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1、單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,,,,第十二章,,骨髓增生性腫瘤,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,第一節(jié) 真性紅細胞增多癥（,PV,）,第二節(jié) 原發(fā)性血小板增多癥（,ET,）,第三節(jié) 原發(fā)性骨髓纖維化（,PMF,）,重點難點,,,,熟悉,,,,了解,骨髓增殖性腫瘤的定義，分類，臨床表現(xiàn)，診斷與鑒別診斷，治療,骨髓增殖性腫瘤的病理生理和輔助檢查，預(yù)后,真性紅細胞增多癥,第一節(jié),簡稱真紅，是一種以獲

2、得性克隆性紅細胞異常增多為主的慢性骨髓增殖性腫瘤（,MNs,）。,其外周,血血細胞比容,增加，血液粘稠度增高，常伴有白細胞和血小板增高、脾大，病程中可出現(xiàn)血栓和出血等并發(fā)癥。,為獲得性克隆性造血干細胞疾病，,90,％～,95,％病人都,可,發(fā)現(xiàn),JAK2 V617F,基因突變。,內(nèi)科學(xué)（第,9,版）,一、定義,二、發(fā)病機制,1.,神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn),頭痛、眩暈、多汗、疲乏、健忘、耳鳴、眼花、視力障礙、肢端麻木與刺痛等,癥狀。,內(nèi)科學(xué)（第,9,版）,三、臨床表現(xiàn),2.,多血質(zhì)表現(xiàn),皮膚和黏膜紅紫，尤以面頰、唇、舌、耳、鼻尖、頸部和四肢末端為甚，眼,結(jié)膜充血。,內(nèi)科學(xué)（第,9,版）,三、臨床表現(xiàn),3.,

3、血栓形成、栓塞和出血：,血栓形成和梗死常見于腦、周圍血管、冠狀動脈、門靜脈、腸系膜等；出血僅見于,少數(shù)病人。,4.,消化系統(tǒng)：,消化性潰瘍。,5.,肝脾大：,是本病的重要體征；脾大多為,中、重,度腫大，表面平坦，質(zhì)硬，引起腹脹、納差、便秘；若發(fā)生脾梗死，則引起脾區(qū),疼痛。,6.,其他：,高尿酸血癥，繼發(fā)性痛風(fēng)、腎結(jié)石及腎功能損害；,高血壓?。黄つw,瘙癢。,紅細胞計數(shù)增高至（,6,～,10,）,×10,12,/L,，血紅蛋白增高至（,170,～,240,）,g/L,，呈小細胞低色素性（由于缺鐵），紅細胞比容增高至,0.6,～,0.8,。,網(wǎng)織紅細胞計數(shù),正常。,白細胞增多至（,10,～,30,）

4、,×10,9,/L,，中性粒細胞堿性磷酸酶積分,增高。,可有血小板增多，可達（,300,～,1000,）,×,10,9,/L,。,內(nèi)科學(xué)（第,9,版）,四、實驗室檢查,（一）血液,各系造血細胞都顯著增生，脂肪組織減少，粒紅比例常下降，巨核細胞增生常較明顯；鐵染色顯示貯存鐵,減少。,血尿酸,增加。,可有高組胺血癥和高組胺尿,癥。,血清維生素,B,12,及維生素,B,12,結(jié)合力增加，血清鐵,降低。,EPO,減少。,內(nèi)科學(xué)（第,9,版）,四、實驗室檢查,（三）血液生化,（二）骨髓,多數(shù)病人造血,細胞,存在,JAK2 V617F,基因突變。,確認(rèn)是否有內(nèi)源性紅細胞集落,形成。,內(nèi)科學(xué)（第,9,版）,

5、四、實驗室檢查,（五）骨髓細胞體外培養(yǎng),（四）基因檢測,1.,主要診斷指標(biāo),:,①血紅蛋白，男性＞,165g/L,，女性＞,160g/L,，或者血細胞壓積，男性,＞,0.49,，,女性,＞,0.48,，,或者紅細胞容積超過平均正常預(yù)測值的,25,%,。,②骨髓活檢提示相對于年齡而言的全髓細胞高增生，包括顯著的紅系、粒系增生和多形性、大小不等的成熟巨核細胞,增殖。,③,存在,JAK2 V617F,突變或者,JAK2,外顯子,12,的,突變。,3.,診斷條件：,符合,3,項主要標(biāo)準(zhǔn)，或前,2,項主要標(biāo)準(zhǔn)和次要標(biāo)準(zhǔn)則可,診斷。,內(nèi)科學(xué)（第,9,版）,五、診斷和鑒別診斷,2.,次要診斷指標(biāo)：,血清,E

6、PO,低于,正常值。,（一）診斷,主要標(biāo)準(zhǔn)②在以下情況不要求：如果主要標(biāo)準(zhǔn)③和次要標(biāo)準(zhǔn)同時滿足，且血紅蛋白男性＞,185g/L,，女性＞,165g/L,，或血細胞壓積男性,＞,0.55,，,女性,＞,0.49,。,1.,繼發(fā)性紅細胞增多癥：,①慢性缺氧狀態(tài)，如高原居住、肺氣腫、發(fā)紺性先天性心臟病、肺源性心臟病、慢性風(fēng)濕性心臟瓣膜病,等。,②大量吸煙使碳氧血紅蛋白增高和異常血紅蛋白病引起組織,缺氧。,③分泌,EPO,增多的情況，如腎囊腫、腎盂積水、腎動脈狹窄等或患肝癌、肺癌、小腦血管母細胞瘤、子宮平滑肌瘤等腫瘤,時。,內(nèi)科學(xué)（第,9,版）,五、診斷和鑒別診斷,2.,相對性紅細胞增多癥：,見于脫水

7、、燒傷和慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退而致的血液,濃縮。,（二）鑒別診斷,內(nèi)科學(xué)（第,9,版）,六、治療,（一）靜脈放血,每隔,2,～,3,天放血,200,～,400ml,，直至血細胞比容在,0.45,以下。,（二）血栓形成的預(yù)防,口服小劑量阿斯匹林,50,～,100mg/d,長期預(yù)防,治療。,（三）細胞減少性治療,羥基脲；,干擾素。,（四）,JAK2,抑制劑,蘆可替尼用于對羥基脲無應(yīng)答或不耐受的,病人。,原發(fā)性血小板增多癥,第二節(jié),原發(fā)性血小板增多癥（ET）,為造血干細胞克隆性疾病，外周血血小板計數(shù)明顯增高而功能異常，骨髓中巨核細胞增殖旺盛，約,50,％～,70,％病人有,JAK2 V617F,基因

8、突變。,起病緩慢，早期可能無任何臨床癥狀，僅在做血細胞計數(shù)時偶然,發(fā)現(xiàn)。,出血或血栓形成為主要臨床表現(xiàn)，可有疲勞、乏力，,脾大。,內(nèi)科學(xué)（第,9,版）,一、定義,二、臨床表現(xiàn),血小板（,1000,～,3000,）,×10,9,/L,，涂片中血小板聚集成堆，大小不一，偶見巨核細胞,碎片。,聚集試驗中血小板對膠原、,ADP,及花生四烯酸誘導(dǎo)的聚集反應(yīng)下降，對腎上腺素的反應(yīng),消失。,白細胞增多（,10,～,30,）,×10,9,/L,之間，中性粒細胞堿性磷酸酶活性,增高。,半固體細胞培養(yǎng)有自發(fā)性巨核細胞集落形成單位（,CFU-Meg,）形成，有利于本病的,診斷。,內(nèi)科學(xué)（第,9,版）,三、實驗室檢查

9、,（一）血液,各系明顯增生，以巨核細胞和血小板增生為主，巨核細胞體積較大，多為,成熟型。,骨髓活檢有時伴輕至中度纖維組織,增多。,（二）骨髓,約,半數(shù)病人存在,JAK2 V617F,突變。,內(nèi)科學(xué)（第,9,版）,三、實驗室檢查,（三）基因,有助于排除其他的慢性髓系疾病，如,Ph,染色體陽性有助于診斷,CML,等。,（四）細胞遺傳學(xué),1.,主要診斷指標(biāo),:,①血小板計數(shù)持續(xù)≥,450×10,9,/L,。,,②骨髓活檢示巨核細胞高度增生，胞體大、核過分葉的成熟巨核細胞數(shù)量增多，粒系、紅系無顯著增生或左移，且網(wǎng)狀纖維極少輕度（,1,級）,增多。,③不能滿足,BCR-ABL,+,CML,、,PV,、,

10、PMF,、,MDS,和其他髓系腫瘤的,WHO,診斷標(biāo)準(zhǔn),④,有,JAK2,、,CALR,或,MPL,基因突變。,3.,診斷條件：,符合,4,項主要標(biāo)準(zhǔn)或前,3,項主要標(biāo)準(zhǔn)和次要標(biāo)準(zhǔn)即可,診斷。,內(nèi)科學(xué)（第,9,版）,四、診斷和鑒別診斷,2.,次要診斷指標(biāo)：,有克隆性標(biāo)志或無反應(yīng)性血小板增多的,證據(jù)。,（一）診斷,1.,繼發(fā)性血小板增多癥,慢性炎癥疾病、急性感染恢復(fù)期、腫瘤、大量出血后、缺鐵性貧血、脾切除術(shù)后或使用腎上腺素,后。,內(nèi)科學(xué)（第,9,版）,四、診斷和鑒別診斷,2.,其他骨髓增殖性腫瘤,（二）鑒別診斷,（一）抗血小板，防治血栓并發(fā)癥,小劑量,阿司匹林,50,～,100mg/d,。,AD

11、P,受體拮抗劑（噻氯匹啶與氯吡格雷,）。,阿那格雷。,內(nèi)科學(xué)（第,9,版）,五、治療,治療原則,年齡＜,60,歲，無心血管疾病史的低危無癥狀病人無需治療。,而年齡＞,60,歲，和（或）有心血管疾病史的高危病人則需積極治療。,內(nèi)科學(xué)（第,9,版）,五、治療,（二）降低血小板數(shù),血小板大于,1000×10,9,/L,，骨髓抑制藥首選羥基,脲。,干擾素皮下注射，可用于孕婦。,血小板單采術(shù)可迅速減少血小板量，常用于妊娠、手術(shù)前準(zhǔn)備以及骨髓抑制藥不能奏效,時。,原發(fā)性骨髓纖維化,第三節(jié),原發(fā)性骨髓纖維化（PMF）是一種造血干細胞克隆性增殖所致的,MPNs,，表現(xiàn)為不同程度的血細胞減少和（或）增多、外周血

12、出現(xiàn)幼紅、幼粒細胞、淚滴形紅細胞、骨髓纖維化和髓外造血，常導(dǎo)致肝,脾腫大。,骨髓造血干細胞異?？寺∫鹄w維母細胞反應(yīng)性,增生。,增生的血細胞異常,釋放血小板衍化生長因子（,PDGF,）及轉(zhuǎn)化生長因子（,TGF-β,）等,，,刺激成纖維細胞,分裂增殖及膠原合成,增多，并,在骨髓基質(zhì)中過度,積聚。,肝、脾、淋巴結(jié)內(nèi)的髓樣化生是異常造血細胞累及髓外臟器的,表現(xiàn)。,約,50%,的纖維化期,PMF,病人存在,JAK2 V617F,點突變。,內(nèi)科學(xué)（第,9,版）,一、定義,二、發(fā)病機制,1.,貧血和脾大壓迫引起的各種癥狀：,乏力、食欲減退、左上腹疼痛,內(nèi)科學(xué)（第,9,版）,三、臨床表現(xiàn),3.,骨骼疼痛和出

13、血,2.,代謝增高表現(xiàn)：,低熱、盜汗、體重下降等,4.,痛風(fēng)、腎結(jié)石,1.,正常細胞性貧血，外周血有少量幼,紅細胞。,內(nèi)科學(xué)（第,9,版）,四、實驗室檢查,3.,白細胞數(shù)增多或正常，可見少數(shù)原始及,幼粒細胞,，中性粒細胞堿性磷酸酶活性,增高。,2.,成熟紅細胞形態(tài)大小不一，常發(fā)現(xiàn)淚滴形,紅細胞。,4.,晚期白細胞和,血小板減少。,（一）血液,5.,血尿酸,增高。,穿刺常呈干抽。疾病早期骨髓有核細胞增生，但后期顯示增生低下。骨髓活檢可見大量網(wǎng)狀纖維組織，根據(jù)活檢結(jié)果可將,PMF,分為,4,級,內(nèi)科學(xué)（第,9,版）,四、實驗室檢查,（二）骨髓,分級,所見特征,MF-0,無交叉分散的線型網(wǎng)硬蛋白，與

14、正常骨髓一致,MF-1,許多交叉松散的網(wǎng)硬蛋白網(wǎng)，尤其在血管周圍區(qū)域,MF-2,廣泛交叉彌漫而密集的網(wǎng)硬蛋白增多，偶見常由膠原構(gòu)成的灶性厚纖維束和（或）局灶性骨硬化,MF-3,廣泛交叉的彌漫而密集的網(wǎng)硬蛋白增多，以及由膠原構(gòu)成粗糙的厚纖維束，通常伴有骨硬化,無,Ph,染色體；,半數(shù)以上病人有,JAK2 V617F,突變。,內(nèi)科學(xué)（第,9,版）,四、實驗室檢查,（三）染色體,表現(xiàn)類似骨髓穿刺涂片，提示髓外造血，巨核細胞增多最為明顯且纖維組織,增生。,（四）脾穿刺,有髓外造血，肝竇中有巨核細胞及幼稚細胞,增生。,（五）肝穿刺,1.X,線檢查平,片：,早期可見骨小梁模糊或磨玻璃樣,改變；,中期呈現(xiàn)骨

15、硬化,現(xiàn)象；,晚期在骨密度增高的基礎(chǔ)上出現(xiàn)顆粒狀透亮,區(qū)。,2.,磁共振成像對,PMF,的早期診斷敏感度很,高。,內(nèi)科學(xué)（第,9,版）,四、實驗室檢查,（六）,,影像學(xué)檢查,1.,主要指標(biāo),:,①骨髓活檢有巨核細胞增生和異型巨核細胞，常常伴有網(wǎng)狀纖維或膠原纖維化，或無顯著的網(wǎng)狀纖維增多（≤,MF-1,），巨核細胞改變必須伴有以粒細胞增生且常有紅系造血減低為特征的骨髓增生程度,增高。,②不能滿足,PV,、,CML,（,BCR-ABL,,融合基因,陽性）、,MDS,或其他髓系腫瘤的診斷,標(biāo)準(zhǔn)。,③有,JAK2 V617F,、,CALR,、,MPL,基因突變,，若無上述突變，則存在其他克隆性增殖,標(biāo)

16、志,（如,ASXL1,，,EZH2,，,TET2,，,IDH1/IDH2,，,SRSF,，,SF3B1,），或不滿足反應(yīng)性骨髓網(wǎng)狀纖維增生的最低,標(biāo)準(zhǔn)。,pre-PMF,確診需要滿足以下,3,項主要標(biāo)準(zhǔn)及至少,1,項次要標(biāo)準(zhǔn),內(nèi)科學(xué)（第,9,版）,五、診斷和鑒別診斷,（一）診斷（,2016 WHO,診斷標(biāo)準(zhǔn)）,內(nèi)科學(xué)（第,9,版）,五、診斷和鑒別診斷,2.,次要標(biāo)準(zhǔn)（以下檢查需要連續(xù)檢測兩次）,:,①貧血非其他疾病,并發(fā)；,②白細胞計數(shù)＞,11×10,9,/L,；,③可觸及的,脾大；,④血清乳酸脫氫酶水平,增高。,（一）診斷（,2016 WHO,診斷標(biāo)準(zhǔn)）,內(nèi)科學(xué)（第,9,版）,五、診斷和鑒別

17、診斷,1.,主要標(biāo)準(zhǔn),①有巨核細胞增生和異型巨核細胞，伴有網(wǎng)狀纖維和（或）膠原纖維化（,MF-2,或,-3,）。,②和③同,pre-PMF,。,,（一）診斷（,2016 WHO,診斷標(biāo)準(zhǔn)）,Overt PMF,確診需要滿足,3,項主要標(biāo)準(zhǔn)及至少,1,項次要標(biāo)準(zhǔn),2.,次要標(biāo)準(zhǔn)（以下檢查需要連續(xù)檢測兩次）,,①～④同,pre-PMF,。,,⑤,骨髓病性貧血。,1.,與各種原因引起的脾大相,鑒別。,內(nèi)科學(xué)（第,9,版）,五、診斷和鑒別診斷,2.,血液系統(tǒng)腫瘤如,CML,、淋巴瘤、骨髓瘤等以及惡性腫瘤骨髓轉(zhuǎn)移，可引起繼發(fā)性骨髓纖維組織局部,增生。,（二）鑒別診斷,（一）支持治療,輸紅細胞和血小板；注

18、意鐵負荷過重；重組人,EPO,；,雄激素。,內(nèi)科學(xué)（第,9,版）,六、治療,（二）縮小脾臟和抑制髓外造血,沙利度胺、來那度胺、阿那格雷、羥基脲、馬法蘭,等；,干擾素,α,和,γ,；,活性維生素,D,3,。,治療原則：,無臨床癥狀、病情穩(wěn)定、可持續(xù)數(shù)年,的病人不,需特殊,治療。,（三）脾切除,指征：①脾大引起壓迫和（或）脾梗死疼痛,難以忍受；,②無法控制的溶血、脾相關(guān)性,血小板減少；,③門靜脈高壓并發(fā)食管靜脈曲張破裂,出血。,內(nèi)科學(xué)（第,9,版）,六、治療,（五）造血干細胞移植,是唯一可能根治本病的方法，但失敗率,高。,減低劑量預(yù)處理（,RIC,）方案提高了,成功率。,（四）,JAK2,抑制劑,蘆可替尼，治療中度或高風(fēng)險的骨髓纖維化，,包括,MPNs,繼,發(fā)的,骨髓纖維化。,1.,骨髓,增殖性腫瘤（,MPNs),指分化相對成熟的一系或多系骨髓細胞克隆性增殖所致的一組髓系腫瘤性,疾病。,2.,臨床,有一種或多種血細胞增生，伴肝、脾或淋巴結(jié),腫大。,3.,典型,MPNs,可分為慢性髓系白血?。?CML,）、真性紅細胞增多癥（,PV,）、原發(fā)性血小板增多癥（,ET,）、原發(fā)性骨髓纖維化（,PMF,），隨病程進展部分可轉(zhuǎn)化為其他疾病或各亞型之間相互,轉(zhuǎn)化。,4.,其中,后三類疾病為,Ph,染色體陰性，,多數(shù)病人可見,JAK2,基因,的,點突變。,PPT,模板下載：,