糖藥口服降血糖藥u磺酰脲類磺酰脲類u雙胍類雙胍類u胰島素增敏藥胰島素增敏藥u葡萄糖苷酶抑制藥葡萄糖苷酶抑制藥u非磺酰脲類胰島素促分泌藥非磺酰脲類胰島素促分泌藥第一代第一代 甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲

9、(tolbutamide,D860)氯磺丙脲氯磺丙脲(chlorpropamide)第二代第二代 格列本脲格列本脲(優(yōu)降糖,(優(yōu)降糖,glibenclamide)格列格列吡嗪(美吡達,吡嗪(美吡達,glipizide)格列齊特格列齊特(達美康,(達美康,gliclazide)格列美脲(亞莫利,格列美脲(亞莫利,glimepiride)磺酰脲類藥物 (Sulfonylureas)藥理作用藥理作用n降血糖作用降血糖作用u促胰島素釋放促胰島素釋放(最主要)(最主要)u增強胰島素的作用增強胰島素的作用u抑制胰高血糖素的分泌抑制胰高血糖素的分泌n抗利尿作用抗利尿作用n影響凝血功能影響凝血功能氯磺丙脲氯磺

10、丙脲格列齊特、格列波脲格列齊特、格列波脲鉀通道阻滯藥鉀通道阻滯藥體內(nèi)過程體內(nèi)過程n多數(shù)經(jīng)肝代謝,經(jīng)腎排出多數(shù)經(jīng)肝代謝,經(jīng)腎排出 n口服吸收好,與血漿蛋白結(jié)合率高口服吸收好,與血漿蛋白結(jié)合率高 胰島功能尚未完全喪失且經(jīng)飲食控胰島功能尚未完全喪失且經(jīng)飲食控 制無效的糖尿病病人制無效的糖尿病病人 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用n糖尿病糖尿病 n尿崩癥尿崩癥 氯磺丙脲氯磺丙脲n胃腸道反應(yīng)胃腸道反應(yīng) 不良反應(yīng)不良反應(yīng)n低血糖低血糖 n其他其他 過敏反應(yīng)過敏反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)血液系統(tǒng)反應(yīng)血液系統(tǒng)反應(yīng) 雙胍類是臨床非常常用的降血糖藥雙胍類是臨床非常常用的降血糖藥物,歷史悠久,療效肯定,安全性好,物,歷史

11、悠久,療效肯定,安全性好,尤其適用于尤其適用于肥胖肥胖的的2 2型糖尿病患者型糖尿病患者雙胍類藥物雙胍類藥物(biguanides)二甲雙胍二甲雙胍(降糖片,降糖片,metforminmetformin)苯乙雙胍苯乙雙胍(降糖靈,降糖靈,phenforminphenformin)血糖血糖食物中糖食物中糖消化吸收消化吸收 肝糖原肝糖原分解分解 非糖物質(zhì)非糖物質(zhì)糖異生糖異生 氧化分解氧化分解供能供能 合成肝、合成肝、肌糖原肌糖原 轉(zhuǎn)化成脂肪、轉(zhuǎn)化成脂肪、蛋白質(zhì)等蛋白質(zhì)等 轉(zhuǎn)化成其轉(zhuǎn)化成其他糖他糖 雙胍類雙胍類血糖來源血糖來源血糖去路血糖去路u減少葡萄糖來源減少葡萄糖來源u降血脂作用降血脂作用u增加

12、葡萄糖去路增加葡萄糖去路不是通過刺激胰島不是通過刺激胰島B B細胞分泌細胞分泌insulin insulin u抑制胰高血糖素的分泌抑制胰高血糖素的分泌作用機制作用機制u增敏胰島素的作用增敏胰島素的作用臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 輕輕、中中度度2 2型型糖糖尿尿病病病病人人,尤尤其其是是胰胰島島素抵抗的肥胖病人素抵抗的肥胖病人 中、重度患者,合用胰島素或磺中、重度患者,合用胰島素或磺酰脲類酰脲類不良反應(yīng)不良反應(yīng) n胃腸道反應(yīng)胃腸道反應(yīng):惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉n巨幼紅細胞性貧血巨幼紅細胞性貧血 n乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒(苯乙雙胍苯乙雙胍)羅格列酮(羅格列酮(文迪雅,文迪雅,rosi

13、glitazonerosiglitazone)環(huán)格列酮(環(huán)格列酮(ciglitazoneciglitazone)吡格列酮(吡格列酮(艾汀,艾汀,p pioglitazoneioglitazone)恩格列酮(恩格列酮(englitazoneenglitazone)胰島素增敏藥胰島素增敏藥噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類(Thiazolidinediones,TZD)藥理作用藥理作用n改善胰島素抵抗改善胰島素抵抗n改善脂肪代謝紊亂改善脂肪代謝紊亂n改善胰島改善胰島B細胞功能細胞功能臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用主要用于主要用于2 2型糖尿病,尤其是有型糖尿病,尤其是有胰島素胰島素抵抵抗者抗者 阿阿卡卡波波糖糖(卡卡博博

14、平平,拜拜唐唐蘋蘋,acarboseacarbose)伏格列波糖(倍欣,伏格列波糖(倍欣,voglibosevoglibose)葡萄糖苷酶抑制藥葡萄糖苷酶抑制藥 (-glucosidase inhibitor)藥理作用藥理作用輕度降低血糖輕度降低血糖(不引起低血糖不引起低血糖)作用機制作用機制 抑制小腸中各種抑制小腸中各種-葡萄糖苷酶,減葡萄糖苷酶,減慢淀粉、蔗糖分解為葡萄糖的速度而延慢淀粉、蔗糖分解為葡萄糖的速度而延緩葡萄糖的吸收。緩葡萄糖的吸收。臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用輕、中度輕、中度2 2型糖尿病,尤其適用于老年患者型糖尿病,尤其適用于老年患者非磺酰脲類胰島素促分泌藥非磺酰脲類胰島素促分泌藥(餐

15、時血糖調(diào)節(jié)劑餐時血糖調(diào)節(jié)劑)Non-sulfonylurea insulin secretagogue藥藥 物物 瑞格列奈瑞格列奈(諾和龍,諾和龍,repaglinide)納格列奈納格列奈(唐力,唐力,nateglinide)機機 制制 作用于胰島作用于胰島B B細胞細胞ATP敏感的鉀通道的敏感的鉀通道的非磺酰脲類胰島素促分泌藥。非磺酰脲類胰島素促分泌藥。n直接補充胰島素直接補充胰島素n促進促進B B細胞分泌胰島素細胞分泌胰島素n減少血糖的來源減少血糖的來源n增加血糖的去路增加血糖的去路n提高靶細胞對胰島素的敏感性提高靶細胞對胰島素的敏感性降糖藥物作用方式降糖藥物作用方式血糖血糖食物中糖食物中

16、糖消化吸收消化吸收 肝糖原肝糖原分解分解 非糖物質(zhì)非糖物質(zhì)糖異生糖異生 氧化分解氧化分解供能供能 合成肝、合成肝、肌糖原肌糖原 轉(zhuǎn)化成非轉(zhuǎn)化成非糖物質(zhì)糖物質(zhì) 轉(zhuǎn)化成其轉(zhuǎn)化成其他糖他糖 糖尿病糖尿病胰島素胰島素磺酰脲類磺酰脲類+雙胍類雙胍類 胰島素增敏藥胰島素增敏藥+葡萄糖苷酶葡萄糖苷酶抑制藥抑制藥 血糖來源血糖來源血糖去路血糖去路非磺酰脲類胰島素促分泌藥非磺酰脲類胰島素促分泌藥 中國糖尿病治療指南:中國糖尿病治療指南:2型糖尿病的階梯治療型糖尿病的階梯治療 多次胰島素注射多次胰島素注射口服藥物聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素口服藥物聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素口服藥物(單藥或聯(lián)合)口服藥物(單藥或聯(lián)合)飲食控制飲食控制&運動

17、運動思考題思考題 1.1.insulin的藥理作用和作用機制?的藥理作用和作用機制?2.insulin的臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)?的臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)?3.oral hypoglycemic drugs的的類類型型?它它們們的的作作用用機機制制各各有有何何不不同同?與與其其臨臨床床應(yīng)應(yīng)用用有何聯(lián)系?有何聯(lián)系?4.4.磺酰脲類藥物的藥理作用與臨床應(yīng)用?磺酰脲類藥物的藥理作用與臨床應(yīng)用?5.5.雙胍類藥物的藥理作用與臨床應(yīng)用?雙胍類藥物的藥理作用與臨床應(yīng)用?臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用n糖尿病糖尿病u1 1型糖尿病型糖尿病 u經(jīng)飲食和口服降血糖藥治療未獲良好控經(jīng)飲食和口服降血糖藥治療未獲良好控制的制的2 2型糖尿病型糖尿病 u糖尿病發(fā)生各種急性或嚴(yán)重性并發(fā)癥者糖尿病發(fā)生各種急性或嚴(yán)重性并發(fā)癥者 u糖尿病合并重癥感染、手術(shù)糖尿病合并重癥感染、手術(shù)等等u全胰腺切除引起的繼發(fā)性糖尿病全胰腺切除引起的繼發(fā)性糖尿病 u妊娠期糖尿病妊娠期糖尿病

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