《阿帕替尼在晚期肝癌中的應(yīng)用》由會(huì)員分享，可在線閱讀，更多相關(guān)《阿帕替尼在晚期肝癌中的應(yīng)用（32頁珍藏版）》請(qǐng)?jiān)谘b配圖網(wǎng)上搜索。

1、阿帕替尼在晚期肝癌病人中的應(yīng)用 Contents目錄01 HCC信號(hào)通路研究進(jìn)展02 抗血管生成治療在肝癌診治中的應(yīng)用及肝癌靶向藥物的研發(fā)進(jìn)展03 阿帕替尼在肝癌診治中的研究探索阿帕替尼在肝癌診治中的研究探索04 阿帕替尼治療HCC臨床病例 HCC相關(guān)信號(hào)通路信號(hào)通路 參與HCC發(fā)生、發(fā)展機(jī)制VEGF / VEGFR / PDGFR / FGFR 血管生成和成熟血管的維護(hù)EGFR / IGF / HGF e - MET 細(xì)胞增殖、運(yùn)動(dòng)和凋亡抑制PI3K / AKT / mTOR 細(xì)胞生長、新陳代謝及抗細(xì)胞凋亡RAS / RAF / MEK / ERK 細(xì)胞生長、生存及調(diào)控分化 JAK/STAT

2、 細(xì)胞分化、增殖、凋亡等沈 藝 南 ， 等 。 肝 細(xì) 胞 癌 相 關(guān) 分 子 靶 向 治 療 研 究 進(jìn) 展 。 臨 床 肝 膽 病 雜 志 ， 2015； 31（ 1） ： 130-3 HCC與血管發(fā)生 在HCC中, 許多促血管生成因子過度分泌，包括： 血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF) 血小板衍生生長因子(PDGF) 胎盤生長因子 轉(zhuǎn)化生長因子與 基本的成纖維細(xì)胞生長因子(FGF) 表皮生長因子(EGF) 肝細(xì)胞生長因子 血管生成素 白介素(IL)-4, IL-8Semela D, Dufour J-F. J Hepatol 2004;41:86480 VEGF/VEGFR是血管生成的重要通

3、路 Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 359-371 (May 2006)lVEGFR2 在血管內(nèi)皮激活的下游效應(yīng)包括細(xì)胞增殖，遷移，通透性和生存，在血管發(fā)生和血管生成中起首要作用。 VEGFR1 VEGFR3VEGFR2 l VEGFR1 主要負(fù)責(zé)對(duì)單核細(xì)胞和巨噬體遷移的正調(diào)控。l VEGFR3 主要與淋巴管的生成相關(guān)。 VEGFR2在血管生成中起首要作用 Holmes K, et al. Cell Signal. 2007;19(10):2003-12. VEGF與VEGFR2的胞外區(qū)特異性結(jié)

4、合，激活MAPK、PI3K、PKC、FAK等多條下游信號(hào)通路，參與了內(nèi)皮細(xì)胞芽生、遷移、血管通透性、腫瘤細(xì)胞存活。 TACE術(shù)后殘余癌組織VEGF陽性細(xì)胞數(shù)顯著增加對(duì)照組 TACE組VEGF陽性腫瘤細(xì)胞通過褐染鑒別 Wang B(1), Xu H, Gao ZQ,er al. Increased expression of vascular endothelial growth factor in hepatocellularcarcinoma after transcatheter arterial chemoembolization. Acta Radiol. 2008 Jun;49(5)

5、:523-9. TACE術(shù)后快速進(jìn)展患者VEGF-A水平顯著升高 Rapid growth of HCC (+) (n =25) Rapid growth of HCC (-) (n =15)Differences of data caused by TACE： VEGF-A (pg/mL) 127.6 pg/mL, vs. 46.1 pg/mL, p=0.057Hsieh MY, Lin ZY, Chuang WL. Serial serum VEGF-A, angiopoietin-2, and endostatin measurements in cirrhotic patients w

6、ith hepatocellular carcinoma treated by transcatheter arterial chemoembolization. Kaohsiung J Med Sci. 2011 Aug;27(8):314-22. Contents目錄01 HCC信號(hào)通路研究進(jìn)展02 抗血管生成治療在肝癌診治中的應(yīng)用及肝癌靶向藥物的研發(fā)進(jìn)展03 阿帕替尼在肝癌診治中的研究探索阿帕替尼治療HCC臨床病例04 抗VEGF/VEGFR的主要藥物概覽制劑類型 作用 主要靶點(diǎn) 代表制劑抗VEGF 抗體 結(jié)合和中和游離的 VEGF VEGF Bevacizumab（貝伐珠單抗）抗VEG

7、FR 抗體 通過與受體結(jié)合阻斷 VEGF VEGFR-2 IMC-1121B （Ramucirumab)可溶性VEGFR 結(jié)合和中和游離的 VEGF VEGF, PIGFVEGF-B VEGF Trap （AVE0005 Aflibercept) 小分子TKIs 直接作用于VEGFR酪氨酸激酶，阻斷VEGFR信號(hào)傳遞 VEGFR-1VEGFR-2PDGFR-c-kit, Flt-3 BAY 43-9006（索拉非尼）SU11248（舒尼替尼）Regorafenib（瑞格非尼）Apatinib（阿帕替尼） 肝癌靶向藥物的研究進(jìn)展 數(shù) 據(jù) 來 源 http:/www. clinicaltrials

8、.gov. 治療藥物 研發(fā)公司 臨床試驗(yàn)分期索拉非尼（Sorafenib） 拜耳 期-陽性厄羅替尼（Erlotinib） 羅氏 期-已關(guān)閉西妥昔單抗（Cetuximab） 默克 期-已關(guān)閉拉帕替尼（Lapatinib） GSK 期-已關(guān)閉舒尼替尼（Sunitinib） 輝瑞 期-失敗linifanib 雅培 期-失?。ㄎ催_(dá)到主要終點(diǎn)）貝伐單抗（Bevacizumab） 羅氏 期-已關(guān)閉布立尼布（Brivanib）一線、二線 BMS 期-均失?。ㄎ催_(dá)到主要終點(diǎn)）瑞格非尼（Regorafenib）二線 拜耳 期-正在進(jìn)行中 雷莫蘆單抗（ramucirumab）二線 禮來 III期-失敗（未達(dá)到主要

9、終點(diǎn)）Tivantinib二線 ArQule 期-正在進(jìn)行中Lenvatinib二線阿帕替尼二線 衛(wèi)材恒瑞 期-正在進(jìn)行中期-陽性期-正在進(jìn)行中 奠定索拉非尼肝癌適應(yīng)癥的大型研究 索拉非尼聯(lián)合TACE的探索：START研究 Int.J.Cancer:132,2448-2458(2013) 終點(diǎn)指標(biāo) 安全性#和耐受性（主要）TTP PFS OSTACE次數(shù)有效率和疾病 穩(wěn)定率 血清AFP變化第1次TACE后第4-7天 1周期：6周-8周 TACE*阿霉素30-60 mg索拉非尼400 mg BIDN = 300 TACE阿霉素30-60 mg試驗(yàn)設(shè)計(jì)入組標(biāo)準(zhǔn)肝癌患者無法切除HCCECOG PS

10、0,1Child-Pugh score 7多結(jié)節(jié)或單個(gè)結(jié)節(jié)3cm最大腫瘤不超過10cm 既往未接受TACE治療*選擇性對(duì)營養(yǎng)腫瘤的血管給予碘油乳劑（5-20mL）及阿霉素(30-60 mg) 化療，并利用可吸收微粒（明膠海綿）進(jìn)行栓塞； #安全性根據(jù)NCI CTCAE version 3.0進(jìn)行評(píng)估。TTP=至疾病進(jìn)展時(shí)間，PFS=無疾病進(jìn)展時(shí)間，OS=總生存期 單臂、探索性研究 START中國患者亞組結(jié)果 START研 究 中 國 患 者 亞 組 統(tǒng) 計(jì) 報(bào) 告中位TTP：12.3個(gè)月 中位OS：25.1個(gè)月 概率 時(shí)間(天)75 127.050(中位值) 369.025 748.0 生存概

11、率 時(shí)間(天)75 364.050(中位值) 753.025 - TACE索拉菲尼治療中期肝癌患者一項(xiàng)多中心隊(duì)列研究中期肝癌患者ECOG ps：0-1Child-Pugh class A-B ( 7) 主要評(píng)估 TACE聯(lián)合索拉菲尼對(duì)比TACE的療效 聯(lián)合治療組中皮膚不良反應(yīng)2級(jí)患者較單純TACE患者的OS中期肝細(xì)胞癌患者（N=606） TACE+索拉菲尼N=202TACE aloneN=404 隨訪至疾病進(jìn)展或符合終止標(biāo)準(zhǔn)2015 ASCO annual meeting. Abstract 4080. 組別 mOS（月） mOS（月）傾向評(píng)分匹配TACE+索拉菲尼 22.3 22.3TACE

12、 18.1 17.9P值 P=0.281 P=0.34383例患者皮膚不良反應(yīng)2級(jí)定義為有效，經(jīng)過第二次傾向評(píng)分匹配mOS比較：TACE索拉菲尼治療中期肝癌患者mOS比較：組別 mOS（月）TACE+索拉菲尼（皮膚不良反應(yīng)2級(jí)） 27.9TACE 18.3P值 P=0.046 2015 ASCO annual meeting. Abstract 4080. Contents目錄01 HCC信號(hào)通路研究進(jìn)展02 抗血管生成治療在肝癌診治中的應(yīng)用及肝癌靶向藥物的研發(fā)進(jìn)展03 阿帕替尼在肝癌診治中的研究探索阿帕替尼治療HCC臨床病例04 阿帕替尼具有高效抗血管生成作用 阿帕替尼體外對(duì)VEGFR-2激

13、酶活性產(chǎn)生高度、選擇性抑制 1. Li et al. BMC Cancer 2010, 10:529 2.Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004:64;7099-7109. 3.Mendel DB, et al. Clin Cancer Res, 2003, 9(1), 327-337. 4.Harris PA, et al. J Med Chem. 2008, 51(15), 4632-4640. 阿帕替尼臨床前研究結(jié)論 阿帕替尼高度選擇性抑制劑VEGFR-2，避開其他血管靶向小分子抑制劑的脫靶效應(yīng)（如由于對(duì)c-KIT, FLT3抑制而產(chǎn)生的骨髓抑制） 通過抗

14、腫瘤新生血管發(fā)揮抗腫瘤作用 口服給予大鼠后在肝臟、小腸、肺部分布較高； 有效劑量下動(dòng)物耐受性良好。 阿帕替尼期臨床研究結(jié)果顯示阿帕替尼對(duì)肝，胃，肺，結(jié)直腸，食管等多種實(shí)體瘤均帶來治療獲益（第二周期評(píng)價(jià)）瘤種 ORR（%） DCR（%）胃癌 18.1 63.6結(jié)直腸癌 8.0 68.0肺癌 0 75.0乳腺癌 0 66.7鼻咽癌 0 100.0 腎癌 100.0 100.0食管癌 0 100.0肝癌 0 100.0小腸間質(zhì)瘤 100.0 100.0左髂窩惡性神經(jīng)鞘瘤 0 0 阿帕替尼晚期肝癌期臨床研究單臂、隨機(jī)、開放、多中心期臨床研究腫瘤藥物臨床研究Simon二階段設(shè)計(jì)法 主要研究終點(diǎn)：疾病進(jìn)展

15、時(shí)間（TTP） 次要研究終點(diǎn)：總生存期（OS），客觀緩解率（ORR），疾病控制率（DCR），血清甲胎蛋白（AFP）水平，生活質(zhì)量評(píng)分（QoL），藥物的安全性 無法或不愿意進(jìn)行手術(shù)和經(jīng)肝動(dòng)脈介入治療 未經(jīng)過系統(tǒng)化療和分子靶向治療 Child-pugh肝功能評(píng)級(jí)：A級(jí) BCLC分期：B或C期 ECOG 評(píng)分0-2 預(yù)計(jì)生存期12周（第一階段為36例，第二階段擴(kuò)大樣本至121例） R 阿帕替尼850 mg qd（28天為1周期）（N=70）阿帕替尼750 mg qd（28天為1周期）（N=51） 隨訪至疾病進(jìn)展或符合終止標(biāo)準(zhǔn) 主要研究終點(diǎn)mTTP (全分析集) 分組 mTTP (95% CI), 月

16、 p 值850 mg (2.14,5.86) 0.2629750 mg (2.04,5.86) 疾病進(jìn)展時(shí)間（月）非頭對(duì)頭研究 分組 mTTP (95% CI), 月 p 值索拉非尼 263358 0.0005安慰劑 135155 主要研究終點(diǎn)mTTP (符合方案集) 3.1.1 PP Surviv al Dis tribut ion Fu nction 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 ttp0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 17.5STRATA: group=750mg Censored group=750mg group=850mg Censo

17、red group=850mg p=0.1470分析集 分組 例數(shù) 達(dá)終點(diǎn)率 mTTP (95% CI), 月 p 值 HR(95%CI)PPS 850 mg 54 65% (4.21,9.93) 0.1470 0.68(0.40-1.15)750 mg 40 63% (2.96,7.18) 參考：ORIENTAL研究（東方人群）mTTP-索拉非尼 vs. 安慰劑=2.8 月 vs. 1.4月 次要研究終點(diǎn)OS (全分析集) 分組 mOS (95% CI), 月 p 值850 mg (6.61,12.04) 0.7671750 mg (5.71,12.07)存活率 總生存期（月）p=0.767

18、1分組 mOS (95% CI), 月 p 值索拉非尼 (5.56,7.56) 0.014安慰劑 (3.72,5.46) 次要研究終點(diǎn)OS (符合方案集) 總生存期（月）分析集 分組 例數(shù) 達(dá)終點(diǎn)率 mOS (95% CI), 月 p 值 HR(95%CI)PPS 850 mg 54 78% (8.00,15.36) 0.9279 0.98(0.61-1.58)750 mg 40 70% (7.46,15.75) 3.2.1 PP Surviv al Dis tribut ion Fu nction 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 os0 5 10 15 20 25 30 3

19、5 40STRATA: group=750mg Censored group=750mg group=850mg Censored group=850mg p=0.9279參考：ORIENTAL研究（東方人群）mOS-索拉非尼 vs. 安慰劑=6.5月 vs. 4.2月存活率 次要研究終點(diǎn)ORR*、DCR*周期 分析集 療效指標(biāo) 阿帕替尼850 mg組 阿帕替尼750 mg組 p 值第二周期 FAS ORR（%） 10.00 1.96 0.1655DCR（%） 58.57 64.71 0.4942PPS ORR（%） 12.96 2.50 0.1546DCR（%） 75.93 82.50 0.

20、4413第三周期 FAS ORR（%） 8.57 0.00 0.0853DCR（%） 48.57 37.25 0.2154 PPS ORR（%） 11.11 0.00 0.0797DCR（%） 62.96 47.50 0.1350 阿帕替尼肝癌 期臨床研究受到國際認(rèn)可 入選2014 ASCO 壁報(bào) highlights session III期臨床研究正在開展中 肝癌III期臨床研究進(jìn)行中 隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、全國多中心主要入選標(biāo)準(zhǔn) 年齡18 嚴(yán)格符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)或經(jīng)病理學(xué)確診的HCC 系統(tǒng)化療或索拉非尼等靶向治療失敗或不可耐受 Child-Pugh肝功評(píng)級(jí)：A級(jí)和較好的B級(jí)（7分）； BCLC分期： B-C期 ECOG 評(píng)分0 -1 (N=360) 隨 機(jī) 阿 帕 替 尼 750 mg, P.O., Q.D.安 慰 劑 P.O., Q.D. 隨訪至死亡(N=240)(N=120)主要療效指標(biāo)：總生存期（OS）次要療效指標(biāo)：至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP），無進(jìn)展生存期（PFS），3/6/12個(gè)月的無進(jìn)展生存率，客觀緩解率(ORR)，疾病控制率(DCR)等 Contents目錄01 HCC信號(hào)通路研究進(jìn)展02 抗血管生成治療在肝癌診治中的應(yīng)用及肝癌靶向藥物的研發(fā)進(jìn)展03 阿帕替尼在肝癌診治中的研究探索04 阿帕替尼治療HCC臨床病例 THANKYOU!