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臨床醫(yī)學(xué)專業(yè) 芍藥苷通過(guò)調(diào)節(jié)心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞VE-Cadherin保護(hù)膿毒癥心肌的作用及機(jī)制研究

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臨床醫(yī)學(xué)專業(yè) 芍藥苷通過(guò)調(diào)節(jié)心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞VE-Cadherin保護(hù)膿毒癥心肌的作用及機(jī)制研究_第1頁(yè)
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《臨床醫(yī)學(xué)專業(yè) 芍藥苷通過(guò)調(diào)節(jié)心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞VE-Cadherin保護(hù)膿毒癥心肌的作用及機(jī)制研究》由會(huì)員分享,可在線閱讀,更多相關(guān)《臨床醫(yī)學(xué)專業(yè) 芍藥苷通過(guò)調(diào)節(jié)心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞VE-Cadherin保護(hù)膿毒癥心肌的作用及機(jī)制研究(10頁(yè)珍藏版)》請(qǐng)?jiān)谘b配圖網(wǎng)上搜索。

1、一. 材料與方法 10.基因測(cè)序 為了分析LPS感染過(guò)程中,芍藥苷對(duì)心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞(RCMECs)基因表達(dá)的影響,我們將處理后的細(xì)胞進(jìn)行了基因測(cè)序(RNA-seq)。將細(xì)胞分為實(shí)驗(yàn)組(40uM芍藥苷預(yù)處理4h+LPS組)和對(duì)照組(LPS處理組),每組3個(gè)生物學(xué)重復(fù)。對(duì)兩組數(shù)據(jù)依次進(jìn)行了數(shù)據(jù)質(zhì)量評(píng)估、樣本相關(guān)性分析、對(duì)比參考基因組、表達(dá)定量、差異基因表達(dá)、差異基因功能分析、差異基因信號(hào)通路分析等。 在數(shù)據(jù)品質(zhì)的評(píng)價(jià)方面,本試驗(yàn)從測(cè)序質(zhì)量分?jǐn)?shù)、單堿基序列質(zhì)量、序列GC含量及序列長(zhǎng)度分布情況等方面對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行質(zhì)控。相關(guān)性分析是考察變量與其他變量相關(guān)性的一種方法,通過(guò)多元統(tǒng)計(jì)分析相關(guān)變量

2、是否以某種特定的方式聚集到一起。本試驗(yàn)中通過(guò)計(jì)算樣本之間的皮爾森相關(guān)系數(shù)(Pearson Correlation Coefficient)來(lái)分析樣本間的相關(guān)程度,利用樣本相關(guān)性圖可視化相關(guān)性系數(shù)矩陣來(lái)展示樣本相關(guān)性。 按照美國(guó)Illumina生物技術(shù)公司RNA-seq樣本制備試劑盒(mRNA-Seq sample preparation kit)說(shuō)明構(gòu)建cDNA文庫(kù)。對(duì)照大鼠的基因組信息和完整的轉(zhuǎn)錄組的信息,將測(cè)序出的序列(reads)比對(duì)到參考基因組上,進(jìn)而對(duì)基因或轉(zhuǎn)錄本進(jìn)行注釋和定量。利用DESeq2對(duì)兩組進(jìn)行比較,得到顯著性P值,padjust值(P值校正后的數(shù)值)和基因間的差異倍數(shù)(

3、Fold-change);將兩個(gè)處理組進(jìn)行比較,選取p-value(P值)<0.05且表達(dá)量差異倍數(shù)在1.2倍以上及0.83333倍數(shù)以下的定義為差異表達(dá)基因。其中差異倍數(shù)大于1.2且p-value<0.05的為上調(diào)基因,差異倍數(shù)小于0.83333并且p-value<0.05的為下調(diào)基因。利用Ballgown對(duì)兩組進(jìn)行比較,得到顯著性P值,Q值(多重假設(shè)檢驗(yàn)校正后的P值)和轉(zhuǎn)錄本間的差異倍數(shù)。本分析中將兩組進(jìn)行比較,進(jìn)行差異轉(zhuǎn)錄本篩選,選取p-value<0.05和差異倍數(shù)大于1.2倍及小于0.83333倍定義為差異轉(zhuǎn)錄本。其中差異倍數(shù)大于1.2并且p-value<0.05的為上調(diào)轉(zhuǎn)錄本,差異

4、倍數(shù)小于0.83333并且p-value<0.05的為下調(diào)轉(zhuǎn)錄本。 Gene Ontology數(shù)據(jù)庫(kù)(GO數(shù)據(jù)庫(kù))是基因本體學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)的簡(jiǎn)稱,該庫(kù)采用分層的方式對(duì)基因及其編碼的蛋白功能進(jìn)行系統(tǒng)闡述。Go分析是建議在該數(shù)據(jù)庫(kù)的分析,并將基因功能分為:分子功能(molecular function)、生物學(xué)過(guò)程(biological process)和細(xì)胞成分(cellular component)三個(gè)類別。KEGG(kyoto encyclopedia genes and genomes)數(shù)據(jù)庫(kù)是系統(tǒng)分析基因功能、基因產(chǎn)物功能及相互關(guān)系等的數(shù)據(jù)庫(kù),Pathway分析基于KEGG數(shù)據(jù)庫(kù),針對(duì)差異基

5、因使用Fisher精確檢驗(yàn)及卡方檢驗(yàn),將目的基因涉及的Pathway進(jìn)行分析,依據(jù)P<0.05選出顯著性的Pathway。 二.結(jié) 果 (八)基因測(cè)序結(jié)果 1.兩組樣本基因相關(guān)性分析結(jié)果 我們對(duì)基因的表達(dá)量進(jìn)行樣本相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn),兩組之間的基因相關(guān)值在0.99和1附近,證明兩組基因相關(guān)性極高(詳見(jiàn)復(fù)圖7)。 注:L-LPS,S-芍藥苷+LPS;顏色表示相關(guān)程度,顏色越藍(lán),說(shuō)明樣本的相關(guān)度越大。 附圖7 兩組樣本基因相關(guān)性分析圖 2.RNA-seq測(cè)序聚類分析結(jié)果 我們采取RNA-seq高通量測(cè)序技術(shù)對(duì)不同處理組(40uM芍藥苷預(yù)處理+LPS組LPS處理組)的RCMECs進(jìn)

6、行分析。測(cè)序結(jié)果聚類圖中顯示不同處理組能夠完整分開,兩者對(duì)應(yīng)的轉(zhuǎn)錄本表達(dá)差異較大(詳見(jiàn)附圖8)。 注:L-LPS組,S-芍藥苷+LPS組;橫坐標(biāo)-不同處理組的樣本,縱坐標(biāo)-差異轉(zhuǎn)基因;紅色-差異基因表達(dá)值高,綠色-差異基因表達(dá)值低。 附圖8 RNA -Seq測(cè)序的聚類分析圖。 3.兩組樣本差異性基因的篩選結(jié)果 比較得到836個(gè)差異基因,其中上調(diào)基因共有137個(gè),下調(diào)基因共有699個(gè)。由于差異基因大部分為下調(diào)基因,所以后續(xù)我們主要分析下調(diào)表達(dá)的基因(詳見(jiàn)附圖9)。 注:綠點(diǎn)—下調(diào)基因,紅點(diǎn)—上調(diào)基因,灰點(diǎn)—非顯著性差異的基因。 附圖9 兩組差異基因火山圖 4.差異基因顯著富

7、集的GO 分析 按照功能將細(xì)胞內(nèi)基因分為分子功能(molecular function)、細(xì)胞成分(cellular component)和生物學(xué)過(guò)程(biological process)三個(gè)類別。因基因較多,故表中僅羅列了部分差異基因(按照-LgP排序最大的各類前20項(xiàng))。通過(guò)分析發(fā)現(xiàn)顯著性差異基因功能主要分布情況為:①分子功能模塊:腫瘤壞死因子受體及其超家族結(jié)合,以及泛素化過(guò)程中的酶活性蛋白質(zhì)等,如tumor necrosis factor receptor superfamily binding。②細(xì)胞組分模塊:染色體區(qū)域的改變,細(xì)胞器膜的改變等,如chromosome, centr

8、omeric region。③生物學(xué)過(guò)程模塊:主要涉及一些炎癥相關(guān)信號(hào)通路的調(diào)節(jié)、信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)及細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)等,如regulation of MAP kinase activity(詳見(jiàn)表1-表3)。 表1 兩組RCMECs差異基因的分子功能(Molecular Function) goDescription geneRatio pvalue nucleic acid binding 203/615 3.668E-11 RNA binding 108/615 1.188E-09 carbohydrate derivative binding 122/615 6.267

9、E-08 ubiquitin-protein transferase activity 36/615 4.031E-06 ubiquitin-like protein transferase activity 37/615 4.077E-06 anion binding 134/615 4.55E-05 single-stranded RNA binding 9/615 0.002972 single-stranded DNA binding 10/615 0.0058649 tumor necrosis factor receptor superfamily

10、binding 6/615 0.0059601 enzyme binding 102/615 0.0088383 CXCR3 chemokine receptor binding 2/615 0.0126755 transcription regulator activity 66/615 0.0144157 rRNA binding 7/615 0.0157383 transcription factor binding 31/615 0.0243678 repressing transcription factor binding 6/615 0.0

11、248193 tumor necrosis factor receptor binding 4/615 0.0324218 open form four-way junction DNA binding 1/615 0.0369814 crossed form four-way junction DNA binding 1/615 0.0369814 interleukin-33 binding 1/615 0.0369814 interleukin-13 receptor activity 1/615 0.0369814 表2 兩組RCMECs差異基因細(xì)胞

12、組分(Cellular Component) goDescription geneRatio pvalue intracellular organelle lumen 205/672 4.359E-10 membrane-enclosed lumen 205/672 4.907E-10 non-membrane-bounded organelle 195/672 3.077E-07 intracellular non-membrane-bounded organelle 195/672 3.077E-07 chromosome 61/672 2.066E-0

13、5 nuclear body 46/672 3.613E-05 sex chromosome 8/672 5.906E-05 nucleoplasm part 62/672 7.502E-05 chromosomal part 55/672 7.513E-05 transferase complex 50/672 8.196E-05 chromosome, centromeric region 17/672 0.0001268 condensed nuclear chromosome, centromeric region 6/672 0.000235

14、6 chromosome, telomeric region 15/672 0.0002759 cytosol 154/672 0.0002942 host intracellular organelle 3/672 0.0004687 host intracellular membrane-bounded organelle 3/672 0.0004687 condensed chromosome 17/672 0.0004944 endomembrane system 151/672 0.0122119 tumor necrosis factor re

15、ceptor superfamily complex 1/672 0.0367816 protein phosphatase type 1 complex 2/672 0.0499800 表3 兩組RCMECs差異基因的生物學(xué)過(guò)程(biological process) goDescription geneRatio pvalue regulation of interferon-beta production 5/658 0.0057735 regulation of monocyte chemotaxis 4/658 0.0060998 regulati

16、on of intracellular signal transduction 80/658 0.0073309 regulation of leukocyte chemotaxis 9/658 0.0080840 regulation of interleukin-12 production 5/658 0.0086150 regulation of MAP kinase activity 17/658 0.0086854 regulation of intracellular signal transduction 50/658 0.0088540 regul

17、ation of tumor necrosis factor production 8/658 0.0092821 regulation of tumor necrosis factor superfamily cytokine production 8/658 0.0099956 regulation of response to external stimulus 19/658 0.0105641 regulation of stress-activated MAPK cascade 12/658 0.0107008 regulation of interleuki

18、n-6 production 8/658 0.0107490 regulation of inflammatory response 9/658 0.0238767 regulation of dendritic cell cytokine production 2/658 0.0265304 regulation of interleukin-12 biosynthetic process 2/658 0.0265304 I-kappaB kinase/NF-kappaB signaling 16/658 0.0281508 cellular response

19、to cytokine stimulus 40/658 0.0307542 response to cytokine 45/658 0.0422526 interleukin-12 biosynthetic process 2/658 0.0432579 cytokine-mediated signaling pathway 21/658 0.0488657 5.差異表達(dá)基因的信號(hào)通路顯著性富集分析: 差異表達(dá)基因的通路富集分析基于KEGG數(shù)據(jù)庫(kù),把基因及表達(dá)信息作為一個(gè)整體網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行研究。我們對(duì)差異基因利用Fisher精確檢驗(yàn)和卡方檢驗(yàn),把目標(biāo)基因參與的Pathw

20、ay進(jìn)行顯著性分析,依照p value<0.05標(biāo)準(zhǔn)篩選,羅列出-LgP排序最大前10項(xiàng),結(jié)果顯示下調(diào)基因明顯富集于炎癥相關(guān)的信號(hào)通路,如toll樣受體信號(hào)通路、自然殺傷細(xì)胞細(xì)胞毒活性調(diào)節(jié)通路等,及與多種惡性腫瘤的調(diào)節(jié)有關(guān)(詳見(jiàn)表4)。 表4 兩組RCMECs細(xì)胞有差異的信號(hào)通路(passway) pathDescription geneRatio pvalue Herpes simplex virus 1 infection 25/292 0.002565481 Hepatitis B 12/292 0.00670556 Proteoglycans in cancer

21、 14/292 0.008350082 Chagas disease (American trypanosomiasis) 8/292 0.027690321 Gastric cancer 10/292 0.027974197 Human immunodeficiency virus 1 infection 14/292 0.030720746 Pathways in cancer 26/292 0.033211429 Toll-like receptor signaling pathway 7/292 0.037505078 Natural killer c

22、ell mediated cytotoxicity 7/292 0.045285874 Chronic myeloid leukemia 6/292 0.046161062 通過(guò)分析下調(diào)倍數(shù)、差異顯著性,以及查詢各基因的功能,我們發(fā)現(xiàn)明顯下調(diào)的基因中有一些與炎癥反應(yīng)顯著相關(guān)的基因,如Tlr4、Il1rl1、Hmgb1、Akt3、Ppp4r3b等(詳見(jiàn)表5)。其中,Tlr4、Hmgb1與膿毒癥的發(fā)生進(jìn)展密切相關(guān),是近年來(lái)膿毒癥證領(lǐng)域研究的重點(diǎn)基因。其中TLR4、HMGB1和Il1rl1基因編碼的蛋白在膿毒癥中的重要作用已經(jīng)受到了廣泛的關(guān)注。 表5 與炎癥反應(yīng)及膿毒癥顯著相關(guān)的下

23、調(diào)的基因 Gene_ID Gene_Symbol log2FoldChange pvalue padj style ENSRNOG00000003712 Ppp4r3b -1.00506 0.049443 0.999686 down ENSRNOG00000007283 Erlec1 -0.59217 0.041586 0.981412 down ENSRNOG00000010522 Tlr4 -0.63731 0.00084 0.257265 down ENSRNOG00000014835 Il1rl1 -0.36946 0.00768

24、1 0.613764 down ENSRNOG00000021497 Akt3 -0.31728 0.041938 0.981415 down ENSRNOG00000058202 Ppp2r2c -2.13028 0.046109 0.992841 down ENSRNOG00000058908 Hmgb1 -0.88728 0.012234 0.703824 down ENSRNOG00000059016 Tspan12 -0.69446 0.005311 0.555121 down 三.分析與討論部分 2.基因測(cè)序結(jié)果提示多個(gè)基

25、因及信號(hào)通路發(fā)生變化 2.1芍藥苷保護(hù)膿毒癥心肌作用涉及多個(gè)基因和通路 通過(guò)分析我們發(fā)現(xiàn)在顯著下調(diào)的基因中有一些基因與炎癥反應(yīng)及膿毒癥密切相關(guān),分別是TLR4、HMGB1和Il1rl1。 TLR4編碼的蛋白可識(shí)別革蘭氏陰性菌的脂多糖(LPS),形成受體-配體復(fù)合物后,誘導(dǎo) TLRs的TIR 二聚化或者原有二聚結(jié)構(gòu)改變,通過(guò)接頭蛋白 TIRAP 招募活化MyD88。MyD88被激活后,招募信號(hào)分子白介素-1受體相關(guān)激酶-4(IRAK-4),進(jìn)而激活I(lǐng)RAK-1,之后活化腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子-6(TRAF-6),活化的TRAF-6 促進(jìn) IκB 激酶(IKK)的泛素化降解并激活TGF-β

26、激酶(TAK-1)。激活的TAK-1促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子IKK-α、IKK-β、NF-κB 的表達(dá)。TAK-1 同時(shí)還可激活絲裂原蛋白激酶(MAPK)途徑,進(jìn)而活化轉(zhuǎn)錄因子AP-1。NF-κB和AP-1可誘導(dǎo)多種促炎癥因子mRNA轉(zhuǎn)錄,如 IL-1、TNF-α、IL-6等,TLR4的過(guò)度激活會(huì)引發(fā)炎癥因子的大量、失控性釋放,是導(dǎo)致膿毒癥發(fā)生的關(guān)鍵因素。 HMGB1編碼的蛋白被認(rèn)為是晚期炎癥因子和炎癥伴侶分子,當(dāng)細(xì)胞受到損傷,特別是發(fā)生壞死時(shí),能夠被大量的釋放,胞外的HMGB1蛋白一方面能夠作為趨化因子招募免疫細(xì)胞,促進(jìn)炎癥反應(yīng)。另一方面HMGB1作為伴侶分子能夠與其他的 PAMPs以及細(xì)胞因子形成

27、復(fù)合體增加炎癥因子的產(chǎn)生。它能夠通過(guò)脂質(zhì)A區(qū)域與LPS 結(jié)合,催化LPS從細(xì)胞膜上解離,將其轉(zhuǎn)運(yùn)至游離的或者與膜結(jié)合的 CD14分子。實(shí)驗(yàn)證明,分別用 LPS、LPS+HMGB1復(fù)合體刺激單核細(xì)胞,LPS+HMGB1復(fù)合體刺激組的單核細(xì)胞會(huì)分泌更多的炎性因子TNF-α。 IL1RL1基因編碼的蛋白質(zhì)稱為白介素-1受體樣1,也稱為ST2。ST2蛋白具有兩個(gè)種型,分別為可溶性ST2和膜結(jié)合受體形式的ST2,參與心肌病發(fā)生和進(jìn)展。ST2的配體是細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-33(IL-33),IL-33與膜結(jié)合受體形式的ST2受體結(jié)合后才可以發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng),主要通過(guò)激活MAPK信號(hào)通路誘導(dǎo)Th2類細(xì)胞因子如

28、 IL-4、IL-5 和 IL-13 的釋放,參與 Th2 型免疫反應(yīng)[],具有直接保護(hù)心肌的作用。然而可溶性ST2也可與IL-33結(jié)合,但無(wú)生物學(xué)效應(yīng),對(duì)膜結(jié)合受體形式的ST2受體起到了拮抗作用。當(dāng)心肌病心肌被拉伸時(shí),IL1RL1基因表達(dá)上調(diào),增加了循環(huán)可溶性ST2的濃度,結(jié)果,在高水平的可溶性ST2狀況下,膜結(jié)合受體形式的ST2受體的心肌保護(hù)作用被抵消,使得心肌承受更大的壓力,故而IL-33/ ST2通路對(duì)心肌的作用具有多重性。 基因測(cè)序的結(jié)果提示芍藥苷可能通過(guò)抑制以下幾種炎癥因子及炎癥通路改善LPS誘導(dǎo)的心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷,發(fā)揮心肌保護(hù)的作用:1.芍藥苷可以直接抑制內(nèi)毒素誘導(dǎo)的細(xì)

29、胞因子TNF-α、IL-1β以及IL-10的產(chǎn)生分泌,減輕心臟炎癥損傷;2.芍藥苷可通過(guò)抑制MAPK/NF-κB通路,減少IL-6和TNF-α等促炎因子的產(chǎn)生; 3.芍藥苷通過(guò)抑制LPS/NF-κB通路減少巨噬細(xì)胞的M1極化,同時(shí)提高IL-4水平促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2極化,從而在減輕M1細(xì)胞的促炎作用的同時(shí)增強(qiáng)了M2細(xì)胞的抗炎作用。這表明芍藥苷對(duì)膿毒血癥心肌損傷的保護(hù)涉及多條通路,這些與炎癥相關(guān)的信號(hào)通路通過(guò)激活或者抑制,共同發(fā)揮了抑制炎癥作用,下調(diào)心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性,從而發(fā)揮心肌保護(hù)作用。 2.2 芍藥苷保護(hù)膿毒癥心肌作用未通過(guò)Rho家族基因的變化 細(xì)胞骨架是細(xì)胞內(nèi)的纖維狀蛋白絲,維持細(xì)

30、胞形態(tài)、完成細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、信息傳遞等。細(xì)胞骨架是由蛋白纖維交織而構(gòu)成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),與外側(cè)胞膜和內(nèi)側(cè)核膜存在聯(lián)系,從而保持細(xì)胞形狀,參與細(xì)胞運(yùn)動(dòng)。內(nèi)皮細(xì)胞骨架是由肌動(dòng)蛋白微絲、微管和中間絲組成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò),這些微絲結(jié)合在一起共同調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)部和細(xì)胞之間的形狀變化和信號(hào)傳遞[53]。內(nèi)皮又主要包括單層內(nèi)皮細(xì)胞和基膜,是具有屏障功能的半通透膜,內(nèi)毒素可通過(guò)直接或間接形式激活或損傷內(nèi)皮細(xì)胞,造成其功能變化。 Rac1是Rho GTP家族中一員,是真核細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白分子,參加基因轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞周期的調(diào)控以及細(xì)胞骨架的構(gòu)建等多種生物功能,在調(diào)節(jié)內(nèi)皮屏障功能方面發(fā)揮著重要作用。許多細(xì)胞因子可激活Rac1,

31、表明Rac1蛋白在多器官功能衰竭所引起的血管內(nèi)皮屏障功能障礙中起著關(guān)鍵作用。注射活化的Rac1蛋白分子到成纖維細(xì)胞中造成細(xì)胞出現(xiàn)膜突起、片狀偽足和應(yīng)力纖維形成,但在注射前注射抑制型Rac1即可使上述反應(yīng)消失[54],說(shuō)明Rac1蛋白活性對(duì)于細(xì)胞形態(tài)和骨架的改變十分重要。 在RNA-seq測(cè)序分析中發(fā)現(xiàn),無(wú)論從基因水平還是從轉(zhuǎn)錄本水平,亦或是芍藥苷組和LPS組的差異基因或轉(zhuǎn)錄本表達(dá)水平Rac1基因都不存在顯著性差異,本次細(xì)胞實(shí)驗(yàn)部分也未發(fā)現(xiàn)芍藥苷對(duì)Rac1的表達(dá)有明顯調(diào)節(jié)作用,所以我們推測(cè)芍藥苷改善LPS誘導(dǎo)的心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的作用并不直接通過(guò)Rac1基因即Rho基因家族起作用。本人所在

32、研究團(tuán)隊(duì)前期研究中曾發(fā)現(xiàn)Rac1參與LPS誘導(dǎo)的心肌損傷過(guò)程,改變細(xì)胞骨架,增加細(xì)胞通透性,但對(duì)于芍藥苷對(duì)心肌的保護(hù)作用是否涉及Rho基因家族的改變,我們還需要進(jìn)一步完善的體外試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。 IL-33與心肌損傷 白介素-33(Interleukin-33,IL-33)屬于IL-1大家族,所以基因與其它家族成員,如IL-18和IL-1β有很多相同之處。在正常情況下IL-33存在于細(xì)胞核內(nèi),是一種染色質(zhì)相關(guān)核因子[9, 10];組織細(xì)胞受損時(shí)可分泌至胞外[11]。與IL-1β和 IL-18的成熟依賴于caspase1 不同,IL-33被 caspase1 切割后會(huì)失活;而全長(zhǎng)的 IL-

33、33具有生物學(xué)活性[12]。因此,IL-33 與 IL-1β 會(huì)在不同的情況下發(fā)揮作用,它們的生物學(xué)功能也有很大差別。IL-33 與存在于細(xì)胞膜上的受體 ST2 結(jié)合,導(dǎo)致 MAPK和 NF-κB 信號(hào)通路的激活,主要誘導(dǎo) Th2 類細(xì)胞因子如 IL-4、IL-5 和 IL-13 的釋放,參與 Th2 型免疫反應(yīng)[13,14],具有直接保護(hù)心肌的作用。IL-33能夠顯著改善由血清苯腎上腺素和血管緊張素Ⅱ增高引發(fā)的心肌肥大[15],也可以保護(hù)心肌缺血再灌注損傷[16]。在膿毒癥發(fā)生時(shí),血清 IL-33 濃度會(huì)上升[17]。IL-33 可以調(diào)節(jié)全身性的炎癥反應(yīng),降低血清中的 IL-6、IL-10、TNF-α和IFN-γ,減輕器官的損傷[18];IL-33使炎癥反應(yīng)轉(zhuǎn)向 Th2,誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞 M2極化[19],并通過(guò)增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的趨化作用,增強(qiáng)對(duì)病原微生物的清除能力[20]。IL-33對(duì)膿毒癥炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié),提示其可能通過(guò)對(duì)炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)參與了膿毒癥心肌保護(hù)。

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