《動物生物化學(xué)》本科教學(xué)PPT課件,動物生物化學(xué),動物,生物化學(xué),本科,教學(xué),PPT,課件 第九章第九章 核酸的降解核酸的降解 與與核苷酸代謝核苷酸代謝核酸和核苷酸的分解代謝核酸和核苷酸的分解代謝核苷酸的生物合成核苷酸的生物合成核苷酸的生物功能核苷酸的生物功能1.1.合成核酸，核酸的合成核酸，核酸的結(jié)構(gòu)單位結(jié)構(gòu)單位。2.2.多種生物合成的多種生物合成的活性中間物活性中間物：糖原合成的：糖原合成的UDPGUDPG等。磷脂合成的等。磷脂合成的CDP-CDP-乙醇胺、乙醇胺、CDP-CDP-二脂二脂酰甘油及酰甘油及CDPCDP膽堿等。膽堿等。SAMSAM、PAPSPAPS等等。等等。3.3.生物生物能量的載體能量的載體：ATPATP及其它及其它NTPNTP。4.4.腺苷酸是腺苷酸是重要輔酶重要輔酶(NADNAD、NADPNADP、FADFAD、CoACoA)的組成成分。的組成成分。5.5.參與參與代謝調(diào)控與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)代謝調(diào)控與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)：cAMPcAMP、cGMPcGMP等。等。第 一 節(jié)核酸和核苷酸的分解代謝 核酸與核苷酸的降解核酸與核苷酸的降解 嘌呤堿的分解代謝嘌呤堿的分解代謝 嘧啶堿的分解代謝嘧啶堿的分解代謝一、核酸與核苷酸的降解一、核酸與核苷酸的降解食食物物中中的的核核酸酸，經(jīng)經(jīng)腸腸道道酶酶系系降降解解成成各各種種核核苷苷酸酸，再再在在相相關(guān)關(guān)酶酶作作用用下下，分分解解產(chǎn)產(chǎn)生生嘌嘌呤呤、嘧嘧啶、核糖、脫氧核糖和磷酸，然后被吸收。啶、核糖、脫氧核糖和磷酸，然后被吸收。吸吸收收到到體體內(nèi)內(nèi)的的嘌嘌呤呤和和嘧嘧啶啶，大大部部分分被被分分解解，少部分可再利用，合成核苷酸。少部分可再利用，合成核苷酸。人人和和動動物物所所需需的的核核酸酸無無須須直直接接依依賴賴于于食食物物，只只要要食食物物中中有有足足夠夠的的磷磷酸酸鹽鹽，糖糖和和蛋蛋白白質(zhì)質(zhì)，核核酸就能在體內(nèi)正常合成。酸就能在體內(nèi)正常合成。食物核蛋白食物核蛋白胃酸胃酸蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)核酸（核酸（RNA,DNA)RNA,DNA)胰核酸胰核酸酶酶核糖核酸酶核糖核酸酶脫氧核糖核酸酶脫氧核糖核酸酶（磷酸二酯酶）（磷酸二酯酶）單核苷酸單核苷酸胰腸胰腸核苷酸酶核苷酸酶（磷酸單酯酶）（磷酸單酯酶）磷酸磷酸核苷核苷堿基堿基戊糖戊糖核苷酶核苷酶氨基酸氨基酸（磷酸戊糖）（磷酸戊糖）核核酸酸酶酶核酸酶的分類核酸酶的分類：v根據(jù)對底物的根據(jù)對底物的 專一性分為專一性分為v根據(jù)切割位點(diǎn)分為根據(jù)切割位點(diǎn)分為核糖核酸酶核糖核酸酶(RNaseRNase)脫氧核糖核酸酶脫氧核糖核酸酶(DNaseDNase)非特異性核酸酶非特異性核酸酶（S1S1）核酸內(nèi)切酶核酸內(nèi)切酶核酸外切酶核酸外切酶（水解單鏈（水解單鏈DNA或或RNA）核酸外切酶對核酸的水解位點(diǎn)核酸外切酶對核酸的水解位點(diǎn)5 p p p pOHB p p p p3BBBBBBB牛脾磷酸二酯酶牛脾磷酸二酯酶（55端外切端外切5 5得得3 3）蛇毒磷酸二酯酶蛇毒磷酸二酯酶（33端外切端外切3 3得得5 5）核酸內(nèi)切酶對核酸的水解位點(diǎn)示意圖核酸內(nèi)切酶對核酸的水解位點(diǎn)示意圖5 p p p pOHPyPuPyPy p p pGCAU p p pPuA3DNaseIRNaseARNaseT1枯草桿菌枯草桿菌RNasePu Pu：嘌呤嘌呤 PyPy：嘧啶嘧啶RNaseT2核苷酸酶核苷酸酶 （磷酸單脂酶）（磷酸單脂酶）v水解核苷酸，產(chǎn)生核苷和磷酸。水解核苷酸，產(chǎn)生核苷和磷酸。非特異性磷酸單酯酶：能水解磷酸基在戊糖非特異性磷酸單酯酶：能水解磷酸基在戊糖22、33、55的核苷酸。的核苷酸。特異性磷酸單酯酶：特異性磷酸單酯酶：只能水解只能水解33核苷酸核苷酸或或55核苷酸（核苷酸（33核苷酸酶、核苷酸酶、55核苷酸酶）核苷酸酶）v水解腺苷酸，產(chǎn)生腺嘌呤和磷酸戊糖水解腺苷酸，產(chǎn)生腺嘌呤和磷酸戊糖腺嘌呤核苷酸腺嘌呤核苷酸 腺嘌呤腺嘌呤戊糖戊糖-5-5-磷酸磷酸腺苷酸酶腺苷酸酶(E.coli)v核苷水解酶：核苷水解酶：主要存在于植物、微生物中，只主要存在于植物、微生物中，只水解核苷，不可逆。水解核苷，不可逆。核核苷苷酶酶v 核苷磷酸化酶：核苷磷酸化酶：廣泛存在，反應(yīng)可逆廣泛存在，反應(yīng)可逆。核苷核苷+磷酸磷酸核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶堿基堿基+戊糖戊糖-1-1-磷酸磷酸核苷核苷+H2O核苷水解酶核苷水解酶堿基堿基+核糖核糖二、嘌呤堿的分解代謝二、嘌呤堿的分解代謝l嘌呤核苷酸的結(jié)構(gòu)嘌呤核苷酸的結(jié)構(gòu)GMPAMPH2NOCNCCNNCHOOHOCNH2CCNH2NNCHOOOH腺嘌呤腺嘌呤鳥嘌呤鳥嘌呤乙醛酸尿素乙醛酸尿素4NH3CO2A脫氨酶G脫氨酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶尿酸氧化酶尿囊素酶尿囊酸酶尿囊素尿囊素尿囊酸尿囊酸尿酸尿酸次黃嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤黃嘌呤脲酶嘌呤分解途徑嘌呤分解途徑不同生物分解嘌呤堿的終產(chǎn)物不同生物分解嘌呤堿的終產(chǎn)物 排排尿酸尿酸動物：靈長類、鳥類、昆蟲、排尿酸爬蟲類動物：靈長類、鳥類、昆蟲、排尿酸爬蟲類 排排尿囊素尿囊素動物：哺乳動物（靈長類除外）、腹足類動物：哺乳動物（靈長類除外）、腹足類 排排尿囊酸尿囊酸動物：硬骨魚類動物：硬骨魚類 排排尿素尿素動物：大多數(shù)魚類、兩棲類動物：大多數(shù)魚類、兩棲類 排排NHNH3 3和和COCO2 2 ：某些低等動物：某些低等動物 植物分解嘌呤的途徑與動物相似，產(chǎn)生各種中間植物分解嘌呤的途徑與動物相似，產(chǎn)生各種中間產(chǎn)物（產(chǎn)物（尿囊素、尿囊酸、尿素、尿囊素、尿囊酸、尿素、NHNH3 3）。微生物分解嘌呤類物質(zhì)，生成微生物分解嘌呤類物質(zhì)，生成NHNH3 3、COCO2 2及有機(jī)酸及有機(jī)酸（甲酸、乙酸、乳酸甲酸、乙酸、乳酸等）。等）。痛風(fēng)癥：痛風(fēng)癥：血中尿酸正常值為血中尿酸正常值為2 26 6mg%mg%，含量超過，含量超過8 8mg%mg%時，尿酸鹽結(jié)晶沉積于軟組織、軟骨及關(guān)節(jié)等時，尿酸鹽結(jié)晶沉積于軟組織、軟骨及關(guān)節(jié)等處處,而導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎、尿路結(jié)石及腎臟疾病。而導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎、尿路結(jié)石及腎臟疾病。原因：原因：先天性代謝疾病，嘌呤合成過量。為原發(fā)性痛風(fēng)先天性代謝疾病，嘌呤合成過量。為原發(fā)性痛風(fēng)腎臟疾病引起的腎功能衰退，尿酸排泄減少。腎臟疾病引起的腎功能衰退，尿酸排泄減少。血液及腫瘤病人體內(nèi)核酸大量分解。血液及腫瘤病人體內(nèi)核酸大量分解。長期大量攝入富含核酸的食物。長期大量攝入富含核酸的食物。嘌呤核苷酸代謝紊亂嘌呤核苷酸代謝紊亂痛風(fēng)癥的治療機(jī)制痛風(fēng)癥的治療機(jī)制NNCNNO OH HNNNCNOH次黃嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤黃嘌呤尿酸尿酸黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶鳥嘌呤鳥嘌呤腺嘌呤腺嘌呤機(jī)制：機(jī)制：別嘌呤醇別嘌呤醇與與次黃嘌呤結(jié)構(gòu)相似，是黃嘌次黃嘌呤結(jié)構(gòu)相似，是黃嘌呤氧化酶的呤氧化酶的競爭性抑制劑競爭性抑制劑，其氧化產(chǎn)物，其氧化產(chǎn)物別黃嘌呤別黃嘌呤可以牢固地結(jié)合在黃嘌呤氧化酶的活性中心上，可以牢固地結(jié)合在黃嘌呤氧化酶的活性中心上，抑制酶的活性，從而減少尿酸的產(chǎn)生，達(dá)到治療抑制酶的活性，從而減少尿酸的產(chǎn)生，達(dá)到治療痛風(fēng)的目的。二者又叫痛風(fēng)的目的。二者又叫“自殺作用物自殺作用物”。別嘌呤醇別嘌呤醇三、嘧啶堿的分解代謝三、嘧啶堿的分解代謝嘧啶核苷酸的結(jié)構(gòu)嘧啶核苷酸的結(jié)構(gòu)嘧啶堿主要在肝臟分解。嘧啶堿主要在肝臟分解。嘧啶分解產(chǎn)物嘧啶分解產(chǎn)物-丙氨酸和丙氨酸和-氨基異丁氨基異丁酸可隨尿排出或繼續(xù)分解利用。酸可隨尿排出或繼續(xù)分解利用。胞嘧啶胞嘧啶NH3尿嘧啶尿嘧啶二氫尿嘧啶二氫尿嘧啶 H H2 2O OCO2+NH3-丙氨酸丙氨酸胸腺嘧啶胸腺嘧啶-脲基異丁酸脲基異丁酸-氨基異丁酸氨基異丁酸H H2 2O O丙二酸單酰丙二酸單酰CoA乙酰乙酰CoATCA肝肝尿素尿素甲基丙二酸單酰甲基丙二酸單酰CoA琥珀酰琥珀酰CoATCA糖異生糖異生胞嘧啶胞嘧啶尿嘧啶尿嘧啶HCNCHCHCOOH2NOHCH2CH2NOCH2NC二氫尿嘧啶二氫尿嘧啶CH2COH2NHOCH2NCHO-脲基丙酸脲基丙酸CH2COCH2H2NHONADPHNADP+H2OH2O胸腺嘧啶胸腺嘧啶二氫胸腺嘧啶二氫胸腺嘧啶OCHCCH3HNHOCH2NCNADPHNADP+CH-COH2NHOCH2NCHO-脲基異丁酸脲基異丁酸H2OOCH-CH3CCH2H2NHO-氨基異丁酸氨基異丁酸-丙氨酸丙氨酸CH3CO2NH3H2OH2ONH3嘧啶分解代謝途徑嘧啶分解代謝途徑 第二節(jié)第二節(jié)核苷酸的合成代謝核苷酸的合成代謝從頭合成途徑從頭合成途徑：用氨基酸、一碳單位、二用氨基酸、一碳單位、二氧化碳和磷酸核糖等簡單物質(zhì)原料，經(jīng)一系氧化碳和磷酸核糖等簡單物質(zhì)原料，經(jīng)一系列酶促反應(yīng)，合成嘌呤或嘧啶核苷酸的途徑。列酶促反應(yīng)，合成嘌呤或嘧啶核苷酸的途徑。補(bǔ)救合成途徑補(bǔ)救合成途徑：利用體內(nèi)游離的堿基利用體內(nèi)游離的堿基(嘌嘌呤、嘧啶呤、嘧啶)或核苷作原料，經(jīng)過簡單反應(yīng)過或核苷作原料，經(jīng)過簡單反應(yīng)過程，合成核苷酸的途徑。程，合成核苷酸的途徑。一、嘌呤核苷酸的合成嘌呤核苷酸的合成代謝代謝二二、嘧啶核苷酸的合成代謝嘧啶核苷酸的合成代謝三、脫氧核糖核苷酸的合成三、脫氧核糖核苷酸的合成一、嘌呤核苷酸的生物合成一、嘌呤核苷酸的生物合成1 1、嘌呤堿合成的元素來源、嘌呤堿合成的元素來源甲酰基甲?；ㄒ惶紗挝唬ㄒ惶紗挝唬┘柞；柞；ㄒ惶紗挝唬ㄒ惶紗挝唬〤O2天冬氨酸天冬氨酸甘氨酸甘氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺（酰胺基）（酰胺基）合成部位合成部位:在在胞胞液液中中進(jìn)進(jìn)行行，肝肝是是體體內(nèi)內(nèi)從從頭頭合合成成嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸的的主主要要器器官官，其其次次是是小小腸腸和和胸胸腺腺，而而腦腦、骨骨髓髓則則無無法法進(jìn)進(jìn)行行此此合合成成途途徑。徑。合成途徑合成途徑:首首先先合合成成IMP，由由IMP合合成成AMP和和GMP。2 2、嘌呤核苷酸的從頭合成、嘌呤核苷酸的從頭合成R-5-P（5-5-磷酸核糖）磷酸核糖）ATPAMP磷酸核糖焦磷酸激酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、一在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳單位、二氧化碳及天冬碳單位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步參與下氨酸的逐步參與下IMPAMPGMPH2N-1-R-5-P（5 5-磷酸核糖胺）磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酸谷氨酸酰胺轉(zhuǎn)移酶磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶GAR合成酶合成酶轉(zhuǎn)甲?；皋D(zhuǎn)甲?；窮GAM合成酶合成酶AIR合合成成酶酶IMP的合成要點(diǎn)：的合成要點(diǎn)：1 1、在磷酸核糖分子上、在磷酸核糖分子上逐步合成逐步合成嘌呤環(huán)。嘌呤環(huán)。2 2、PRPPPRPP是重要的中間代謝物，是是重要的中間代謝物，是5-5-磷酸核磷酸核糖的活性供體。它不僅參與兩類核苷酸糖的活性供體。它不僅參與兩類核苷酸的從頭合成，而且還參與補(bǔ)救合成。的從頭合成，而且還參與補(bǔ)救合成。3 3、PRPPPRPP合成酶和酰胺轉(zhuǎn)移酶為合成酶和酰胺轉(zhuǎn)移酶為關(guān)鍵酶關(guān)鍵酶。AMPS合成酶合成酶IMP脫氫酶脫氫酶AMPS裂解酶裂解酶GMP合成酶合成酶AMP和和GMP的生成的生成（AMPS）AMPADPATPADPATP激酶激酶ADPATP激酶激酶GMPGDPGTPADPATP激酶激酶ADPATP激酶激酶ATP和和GTP的生成的生成 1 1、IMP的合成消耗的合成消耗5 5個個ATP，6 6個高能磷酸鍵。個高能磷酸鍵。2 2、AMP或或GMP的合成又消的合成又消 耗耗1 1個個ATP。嘌呤核苷酸從頭合成嘌呤核苷酸從頭合成 能量消耗能量消耗3 3、嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成、嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成嘌呤核苷嘌呤核苷+Pi嘌呤嘌呤+R-1-P核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶核苷酸核苷酸+ADP嘌呤核苷嘌呤核苷+ATP核苷磷酸激酶核苷磷酸激酶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶嘌呤嘌呤+PRPP嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸+PPiATPADPAMP腺苷激酶腺苷激酶腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷l補(bǔ)救合成節(jié)省從頭合成時的能量和一些補(bǔ)救合成節(jié)省從頭合成時的能量和一些氨基酸的消耗。氨基酸的消耗。l體內(nèi)某些組織器官，如腦、骨髓等只能體內(nèi)某些組織器官，如腦、骨髓等只能進(jìn)行補(bǔ)救合成。進(jìn)行補(bǔ)救合成。因此對于這些組織，補(bǔ)救因此對于這些組織，補(bǔ)救合成具有重要的意義。如合成具有重要的意義。如LeschLesch-NyhanNyhan綜綜合癥合癥（自毀容貌綜合癥）。自毀容貌綜合癥）。補(bǔ)救合成的生理意義補(bǔ)救合成的生理意義 4 4、嘌呤核苷酸合成的調(diào)節(jié)、嘌呤核苷酸合成的調(diào)節(jié)原則：原則：滿足需求滿足需求,防止供過于求。防止供過于求。相互調(diào)整相互調(diào)整,維持維持ATP與與GTP濃度平衡濃度平衡調(diào)節(jié)方式：調(diào)節(jié)方式：反饋調(diào)節(jié)反饋調(diào)節(jié)-AMP,GMP,IMP等反饋抑制等反饋抑制交叉調(diào)節(jié)交叉調(diào)節(jié)-ATP促進(jìn)促進(jìn)GMP生成生成GTP促進(jìn)促進(jìn)AMP生成生成關(guān)鍵酶：關(guān)鍵酶：PRPPPRPP合成酶受合成酶受AMP,GMP,IMP等調(diào)節(jié)等調(diào)節(jié) 酰胺轉(zhuǎn)移酶酰胺轉(zhuǎn)移酶受受AMP,GMP等調(diào)節(jié)等調(diào)節(jié)R-5-PATPPRPP合成酶合成酶PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶酰胺轉(zhuǎn)移酶PRAIMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸AMP ADPATPGTP反饋調(diào)節(jié)反饋調(diào)節(jié)交叉調(diào)節(jié)交叉調(diào)節(jié)嘌呤核苷酸從頭合成的調(diào)節(jié)嘌呤核苷酸從頭合成的調(diào)節(jié)+XMPGMPGDP_IMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP+_+影響嘌呤核苷酸生物合成的因素影響嘌呤核苷酸生物合成的因素能量能量 ：ATP/ADPATP/ADP，抑制關(guān)鍵酶活性。抑制關(guān)鍵酶活性。反饋調(diào)節(jié)：反饋調(diào)節(jié)：嘌呤環(huán)合成第一步是限速步驟，腺嘌呤環(huán)合成第一步是限速步驟，腺苷酸（苷酸（AMPAMP、ADPADP、ATPATP）和鳥苷酸（和鳥苷酸（GMPGMP、GDPGDP、GTPGTP）抑制該酶活性。抑制該酶活性。補(bǔ)救合成和從頭合成相互制約補(bǔ)救合成和從頭合成相互制約抗代謝物的影響：抗代謝物的影響：6-6-巰基嘌呤、氮雜絲氨酸、巰基嘌呤、氮雜絲氨酸、氨基喋呤等。氨基喋呤等。嘌呤核苷酸的抗代謝物嘌呤核苷酸的抗代謝物w是是 是一些嘌呤、氨基酸或葉酸等的類是一些嘌呤、氨基酸或葉酸等的類似物。主要以競爭性抑制阻斷嘌呤核苷酸似物。主要以競爭性抑制阻斷嘌呤核苷酸的合成代謝，從而進(jìn)一步阻止核酸以及蛋的合成代謝，從而進(jìn)一步阻止核酸以及蛋白質(zhì)的生物合成。白質(zhì)的生物合成。腫瘤細(xì)胞的核酸及蛋白腫瘤細(xì)胞的核酸及蛋白質(zhì)合成十分旺盛，由此，這些抗代謝物具質(zhì)合成十分旺盛，由此，這些抗代謝物具有抗腫瘤作用。有抗腫瘤作用?？勾x物抗代謝物-嘌呤類似物：嘌呤類似物：主要有主要有6-巰基嘌呤（巰基嘌呤（6-MP）等。等。化學(xué)結(jié)構(gòu)與次黃嘌呤核苷酸相似。化學(xué)結(jié)構(gòu)與次黃嘌呤核苷酸相似。作用：抑制從頭合成作用：抑制從頭合成抑制補(bǔ)救合成抑制補(bǔ)救合成(抑制抑制HGPRT)嘌呤類似物：嘌呤類似物：6-6-巰基嘌呤巰基嘌呤(6-MP)NCCHNCCNHNHCSH次黃嘌呤次黃嘌呤NCCHNCCNHNHCOH6-6-巰基嘌呤核苷酸巰基嘌呤核苷酸OOHO HCH2OPNCC HNCCNHNHCSH次黃嘌呤核苷酸次黃嘌呤核苷酸OOHOHCH2OPNCCHNCCNHNHCOH抗代謝物抗代謝物-氨基酸類似物：氨基酸類似物：w主主主要有主要有氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸等。等。w化化學(xué)結(jié)構(gòu)與化化學(xué)結(jié)構(gòu)與GlnGln相似。相似。w可作用：可干擾可作用：可干擾GlnGln在嘌呤核苷酸合成中在嘌呤核苷酸合成中作作 用，從而抑制嘌呤核苷酸的合成。用，從而抑制嘌呤核苷酸的合成。氨基酸類似物：氨基酸類似物：H2NCCH2CH2CHCOOHNH2OCH2COCH2CHCOOHNH2ON+NN+NCH2CH2CHCOOHNH2OCCH2 谷氨酰胺谷氨酰胺氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸6-6-重氮重氮-5-5-氧正亮氨酸氧正亮氨酸抗代謝物抗代謝物-葉酸類似物：葉酸類似物：w主主主要有氨蝶呤和主要有氨蝶呤和氨甲蝶呤（氨甲蝶呤（MTXMTX）等。等。化學(xué)結(jié)構(gòu)與葉酸相似。化學(xué)結(jié)構(gòu)與葉酸相似。作用：能競爭性抑制二氫葉酸還原酶，作用：能競爭性抑制二氫葉酸還原酶，使葉酸不能還原成使葉酸不能還原成FHFH2 2和和FHFH4 4。由由 此嘌呤合成原料一碳單位得不到此嘌呤合成原料一碳單位得不到 供應(yīng)，從而抑制嘌呤核苷酸的合供應(yīng)，從而抑制嘌呤核苷酸的合 成。成。葉酸類似物：葉酸類似物：NHOCOOHCOOHNNNHNHHNH2NOHNHOCOOHCOOHNNNHNHHNH2NNHNHOCOOHCOOHNNNHNHNH2NNHCH3四氫葉酸四氫葉酸氨蝶呤氨蝶呤氨甲蝶呤氨甲蝶呤（MTX）二、嘧啶核苷酸的合成代謝二、嘧啶核苷酸的合成代謝1 1、嘧啶嘧啶堿堿合成的元素來源合成的元素來源AspCO2GlnNC NCCC1234562 2、嘧啶核苷酸的從頭合成、嘧啶核苷酸的從頭合成合成部位：合成部位：主要在主要在肝細(xì)胞胞液肝細(xì)胞胞液中進(jìn)行中進(jìn)行合成過程：合成過程：首先合成首先合成UMP，由由UTP合成合成CTP，UMP轉(zhuǎn)變?yōu)檗D(zhuǎn)變?yōu)閐UMP后，再后，再合成合成dTMP。Gln+HCO3-氨基甲酰磷氨基甲酰磷酸合成酶酸合成酶IIII2ATP2ADP+PiGlu+氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸UMPdTMPdUMPdUDPCTPUTPUDP在在AspAsp與與PRPPPRPP參與下參與下,脫脫水環(huán)化、轉(zhuǎn)移脫羧生成水環(huán)化、轉(zhuǎn)移脫羧生成 氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶I I、IIII的區(qū)別的區(qū)別CPSCPS分布分布 線粒體（肝臟線粒體（肝臟)胞液胞液(所有細(xì)胞所有細(xì)胞)氮源氮源 NHNH3 3 GlnGln 別構(gòu)激活劑別構(gòu)激活劑 N-N-乙酰谷氨酸乙酰谷氨酸 無無 反饋抑制劑反饋抑制劑 無無 UMP(UMP(哺乳類動物哺乳類動物)功能功能 尿素合成尿素合成 嘧啶合成嘧啶合成 H NNOOCOOHH NNHOOCOOHH NCNHCHCH2COOCOOHNH2CNHCHCH2COOCOOHHONH2CH2NCHCH2COOCOOHHOOP氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸天冬氨酸天冬氨酸氨甲酰天冬氨酸氨甲酰天冬氨酸H2O二氫乳清酸二氫乳清酸NADNADHH二氫乳清酸二氫乳清酸 脫氫酶脫氫酶乳清酸乳清酸PRPPPPi乳清酸核苷酸乳清酸核苷酸（OMP）CO2脫羧酶脫羧酶尿嘧啶核苷酸尿嘧啶核苷酸（UMP）PiR-5-PH NNOOR-5-P天冬氨酸天冬氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶轉(zhuǎn)氨甲酰酶二氫乳二氫乳清酸酶清酸酶磷酸核糖磷酸核糖 轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)移酶嘧啶核苷酸從頭合成途徑嘧啶核苷酸從頭合成途徑嘧啶核苷酸合成特點(diǎn)：嘧啶核苷酸合成特點(diǎn)：先合成先合成嘧啶環(huán)嘧啶環(huán)，再與，再與PRPP連接；連接；先合成先合成UMP，再轉(zhuǎn)變成其他嘧啶核苷酸。再轉(zhuǎn)變成其他嘧啶核苷酸。真核生物中，合成途徑的前三個酶和后兩個真核生物中，合成途徑的前三個酶和后兩個酶各為一個酶各為一個多功能酶多功能酶，更有利于以均勻的速，更有利于以均勻的速度合成度合成UMP。原核生物各原核生物各酶獨(dú)立存在酶獨(dú)立存在。CTP的合成：的合成：在在核苷三磷酸核苷三磷酸水平上進(jìn)行：水平上進(jìn)行：UMPUDPUTPCTPNH3（大腸桿菌）大腸桿菌）Gln（哺乳動物）哺乳動物）GluATPCTP合合成成酶酶NNNH2OR5 P P P二磷酸核苷激酶二磷酸核苷激酶尿苷酸激酶尿苷酸激酶ATPATPdTMP的合成：的合成：在在核苷一磷酸核苷一磷酸水平上進(jìn)行水平上進(jìn)行dUMPdUDPdCMPdTMPN5,N10-CH2-FH4FH2H2OPiH2ONH3FH4NADPHHNADPTMP合成酶合成酶HNNOOR5PdCH3FH2還原酶還原酶3 3、嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成、嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成尿嘧啶尿嘧啶+PRPPUMP+PPi尿嘧啶磷酸尿嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶核糖轉(zhuǎn)移酶尿苷尿苷(胞苷胞苷)+)+ATP尿苷激酶尿苷激酶嘧啶核苷嘧啶核苷+Pi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶UMP(CMP)+ADP嘧啶嘧啶1-1-磷酸核糖磷酸核糖v胞嘧啶不能直接與胞嘧啶不能直接與PRPPPRPP反應(yīng)生成核苷酸反應(yīng)生成核苷酸從頭合成的調(diào)節(jié)從頭合成的調(diào)節(jié)ATP+CO2+谷氨酰胺谷氨酰胺氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酸天冬氨酸氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸天冬氨酸嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸ATP+5-ATP+5-磷酸核糖磷酸核糖嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸PRPPPRPP影響嘧啶核苷酸合成因素影響嘧啶核苷酸合成因素反饋調(diào)節(jié)：反饋調(diào)節(jié)：氨甲酰磷酸合成酶：受氨甲酰磷酸合成酶：受UMPUMP反饋抑制反饋抑制 天冬氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶：受天冬氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶：受CTPCTP反饋抑制反饋抑制 CTP CTP合成酶：受合成酶：受CTPCTP反饋抑制反饋抑制嘌呤核苷酸與嘧啶核苷酸合成的協(xié)調(diào)嘌呤核苷酸與嘧啶核苷酸合成的協(xié)調(diào)抗代謝物的影響：抗代謝物的影響：5-5-氟鳥嘧啶（氟鳥嘧啶（5-5-FuFu）等等 嘧啶核苷酸的抗代謝物嘧啶核苷酸的抗代謝物嘧啶類似物：嘧啶類似物：胸腺嘧啶胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU)5-FUFdUMPFUMP抑制抑制dTMP合成合成抑制抑制DNA合成合成破壞破壞RNA結(jié)構(gòu)與功能結(jié)構(gòu)與功能合成合成RNAHNNOOR5PdFHNNO-OR5PdFHNNOOR5PdFE-SHS-ES-EFH4CH2CCCN5，N10-CH2-FH4酶、輔因子與底物形酶、輔因子與底物形成共價三元復(fù)合物成共價三元復(fù)合物胸腺嘧啶核苷酸合成酶胸腺嘧啶核苷酸合成酶核苷類似物：核苷類似物：阿糖胞苷等阿糖胞苷等改變了核糖結(jié)構(gòu)，改變了核糖結(jié)構(gòu)，抑制抑制CDP還原成還原成dCDP，而影響而影響DNA的合成。的合成。葉酸類似物：葉酸類似物：氨蝶呤、氨甲蝶呤是氨蝶呤、氨甲蝶呤是FH2還原酶競爭性還原酶競爭性抑制劑，使抑制劑，使F不能還原成不能還原成FH2和和FH4，從而使，從而使dUMP不能利用一碳單位甲基化成不能利用一碳單位甲基化成dTMP。氨基酸類似物：氨基酸類似物：氮雜絲氨酸能抑制氮雜絲氨酸能抑制CTP的生成。的生成。UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸阿糖胞苷阿糖胞苷氨甲碟呤氨甲碟呤氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸5-FUMP（自殺性抑制劑）自殺性抑制劑）三、脫氧核糖核苷酸的生物合成三、脫氧核糖核苷酸的生物合成體內(nèi)脫氧核糖核苷酸由核糖核苷酸還原而成體內(nèi)脫氧核糖核苷酸由核糖核苷酸還原而成在在NDPNDP（核苷二磷酸）水平上：核苷二磷酸）水平上：ADPdADPdATPGDPdGDPdGTPCDPdCDPdCTPH2H2OATPADP酶酶1酶酶2酶酶1：核糖核苷酸還原酶：核糖核苷酸還原酶酶酶2：激酶：激酶脫氧核苷酸的生成脫氧核苷酸的生成SHSH硫氧還蛋白硫氧還蛋白硫氧還蛋白硫氧還蛋白SSNADPHNADP核糖核苷酸還原酶核糖核苷酸還原酶ONCH2OHOHOP-PNDPdNDP硫氧化還原蛋白還原酶NOHHOCH2OP-P 核糖核苷酸還原酶由核糖核苷酸還原酶由B B1 1和和B B2 2兩種亞基組成，兩種亞基組成，分開時沒有活性，只有在一起并有分開時沒有活性，只有在一起并有MgMg存在時存在時才形成有催化活性的酶。才形成有催化活性的酶。酶的兩個活性部位在酶的兩個活性部位在B1和和B2亞基的界面亞基的界面處。酶的四個調(diào)節(jié)部位在處。酶的四個調(diào)節(jié)部位在B1亞基上。亞基上。在核苷二磷酸水平上催化還原反應(yīng)。在核苷二磷酸水平上催化還原反應(yīng)。氫的最終供體是氫的最終供體是NADPHNADPH，氫攜帶蛋白是硫氫攜帶蛋白是硫氧還蛋白或谷氧還蛋白。氧還蛋白或谷氧還蛋白。核糖核苷酸還原酶大腸桿菌核糖核苷酸還原酶的結(jié)構(gòu)模型B B1 1亞基亞基是是Mr172KDMr172KD二聚體，亞基上有兩個調(diào)二聚體，亞基上有兩個調(diào)節(jié)部位，一個影響整個酶的活性（一級調(diào)節(jié)部節(jié)部位，一個影響整個酶的活性（一級調(diào)節(jié)部位），另一個調(diào)節(jié)對底物的專一性（底物結(jié)合位），另一個調(diào)節(jié)對底物的專一性（底物結(jié)合部位）。亞基上的硫氫基（部位）。亞基上的硫氫基（SHSH）參與酶的催化參與酶的催化反應(yīng)。反應(yīng)。一級調(diào)節(jié)部位：一級調(diào)節(jié)部位：ATPATP結(jié)合使酶活化，結(jié)合使酶活化，dATPdATP結(jié)合使結(jié)合使酶抑制。酶抑制。底物調(diào)節(jié)部位：底物調(diào)節(jié)部位：與與ATPATP、dATPdATP結(jié)合，可促進(jìn)結(jié)合，可促進(jìn)UDPUDP、CDPCDP還原成還原成dUDPdUDP、dCDPdCDP；與與dTTPdTTP或或dGTPdGTP結(jié)合，可促使結(jié)合，可促使GDPGDP或或ADPADP還原成還原成dGDPdGDP或或dADPdADP。B2亞基亞基是是Mr87KDMr87KD二聚體，亞基的每一條二聚體，亞基的每一條肽鏈上各有一個酪氨酰基和一個雙核鐵輔肽鏈上各有一個酪氨?；鸵粋€雙核鐵輔因子。因子。雙核鐵輔因子的功能是產(chǎn)生和穩(wěn)定酪氨雙核鐵輔因子的功能是產(chǎn)生和穩(wěn)定酪氨酰自由基，參與酶的催化反應(yīng)。亞基上的酰自由基，參與酶的催化反應(yīng)。亞基上的硫氫基（硫氫基（SHSH）可能也參與自由基形成?？赡芤矃⑴c自由基形成。根據(jù)根據(jù)B2亞基上起催化作用的基團(tuán)不同，亞基上起催化作用的基團(tuán)不同，核糖核苷酸還原酶分為四類。核糖核苷酸還原酶分為四類。NADPHHNADPNDPdNDP核糖核苷酸還原酶核糖核苷酸還原酶硫氧還蛋白硫氧還蛋白硫氧還蛋白硫氧還蛋白谷氧還蛋白谷氧還蛋白谷氧還蛋白谷氧還蛋白FADFADH2GSSG2GSH谷胱甘肽還原酶谷胱甘肽還原酶硫氧還蛋白還原酶硫氧還蛋白還原酶谷氧還蛋白還原酶谷氧還蛋白還原酶SHSHSHSHSSSSdTTP的生成：的生成：UDPdUDPdUMPdTMPdTDPdTTPdCMPH2H2OPi甲基化甲基化脫氨基脫氨基（主要）（主要）N5，N10-甲烯四氫葉酸甲烯四氫葉酸脫氧核苷酸的補(bǔ)救途徑脫氧核苷酸的補(bǔ)救途徑（脫氧核苷激酶途徑）（脫氧核苷激酶途徑）脫氧核苷酸也能利用已有的堿基或核苷進(jìn)脫氧核苷酸也能利用已有的堿基或核苷進(jìn)行合成（補(bǔ)救途徑），但只有脫氧核苷激酶途行合成（補(bǔ)救途徑），但只有脫氧核苷激酶途徑，不存在類似的磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶途徑。徑，不存在類似的磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶途徑。核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶堿基堿基+脫氧核糖脫氧核糖-1-磷酸磷酸脫氧核苷脫氧核苷+磷酸磷酸脫氧核苷激酶脫氧核苷激酶脫氧核苷脫氧核苷ATP脫氧核苷酸脫氧核苷酸+ADP嘌呤核苷酸合成的總結(jié)：嘌呤核苷酸合成的總結(jié)：嘧啶核苷酸合成的總結(jié)：嘧啶核苷酸合成的總結(jié)：