《藥理學(xué) 第37章 胰島素及口服降血糖藥》由會(huì)員分享，可在線閱讀，更多相關(guān)《藥理學(xué) 第37章 胰島素及口服降血糖藥（50頁珍藏版）》請(qǐng)?jiān)谘b配圖網(wǎng)上搜索。

1、 第 一 節(jié) 概 述 糖 尿 病 目 前 發(fā) 病 情 況 ： 隨 著 人 們 生 活 水 平 的 提 高 ， 飲 食 結(jié) 構(gòu) 的 改 變 ，近 年 來 發(fā) 病 率 在 全 球 范 圍 內(nèi) 呈 上 升 趨 勢(shì) ， 成 為 全世 界 發(fā) 病 率 和 死 亡 率 最 高 的 疾 病 之 一 ； 目 前 全 球 約 1.5 億 多 人 患 糖 尿 病 , 我 國 糖 尿 病患 者 約 4000 萬 人 。 據(jù) WHO 預(yù) 測(cè) 到 2025 年 ,全 球糖 尿 病 病 人 數(shù) 將 增 至 3 億 。 如 何 預(yù) 防 和 治 療 糖 尿 病 是 當(dāng) 今 醫(yī) 學(xué) 界 面 臨 的 重大 課 題 。 糖 尿 病

2、 的 定 義 ： 糖 尿 病 是 一 組 由 遺 傳 和 環(huán) 境 因 素 相 互 作 用 ,導(dǎo) 致 胰 島 素 分 泌 的 絕 對(duì) 和 相 對(duì) 不 足 以 及 細(xì)胞 對(duì) 胰 島 素 敏 感 性 下 降 ,而 引 起 糖 、 脂 肪 、蛋 白 質(zhì) 、 水 、 電 解 質(zhì) 等 一 系 列 代 謝 紊 亂 的臨 床 綜 合 征 (心 腦 血 管 疾 病 、 腎 功 能 衰 竭 、視 網(wǎng) 膜 病 變 等 )。 病 因 與 免 疫 功 能 紊 亂 、 遺 傳 、 環(huán) 境 等 因 素 的改 變 有 關(guān) ； 胰 島 素 分 泌 缺 陷 和 胰 島 素 抵 抗 是 2型 糖 尿 病發(fā) 病 機(jī) 制 的 兩 個(gè)

3、基 本 環(huán) 節(jié) 和 特 征 。 分 類 型 (insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM) 自 身 免 疫 性 疾 病 細(xì) 胞 破 壞 ， 胰 島 素 分 泌 缺 乏 型 (non-insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM) 細(xì) 胞 功 能 低 下 ， 胰 島 素 相 對(duì) 缺 乏 、 胰 島 素 抵 抗 (INR)病 人 血 中 胰 島 素 含 量 正 常 或 高 于 正 常 ， 但 其 生 物 效應(yīng) 明 顯 降 低 臨 床 表 現(xiàn) 糖 尿 病 可 以 表 現(xiàn) 為 “ 三 多 一 少 ” 。即 多 尿 、 多

4、飲 、 多 食 和 體 重 減 輕 。 “ 三 多 一 少 ” 的 根 本 原 因 是 血 糖 濃 度 升 高 。 糖 尿 病 并 發(fā) 癥 . 治 療糖 尿 病 的 治 療 包 括 : 飲 食 治 療 、 運(yùn) 動(dòng) 治 療 和 藥 物 治 療 。 一 、 飲 食 治 療一 般 原 則 :1.合 理 控 制 熱 量 ， 爭(zhēng) 取 達(dá) 到 標(biāo) 準(zhǔn) 體 重 。2.平 衡 膳 食 ， 保 證 營(yíng) 養(yǎng) 需 要 。3.避 免 高 糖 食 物 ， 如 ： 糖 果 、 點(diǎn) 心 、 飲 料 、 香 焦 、 桔 子 。 4.避 免 油 膩 食 物 ， 如 ： 肥 肉 、 油 炸 食 品 。5.多 吃 富 含 食 物

5、纖 維 的 食 品 ， 如 ： 蔬 菜 、 粗 糧 。6.烹 調(diào) 以 清 淡 為 主 。 二 、 運(yùn) 動(dòng) 治 療不 宜 參 加 比 賽 和 劇 烈 的 運(yùn) 動(dòng) ， 應(yīng) 循 序 慚 進(jìn) 。運(yùn) 動(dòng) 強(qiáng) 度 以 中 等 有 氧 運(yùn) 動(dòng) 為 宜 。 型 糖 尿 病 胰 島 素 型 糖 尿 病 常 用 藥 物 種 類 磺 酰 脲 類 雙 胍 類 -葡 萄 糖 苷 酶 抑 制 劑 胰 島 素 增 敏 劑 （ 羅 格 列 酮 、 吡 格 列 酮 ） 餐 時(shí) 血 糖 調(diào) 節(jié) 劑 （ 瑞 格 列 奈 ） 胰 島 素 一 、 制 劑 胰 島 素 的 結(jié) 構(gòu) 分 子 量 為 56kD的 酸 性 蛋 白 質(zhì) 由 兩

6、條 多 肽 鏈 以 二 硫 鍵 共 價(jià) 相 連 A鏈 有 21個(gè) 氨 基 酸 殘 基 B鏈 有 30個(gè) 氨 基 酸 殘 基 。 - 普 通 胰 島 素 (豬 、 牛 胰 島 素 ) 普 通 胰 島 素 結(jié) 構(gòu) 改 造 (豬 胰 島 素 鏈 第 30位 的丙 氨 酸 用 蘇 氨 酸 代 替 ) 重 組 DNA技 術(shù) 利 用 大 腸 桿 菌 合 成 胰 島 素 胰 島 素 基 因 工 程 細(xì) 胞 替 代 治 療 ， 重 建 患 者 的 胰島 素 分 泌 功 能 （ 異 種 胰 島 細(xì) 胞 、 細(xì) 胞 系 、 非胰 島 細(xì) 胞 等 ） 動(dòng) 物 胰 島 素 和 人 胰 島 素 ： 國 產(chǎn) 胰 島 素

7、多 為 動(dòng) 物 胰 島 素 ， 從 豬 、 牛 胰 腺 提 取 ， 徐 州 萬 邦 制 藥 生 產(chǎn) 。 人 胰 島 素 用 重 組 DNA技 術(shù) 合 成 。 如 諾 和靈 和 優(yōu) 必 林 ， 現(xiàn) 已 有 國 產(chǎn) 產(chǎn) 品 。 口 服 無 效 ， 被 消 化 酶 破 壞 ， 必 須 注 射 給 藥主 要 在 肝 、 腎 滅 活代 謝 快 ， t1/2僅 為 9-10分 鐘 ， 但 作 用 可 維 持 數(shù)小 時(shí)延 長(zhǎng) 胰 島 素 作 用 時(shí) 間 ， 制 成 中 、 長(zhǎng) 效 制 劑 。 用 堿 性 蛋 白 質(zhì) 與 之 結(jié) 合 ， 提 高 等 電 點(diǎn) （ 7.3） ； 加 入 微 量 鋅 使 制 劑 穩(wěn)

8、 定 中 、 長(zhǎng) 效 制 劑 均 為 混 懸 劑 ， 不 可 靜 脈 注 射 短 效 ： 普 通 胰 島 素 (regular insulin): 作 用 快 ,但 持 續(xù) 時(shí) 間 ,主 要 控 制 1餐 飯 后 高 血 糖 ,是 唯 一 的 可 經(jīng) 靜 脈 注 射 的 胰 島 素 。 中 效 ： 低 精 蛋 白 胰 島 素 (NPH): 主 要 控 制 2餐 飯 后 高 血 糖 以 第 2餐 為 主 。 長(zhǎng) 效 ： 精 蛋 白 鋅 胰 島 素 （ PZI): 無 明 顯 作 用 高 峰 ， 主 要 提 供 基 礎(chǔ) 水 平 胰 島 素 。 預(yù) 混 胰 島 素 ： 混 合 使 用 短 、 中 效

9、 胰 島 素 ， 有 各 種 比 例 的 預(yù)混 制 劑 。 極 化 液 由 胰 島 素 、 葡 萄 糖 與 KCl組 成 糾 正 胞 內(nèi) 缺 K+ 提 供 能 量 ， 減 少 缺 血 心 肌 中 的 FFA， 防 治心 率 失 常 能 量 合 劑 由 胰 島 素 、 ATP與 輔 酶 A組 成 用 于 肝 炎 、 肝 硬 化 、 腎 炎 及 心 衰 胰 島 素 劑 型 改 進(jìn)1. 口 服 胰 島 素 ： 近 幾 年 正 在 研 制 能 被 機(jī) 體 吸收 和 利 用 的 口 服 劑 型 。2. 吸 入 性 胰 島 素 ： 可 通 過 粉 末 吸 入 或 霧 化 吸入 ， 目 前 尚 未 成 熟

10、。3. 局 部 噴 藥 ： 如 鼻 部 或 口 腔 粘 膜 噴 藥 。 胰 島 素 注 射 裝 置 改 進(jìn)1 胰 島 素 “ 筆 ” 型 注 射 器 ， 使 用 方 便 ， 不 必抽 吸 和 混 合 胰 島 素 。 電 子 胰 島 素 注 射 器 ：如 諾 和 英 。2 胰 島 素 泵 ： 持 續(xù) 胰 島 素 皮 下 輸 注 (CSII), 模擬 胰 島 素 的 持 續(xù) 基 礎(chǔ) 分 泌 (每 小 時(shí) 1U)和 進(jìn)餐 時(shí) 的 脈 沖 式 釋 放 。 二 、 藥 理 作 用胰 島 素 對(duì) 物 質(zhì) 代 謝 過 程 具 有 廣 泛 的 影 響 -糖 代 謝 ： 增 加 葡 萄 糖 轉(zhuǎn) 運(yùn) ， 加 速

11、氧 化 和 酵 解 ， 促 進(jìn) 糖 原 合 成 貯 存 ， 抑 制 糖 原 分 解 和 異 生 。 -脂 肪 代 謝 ： 合 成 增 加 ， 分 解 減 少 ， 脂 肪 酸 轉(zhuǎn) 運(yùn) 增 加 ， FFA、 酮 體 生 成 減 少 。 蛋 白 質(zhì) 代 謝 ： 合 成 增 加 ， 分 解 減 少 ， 核 酸 、 蛋 白 質(zhì) 合 成 增 加 。 鉀 離 子 轉(zhuǎn) 運(yùn) ： 激 活 鈉 、 鉀 - ATP酶 ， K+內(nèi) 流 增 加 ， 胞 內(nèi) K +濃 度 增 加 。 胰 島 素 受 體 為 一 糖 蛋 白 、 大 分 子 復(fù) 合 物 兩 個(gè) 13kD的 -亞 單 位 兩 個(gè) 90kD 的 -亞 單 位-亞

12、 單 位 在 胞 外 ， 含 胰 島 素 結(jié) 合 部 位-亞 單 位 為 跨 膜 蛋 白 ， 其 胞 內(nèi) 部 分 含 酪 氨 酸蛋 白 激 酶 。 胰 島 素 誘 導(dǎo) 第 二 信 使 形 成 假 說- 與 INSR -亞 單 位 結(jié) 合 ， 激 活 -亞單 位 的 自 身 磷 酸 化 ， 激 活 -亞 基 上的 酪 氨 酸 蛋 白 激 酶 ， 導(dǎo) 致 活 性 蛋 白的 磷 酸 化 ， 進(jìn) 而 產(chǎn) 生 生 物 效 應(yīng) 使 葡 萄 糖 轉(zhuǎn) 運(yùn) 蛋 白 從 胞 內(nèi) 分 布 到 胞膜 ， 促 進(jìn) 葡 萄 糖 轉(zhuǎn) 運(yùn) 蛋 白 的 合 成 及轉(zhuǎn) 運(yùn) 活 性 ， 加 速 葡 萄 糖 的 轉(zhuǎn) 運(yùn) 1. 1型

13、糖 尿 病 ， 需 終 生 胰 島 素 替 代 治 療 。2. 2型 糖 尿 病 ， 經(jīng) 飲 食 控 制 及 口 服 降 糖 藥 未 能 控 制者3.糖 尿 病 發(fā) 生 各 種 急 性 或 嚴(yán) 重 并 發(fā) 癥 （ 酮 癥 酸 中 毒及 非 酮 癥 高 血 糖 高 滲 性 昏 迷 等 ) 4. 合 并 癥 重 度 感 染 消 耗 性 疾 病 高 熱 、 妊 娠 、 創(chuàng) 傷 手 術(shù) 的 各 型 糖 尿 病 四 、 不 良 反 應(yīng) 低 血 糖 反 應(yīng) ： 多 見 于 1型 糖 尿 病 患 者 。 血 糖 2.77mmol/L(50mg%)致 死 及 早 發(fā) 現(xiàn) ， 嚴(yán) 重 者 立 即 注 射 50%

14、葡 萄 糖 注 意 鑒 別 低 血 糖 昏 迷 、 酮 癥 酸 中 毒 昏 迷 及 非酮 癥 性 糖 尿 病 昏 迷2 .過 敏 反 應(yīng) ： 異 體 蛋 白 進(jìn) 入 人 體 所 致 ； 通 常 表 現(xiàn) 為局 部 過 敏 反 應(yīng) ， 可 出 現(xiàn) 蕁 麻 疹 樣 皮 疹 。 3.水 腫 治 療 初 期 可 因 水 鈉 潴 留 引 起 。 治 療 后 通常 體 重 增 加 。4 胰 島 素 耐 受 性5 局 部 反 應(yīng) ： 脂 肪 萎 縮 口 服 降 糖 藥 主 要 有 5類 ： 磺 脲 類 雙 胍 類 a葡 萄 糖 苷 酶 抑 制 劑 噻 唑 烷 二 酮 類 餐 時(shí) 血 糖 調(diào) 節(jié) 劑 (非 磺

15、酰 脲 類 促 胰 島 素 分 泌 劑 ) 常 用 藥 物 有 ：甲 苯 磺 丁 脲 (tolbutamide, D860)氯 磺 丙 脲 (chlorpropamide)格 列 本 脲 （ 優(yōu) 降 糖 ） (glibenclamide)格 列 吡 嗪 （ 美 吡 達(dá) ） (glipizide)格 列 齊 特 （ 達(dá) 美 康 ） (gliclazipe)格 列 美 脲 (glimepride)格 列 喹 酮 （ 糖 適 平 ） (gliquidone)格 列 美 脲 (萬 蘇 平 ) 磺 脲 類 為 胰 島 素 促 分 泌 劑 ， 內(nèi) 源 性 增 加 胰 島 素 釋放 ， 發(fā) 揮 降 血 糖

16、作 用 。作 用 于 胰 島 細(xì) 胞 膜 的 磺 脲 類 受 體 ， 關(guān) 閉 ATP敏感 性 的 鉀 離 子 通 道 ， 細(xì) 胞 內(nèi) 鉀 離 子 外 流 減 少 ，細(xì) 胞 去 極 化 ， 開 放 鈣 離 子 通 道 ， 細(xì) 胞 內(nèi) 鈣 離 子增 加 ， 促 進(jìn) 胰 島 素 釋 放 。 糖 尿 病 胰 島 功 能 尚 存 的 非 胰 島 素 依 賴 型 糖 尿 病 （ 飲 食 控 制 無 效 ） 對(duì) 產(chǎn) 生 胰 島 素 耐 受 患 者 ， 可 減 少 胰 島 素 用 量 氯 磺 丙 脲 ： 促 進(jìn) ADH分 泌 ， 治 療 尿 崩 癥 1 胃 腸 道 反 應(yīng) 2 中 樞 神 經(jīng) 系 統(tǒng) 癥 狀

17、3 粒 細(xì) 胞 減 少 ， 黃 疸 及 肝 損 害 4 持 久 性 低 血 糖 服 藥 注 意 事 項(xiàng) 1 一 般 在 飯 前 服 用 。 2 主 要 副 作 用 是 低 血 糖 ， 老 年 人 應(yīng) 特 別 注 意 。 3 初 治 病 人 盡 量 不 用 或 減 少 用 此 類 藥 。 血 漿 蛋 白 結(jié) 合 率 高 ， 與 其 它 藥 物 競(jìng) 爭(zhēng) 結(jié) 合血 漿 蛋 白 ， 使 游 離 型 藥 物 濃 度 上 升 引 起 低血 糖 。與 氯 丙 嗪 、 糖 皮 質(zhì) 激 素 （ 肝 藥 酶 誘 導(dǎo) ） 合用 ， 作 用 減 弱 ?？?服 避 孕 藥 使 胰 島 素 分 泌 功 能 下 降乙 醇

18、抑 制 糖 異 生 、 肝 葡 萄 糖 輸 出 ， 合 用 可造 成 低 血 糖 苯 乙 雙 胍 （ 降 糖 靈 ） 二 甲 雙 胍 （ 降 糖 片 ） 藥 理 作 用1 通 過 抑 制 糖 原 異 生 及 糖 原 分 解 ， 增 加 外 周 組 織 對(duì)葡 萄 糖 的 攝 取 和 利 用 ， 從 而 降 低 血 糖 。 使 肌 肉 組 織 中 的 葡 萄 糖 無 氧 酵 解 增 加 促 進(jìn) 組 織 對(duì) 葡 萄 糖 的 攝 取 減 少 肝 細(xì) 胞 糖 異 生 減 慢 葡 萄 糖 在 腸 道 的 吸 收 增 加 胰 島 素 與 胰 島 素 受 體 結(jié) 合2 雙 胍 類 還 可 減 低 食 欲 ，

19、降 低 體 重 ,因 而 更 適 用 于 肥胖 的 2型 糖 尿 病 患 者 。 臨 床 應(yīng) 用輕 癥 糖 尿 病 ， 肥 胖 病 人該 類 藥 主 要 副 作 用 是 :胃 腸 道 反 應(yīng) ， 在 飯 后 服 用 為 好 。 該 類 藥 有 ： 拜 糖 平 和 倍 欣 。機(jī) 制通 過 抑 制 小 腸 粘 膜 上 皮 細(xì) 胞 表 面 的 葡 萄 糖 苷 酶 而延 緩 碳 水 化 合 物 的 吸 收 ， 降 低 餐 后 高 血 糖 。 在 小 腸 上 皮 刷 狀 緣 與 碳 水 化 合 物 競(jìng) 爭(zhēng) 水 解 碳 水化 合 物 的 酶 阻 止 1， 4-糖 苷 鍵 水 解 ， 使 葡 萄 糖 生 成

20、 減 少 適 應(yīng) 癥 ： 1.新 診 斷 的 2型 糖 尿 病 。 2.2型 糖 病 較 肥 胖 ， 高 胰 島 素 血 癥 患 者 。 3.應(yīng) 用 其 它 降 糖 藥 效 果 不 滿 意 ， 尤 其 是 餐 后 血 糖 控制 不 佳 者 。副 作 用 ： 主 要 副 作 用 是 腹 部 不 適 、 脹 氣 。 開 始 劑 量 要 小 ， 應(yīng) 在 第 一 口 飯 時(shí) 嚼 碎 服 下 。 服 藥 期間 增 加 碳 水 化 合 物 的 比 例 ， 并 限 制 單 糖 攝 入 量 。 四 噻 唑 烷 二 酮 類 （ TZD） 為 胰 島 素 增 敏 劑 ， 適 用 于 一 些 存 在 胰 島 素抵

21、抗 明 顯 的 患 者 。目 前 常 用 的 有 兩 種 ：1. 羅 格 列 酮 : 如 文 迪 雅 。2. 吡 格 列 酮 :如 瑞 彤 等 。 藥 理 作 用 改 善 胰 島 素 抵 抗 ， 降 低 高 胰 島 素 血 癥 ， 高 血 糖 糾 正 脂 質(zhì) 代 謝 紊 亂 改 善 高 血 壓 ： 收 縮 壓 、 平 均 血 壓 、 舒 張 壓 均 下 降 對(duì) 型 糖 尿 病 血 管 并 發(fā) 癥 的 防 治 作 用 抗 動(dòng) 脈 粥 樣 硬 化 減 輕 腎 小 球 的 病 理 改 變 ， 延 緩 蛋 白 尿 的 發(fā) 生 臨 床 應(yīng) 用 產(chǎn) 生 胰 島 素 抵 抗 的 型 糖 尿 病 病 人不 良

22、 反 應(yīng) 嗜 睡 、 水 腫 、 血 液 稀 釋 、 肌 肉 及 骨 骼 痛 、 頭 痛 、消 化 道 癥 狀 、 上 呼 吸 道 感 染 曲 格 列 酮 明 顯 肝 毒 性 （ 五 ） 餐 時(shí) 血 糖 調(diào) 節(jié) 劑 非 磺 酰 脲 類 促 胰 島 素 分 泌 劑 作 用 機(jī) 制 與 磺 酰 脲 類 藥 物 類 似 ， 但 該 類 藥 物 與磺 酰 脲 受 體 結(jié) 合 與 分 離 均 更 快 ， 因 此 能 改 善 胰 島素 早 時(shí) 相 分 泌 ， 減 輕 胰 島 細(xì) 胞 負(fù) 擔(dān) 。 胰 島 素 促 分 泌 劑 ， 控 制 餐 后 血 糖 。1.瑞 格 列 奈 ， 如 諾 和 龍 ， 浮 來 迪 。2.那 格 列 奈 ， 如 唐 立 。 The end!