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1、 . 本科畢業(yè)論文 題 目：不同廠家卡馬西平片溶出度考察 目 錄 第1章 外文文獻(xiàn)翻譯與原稿…………………………………………………… （2） 1.1 外文文獻(xiàn)翻譯…………………………………………………………… （2） 1.2 外文文獻(xiàn)原稿…………………………………………………………… （11） 第2章 專業(yè)文獻(xiàn)綜述…………………………………………………………… （17） 2.1 中外文摘要與關(guān)鍵詞………………………………………………… （18） 2.2 正文…………………………

2、……………………………………………… （18） 2.3 參考文獻(xiàn)………………………………………………………………… （24） 第3章 醫(yī)學(xué)院畢業(yè)論文（設(shè)計(jì)）任務(wù)書……………………………… （27） 第4章 醫(yī)學(xué)院本科畢業(yè)論文（設(shè)計(jì)）開題報(bào)告……………………… （34） 第5章 醫(yī)學(xué)院本科畢業(yè)論文（設(shè)計(jì)）工作進(jìn)度表…………………… （39） 第6章 醫(yī)學(xué)院畢業(yè)論文（設(shè)計(jì)）工作指導(dǎo)、檢查登記表 （41） 第7章 醫(yī)學(xué)院本科畢業(yè)論文（設(shè)計(jì)）評(píng)審表………………………… （42） 第8章 醫(yī)學(xué)院本科畢業(yè)論文（設(shè)計(jì)）…………………………………… （45） 8.1

3、目錄…………………………………………………………………………… （46） 8.1中外文摘要與關(guān)鍵詞……………………………………………………… （47） 8.2 正文………………………………………………………………………… （47） 8.3致…………………………………………………………………………… （49） 8.4參考文獻(xiàn)……………………………………………………………………… （49） 第9章 醫(yī)學(xué)院優(yōu)秀畢業(yè)論文申請(qǐng)表…………………………………… （51） 第10章 本科畢業(yè)論文（設(shè)計(jì)）實(shí)驗(yàn)記錄………………………………… （54） 畢業(yè)論文

4、 外文文獻(xiàn)翻譯與原稿 一個(gè)簡(jiǎn)單的方法監(jiān)測(cè)癲癇病人中奧卡西平，卡馬西平，與它們的主要代物拉莫三嗪的血藥濃度 Loretta Franceschi?, Mario Furlanut 摘 要 ：一種快速的，有選擇性的，靈敏度高的反向高效液相色譜法同時(shí)測(cè)定血漿樣品中奧卡西平，其主要代產(chǎn)物（單羥基和雙羥基卡馬西平），拉莫三嗪，卡馬西平和卡馬西平-環(huán)氧丙烷的方法已實(shí)現(xiàn)。 在固相色譜柱（SPE）上提取得到被分析組分，在Zorbax SB-CN 柱上實(shí)現(xiàn)色譜分離。 在紫外吸收波長(zhǎng)為214nm下，該色譜峰面積比用于定量分析。這高效液相色譜法已成功的用于對(duì)我們研究所中癲癇患者得血藥濃度監(jiān)

5、測(cè)的日常評(píng)價(jià)，以與用于關(guān)于病人由于藥物誘導(dǎo)或抑制OXC代產(chǎn)生治療效果的藥代動(dòng)力學(xué)研究。 關(guān)鍵詞：奧卡西平；代物；HPLC；監(jiān)測(cè) 1. 前言 奧卡西平（OXC），10酮基卡馬西平（CBZ）衍生物，是一個(gè)比較新的抗癲癇藥物，其作用機(jī)制與適應(yīng)癥與卡馬西平相似?？诜o藥后，OXC被胃腸道完全吸收，迅速且?guī)缀跬耆?6%-98%）得降解為藥理活性代物單羥基衍生物（MHD）。MHD主要通過與葡萄醛酸結(jié)合而代，另外一小部分MHD被氧化成二羥基衍生物（DHD）[1]。DHD是一個(gè)無藥理活性得代物，同時(shí)也參與了卡馬西平的代途徑。（圖1.） OXC可以作為單一療法以與與其他AEDs（抗癲癇藥物）聯(lián)合的多療

6、法，如拉莫三嗪 （LTG），丙戊酸（VAL），托吡酯（TPM）的和非班酯（FBM）。我們研究所的癲癇患者通常用CBZ或OXC與LTG等其他抗癲癇藥物聯(lián)用進(jìn)行治療。雖然目前沒有數(shù)據(jù)顯示，OXC血藥濃度監(jiān)測(cè)對(duì)癲癇患者的藥物治療有用，藥物誘導(dǎo)或抑制的相互作用清楚得表明，對(duì)照LTG[2,3]可被視為一個(gè)理由，對(duì)可能會(huì)由于OCX相互作用而進(jìn)行仔細(xì)的監(jiān)測(cè)。另一個(gè)原因是實(shí)施一分析程序的同時(shí)測(cè)定LTG,CBZ,CBZ 10,11-環(huán)氧化物（CBZ-epox），OXC和其主要代物而不受其他目前 相關(guān)的藥物（如苯妥英，乙琥胺，非班酯 ， 苯巴比妥和丙戊酸）干擾，可以不需要改變分析程序時(shí)，藥物在不同的樣本中測(cè)試

7、會(huì)改變。這樣可以節(jié)省雙方的時(shí)間和金錢。 HPLC-UV方法目前用于OXC治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）的做法也只是分析這種藥物和它的代產(chǎn)物[4,5]；有些是反向選擇[6,7]，并要求昂貴的手性柱和長(zhǎng)度的分析倍。 由于OXC與CBZ有一個(gè)化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)很相似，Lensmeyer[8]提出的操作程序是目前HPLC法發(fā)展的出發(fā)點(diǎn)。不過，我們決定要修改方法，因?yàn)閘ensmeyer的分析程序不允許量化LTG和DHD ，因?yàn)檫@兩個(gè)組分是一起洗脫出的。 2. 材料與方法 2.1 標(biāo)準(zhǔn) OXC,MHD和DHD由Novartis Pharma (Basel, Switzerland)友好提供；LTG由G

8、laxoSmithKline (Verona, Italy)提供；CBZ, CBZ-epox, and cyeptamide (CYE)購自Sigma-Aldrich (Steinheim, Germany). CYE,CBZ儲(chǔ)存溶液（1μgμl-1）,在-80℃下儲(chǔ)存，CBZ-epox and LTG 制成甲醇溶液，MHD和DHD溶于去離子水中，OXC溶于丙酮中，丙酮醇流動(dòng)相包含CBZ, CBZ-epox, OXC, MHD, DHD 和 LTG，標(biāo)物溶液（100ngμg-1）, 水/乙腈(3/1)制成。 2.2 試劑與萃取劑 所有溶劑為HPLC等級(jí)：乙腈和醋酸購自Merck (

9、Darmstadt,Germany); 甲醇來自Carlo Erba (Milano,Italy); 醋酸銨和三乙胺來自Sigma-Aldrich (Steinheim, Germany).固相萃取柱（SPE）Isolute C8柱（EC）含有200毫克的穩(wěn)定相，并以3ml容積規(guī)格購自StepBio(Bologna, Italia).在Milli-Q Plus 的試劑級(jí)別的給水系統(tǒng)中的水是去離子的，過濾且凈化的，來自Millipore (St. Quentin, France). 2.3 色譜條件 HPLC系統(tǒng)包括一個(gè)126溶劑傳遞裝置模型(Beckman Instruments, Be

10、rkerley, CA)，一個(gè)LC 295 UV-VIS 模型(Perkin Elmer, USA),設(shè)在214nm，與一個(gè)406接口單元模型(Beckman Instruments, Berkerley,CA)連接，用于一個(gè)GOLD色譜工作儀(version 6) (Beckman Instruments). 色譜分離分別采用一個(gè)Zorbax SB-CN柱Hewlett Packard (USA),250mm×4.6mm i.d.,粒子大小5m，一個(gè)保護(hù)柱LichroCART 4-4 RP-8, 5 m (Merck, Darmstadt, Germany)被連接到保護(hù)分析柱上。柱子和前置

11、柱分別被設(shè)在50℃的恒溫箱中（Jones Chromatographic,USA）。流動(dòng)相由水/乙腈/甲醇/乙酸/三乙胺（體積比為725/150/125/1/0.6）混合，超聲脫氣Branson (USA)。流動(dòng)相PH用乙酸調(diào)整為4.20以獲得LTG與DHD峰的完全分離（圖2）。流速設(shè)為12mlmin-1。 2.4 制備標(biāo)準(zhǔn)品和對(duì)照品 標(biāo)準(zhǔn)品和對(duì)照品包括CBZ,CBZepox,OXC, MHD, DHD, 和LTG添加已知含量的分析物于空白血漿中。他們包括每批患者的樣本。 2.5 樣品制備 我們結(jié)合含30μl CYE(I.S.)（100ngμl-1）的500μl 血清和500μl飽和

12、的醋酸銨溶液?；旌虾螅瑯悠繁晦D(zhuǎn)移至含3ml甲醇的萃取柱，然后3ml水洗。在用3ml水洗萃取柱后，樣品將在3ml甲醇中被洗脫出來。然后在40℃的氮?dú)饬魍ㄏ抡舭l(fā)有機(jī)相，殘留物用200μl水/乙腈（3/1）溶解，然后取50μl注入到HPLC系統(tǒng)中。 3. 結(jié)果 3.1 選擇性 用上述的色譜條件我們可靠地將六個(gè)組分與標(biāo)物分離。色譜性能良好，使所有物質(zhì)峰形與合適的保留時(shí)間有效。在一個(gè)干擾研究中，提取空白血漿與抗癲癇藥物或標(biāo)物共同洗脫得到了一個(gè)游離的峰。（圖.3.）在對(duì)病人的多藥療法中，非班酯，加巴噴丁，托吡酯，乙拉西坦和乙琥胺在這過程中不被提取，因?yàn)樗鼈儾粩嗟仉x解。丙戊酸酸和苯妥英分別提取，

13、而不是共同與有趣的組分被洗脫出來。苯巴比妥（ Pb ）和MHD是共同洗脫出來的。因此，在有PB和OXC9（和MHD）存在時(shí)，樣品用鹽酸（1N）和乙醚預(yù)處理。在SPE程序允許PB通過并進(jìn)入有機(jī)相并在此后從水相中柱提取其他組分前進(jìn)行樣品酸化。 3.2 線性 我們的線性方法檢查是通過三份標(biāo)準(zhǔn)品分析的，在圍為0.3-60μgml-1的CBZ，0.3-50μgml-1的CBZ-epox，0.1-50μgml-1的OXC，0.5-150μgml-1的MHD，0.5-50μgml-1DHD 和0.3-80μgml-1的LTG是優(yōu)良的。（圖.4.） 3.3 回收率 提取回收率（在五種不同濃

14、度下評(píng)價(jià)以與在一樣濃度下對(duì)血漿樣本提取物和未提取標(biāo)準(zhǔn)物的峰面積比較評(píng)價(jià)）很好。OXC為90.35-101.4%，MHD為93.73-104.21%，DHD為95.58-103.46.CBZ為95.78-102.84，CBZ-epox為97.54-101.87，LTG為95.78-102.54。 3.4 限量 在信噪比3：1下，限量為OXC（0.1μgml-1）,MHD(0.4μgml-1),DHD、LTG、CBZ和CBZ-epox（0.2μgml-1）。 3.5 日和日間精密度與準(zhǔn)確度 在三個(gè)不同濃度下，圍為OXC（0.1-1μgml-1），MHD和CBZ（1-20μgml-1），DH

15、D,CBZ-epox和LTG（1-10μgml-1），制備五組質(zhì)量控制樣品。一樣的提取樣本跑了三次后計(jì)算日準(zhǔn)確度，在連續(xù)四天分析后計(jì)算日間準(zhǔn)確度。（表 1）對(duì)于所有組分，由變異系數(shù)（CV）確定的日和日間精密度低于6%。 4. 討論 這項(xiàng)研究的目的是如何用HPLC-UV法同時(shí)測(cè)量聯(lián)合用CBZ或OXC與LTG和其他抗癲癇藥物進(jìn)行治療的癲癇患者的血漿中CBZ,OXC和它們的主藥代產(chǎn)物與LTG。該法適用于用這些藥進(jìn)行單一或多療法的病人。我們選擇SPE樣品前處理，因?yàn)檫@種技術(shù)比起液液萃取能獲得回收率高且更潔凈的樣本。 該法非常靈敏且其重現(xiàn)性非常好，用高效液相色譜技術(shù)，再加上紫外檢測(cè)允

16、許同時(shí)測(cè)定人血漿中三種抗癲癇藥物（OXC,CBZ和LTG）和它們的主藥代物（MHD,DHD和CBZ-epox）。在我國(guó)實(shí)驗(yàn)室經(jīng)過數(shù)月的例行評(píng)價(jià)這種方法，我們結(jié)論是，它對(duì)這些藥物的TDM有用處。通過使用這一程序，提取不需要超過30分鐘，色譜分離只需時(shí)17分鐘，且色譜系統(tǒng)呈現(xiàn)長(zhǎng)期的穩(wěn)定性；在進(jìn)行1200次分析后，色譜分離才變差（寬峰和低分辨率）。 圖1.奧卡西平、卡馬西平、與其主要代產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。 （圖.2.）提取物的色譜圖沒有（A）和有(B)進(jìn)行PH調(diào)節(jié)[OXC: 奧卡西平, CBZ: 卡馬西平, MHD: 單羥基卡馬西平衍生物,DHD: 雙羥基卡馬西平衍生物, CBZ-epox:

17、 卡馬西平 10,11-環(huán)氧化物, LTG: 拉莫三嗪 和 CYE: 標(biāo)物 (cyeptamide)]. (圖.3.)不含藥物的血漿色譜圖 表1.日與日間的精密度與準(zhǔn)確度 （圖.4.）OXC，CBZ,MHD,DHD, CBZ-epox ,LTG的標(biāo)準(zhǔn)曲線 參考文獻(xiàn)： [1] Flesh G. Overview of the clinical pharmacokinetics of oxcarbazepine.Clin Drug Invest 2004;24(4):185–203. [2] Benetello P, Furlanut Jr M, Bar

18、aldo M, Tonon A, Furlanut M. Therapeutic drug monitoring of lamotrigine in patients suffering from resistant partial seizures. Eur Neurol 2002;48:200–3. [3] Morris RG, Black AB, Harris AL, Batty AB, Sallustio BC. Lamotrigine and therapeutic drug monitoring: retrospective survey fol

19、lowing the introduction of a routine service. Br J Clin Pharmacol1998;46:547–51. [4] Mandrioli R, et al. Liquid chromatographic determination of oxcarbazepine and its metabolites in plasma of epileptic patients after solid-phase extraction. J Chromatogr B 2003;783:253–63.[5] Matar

20、, et al. LC determination of oxcarbazepine and its activemetabolite in human serum—rapid micromethod for simultaneousmeasurement of oxcarbazepine and its active metabolite in plasmaby high-performance liquid chromatography. J Clin Pharm Ther1995;20(4):229–34. [6] Voloso

21、v A. Comparative stereoselective pharmacokinetic analysis of10-hydroxycarbazepine after oral administration of its individual enantiomers and racemic mixture to dogs. Epilepsia 2000;41(9):1107–11. [7] Volosov A. Simultaneous stereoselective high-performance liquidchromatographic determi

22、nation of 10-hydroxycarbazepine and itsmetabolite carbamazepine-10,11-trans-dihydrodiol in human urine. JChromatogr B Biomed Sci Appl 2000;738(2):419–25. [8] Lensmeyer GL. Optimized high-performance liquid chromatographicmethod for determination of lamotrigine in serum with concomitantdeter

23、mination of phenytoin, carbamazepine, and carbamazepine epox-ide. Ther Drug Monit 1997;19:292–300. （外文文獻(xiàn)原稿：下一頁始） 醫(yī)學(xué)院 專業(yè)文獻(xiàn)綜述 題目: 抗癲癇藥物的研究進(jìn)展 姓 名: 曾 大 利 學(xué)院（部）: 藥 學(xué) 院

24、 專業(yè): 藥 學(xué) 班級(jí): 04級(jí)藥學(xué)三班 學(xué)號(hào): 0412078 指導(dǎo)教師: 虓 職稱: 藥師 2008 年 4 月10日 抗癲癇藥物的研究進(jìn)展 曾大利 [摘要]　癲癇（epilepsy)是一組由大腦神經(jīng)元異常放電所引起的短暫中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常為特征的慢性腦部疾病，具有突然發(fā)生、反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)。癲癇發(fā)作可表現(xiàn)運(yùn)動(dòng) 、感覺 、意識(shí) 、精神 、行為和自主神經(jīng)等功能異

25、常 。對(duì)于癲癇的治療應(yīng)著重于3個(gè)方面[ 1 ] :病因和誘發(fā)因素的治療;對(duì)癲癇患者的教育和社會(huì)照料;癲癇癥狀的控制。在這3個(gè)方面中,控制發(fā)作是最主要的目標(biāo)。癲癇發(fā)作的控制可分為藥物治療和手術(shù)治療,目前藥物控制仍是主要的治療手段。本文對(duì)癲癇治療藥物的研究進(jìn)展綜述如下。 [關(guān)鍵詞]　抗癲癇藥物;藥物治療;不良反應(yīng)；相互作用；合理用藥 Progress in anti-epileptic drugs Zeng Da-Li [Abstract]： epilepsy is a group of neurons from the abnormal discharge caused by sho

26、rt-term central nervous system disorders characterized by chronic brain diseases, with sudden, recurrent characteristics. Seizures may be in the movement, feeling, consciousness, mental, behavioral and autonomic nervous system dysfunction, and so on. For the treatment of epilepsy should focus on thr

27、ee aspects [1]: causes and factors induced by the treatment of patients with epilepsy education and social care; control the symptoms of epilepsy. In these three areas, control attack is the most important goal. The control of seizures can be divided into drug treatment and surgical treatment, drug

28、control is still the main treatment. This paper on the treatment of epilepsy drugs on the progress summarized below. [Key words]:anti-epileptic drugs, drug therapy; adverse reactions; interaction; rational drug use 癲癇（epilepsy)是一組由大腦神經(jīng)元異常放電所引起的短暫中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常為特征的慢性腦部疾病，具有突然發(fā)生、反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)。癲癇發(fā)作可表現(xiàn)運(yùn)動(dòng) 、感覺

29、 、意識(shí) 、精神 、行為和自主神經(jīng)等功能異常 。 1 癲癇的發(fā)病機(jī)制[2] 1. 1 　生物膜電生理理論　癲癇是由于大腦局部病灶神經(jīng)元興奮性過高,產(chǎn)生陣發(fā)性放電,并向周圍擴(kuò)布而出現(xiàn)的大腦功能失調(diào)綜合征。根據(jù)癲癇的發(fā)作癥狀分為大發(fā)作、小發(fā)作、精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作、局限性發(fā)作、癲癇持續(xù)狀態(tài)等。癲癇病灶的爆發(fā)式放電是由緩慢去極化變化引起的高頻放電,由于腦外K+ 和Ca2 +降低,兩者皆使細(xì)胞Ca2 +升高而觸發(fā)神經(jīng)元爆發(fā)式放電。腦Ca2 + 增加,激活了外向K+通道,加速K+外流,終止爆發(fā)放電。 1. 2 　葉酸假說　70 年代初,文獻(xiàn)報(bào)道應(yīng)用苯妥英治療的癲癇患者血清葉酸水平降低;用葉酸治療的患者,

30、 癲癇發(fā)作次數(shù)增多,這就引起了癲癇發(fā)作的葉酸假說。很多抗癲癇藥如苯妥英、苯巴比妥、撲米酮可使癲癇患者葉酸水平降低,從而控制癲癇發(fā)作。提示抗葉酸藥可對(duì)癲癇有效。 1. 3 　腦神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說　神經(jīng)元總體的活動(dòng)是在抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(γ-GABA) 與興奮性遞質(zhì)谷氨酸和天門冬酸之間的平衡協(xié)調(diào)下進(jìn)行的。如果興奮性遞質(zhì)相對(duì)多于抑制性遞質(zhì),神經(jīng)元的活動(dòng)失去控制而導(dǎo)致癲癇發(fā)作。谷氨酸根是主要的興奮性遞質(zhì),它是谷氨酸的離子形式,是γ-GABA 的前體,經(jīng)谷氨酸脫羧酶的作用,轉(zhuǎn)化為γ-GABA ,它們之間有相對(duì)平衡的關(guān)系,當(dāng)谷氨酸相對(duì)多于γ-GABA 時(shí),可使癲癇發(fā)作。依據(jù)癲癇發(fā)作的相關(guān)理論,目前已開

31、發(fā)了許多抗癲癇新藥。 2 藥物治療的原則 2. 1　抗癲癇藥(AEDs) 的選擇　治療前首先要明確是否為癲癇、癲癇的類型、癲癇的病因與病損的部位,癲癇的正確診斷是進(jìn)行治療的前提。主要是根據(jù)癲癇發(fā)作類型、癲癇綜合征與特殊的病因選藥,同時(shí)結(jié)合患者的具體病情。對(duì)于全面性發(fā)作患者,首選丙戊酸(VPA) ;部分性發(fā)作首選卡馬西平(CBZ) 。大多數(shù)AEDs僅對(duì)某一發(fā)作類型有效,對(duì)其他類型的發(fā)作療效差或無效,甚至有相反作用[ 3 ]。因此,由于發(fā)作類型診斷不正確, 而導(dǎo)致選藥錯(cuò)誤是癲癇“難治”的常見原因[ 4 ]。在難以確定是部分性發(fā)作、失神發(fā)作或肌陣攣發(fā)作時(shí),可先選用廣譜VPA、拉莫三嗪(LTG)

32、 或妥吡酯(TPM) [ 5 ]。 2. 2AEDs的有效劑量　藥物吸收、分布與代的個(gè)體差異可影響其療效,因此用藥劑量應(yīng)采取個(gè)體化原則[ 6 ]。如VPA、CBZ以與新藥奧卡西平(OXC) 、TPM、加巴噴丁( GBP) 均為劑量- 反應(yīng)相關(guān)聯(lián)的AEDs ,如不按個(gè)體化原則用藥,而用所謂“常規(guī)劑量”,患者可能處于“亞治療狀態(tài)”。通常兒童按體重計(jì)算藥量,嬰幼兒由于代較快,用量比年長(zhǎng)兒童相對(duì)較大,成人按一般劑量[ 7 ]。用藥初期應(yīng)從小劑量開始(開始階段可以半量或1 / 3 量用1 周) ,逐漸加量至有效控制發(fā)作而無不良反應(yīng)產(chǎn)生的劑量,亦即達(dá)到穩(wěn)態(tài)有效血濃度。劑量不足是發(fā)作控制不良的常見原因,但

33、對(duì)于某些敏感的藥物要特別注意,有的患者服用CBZ后可產(chǎn)生嚴(yán)重的頭暈癥狀, LTG可致遲發(fā)性皮疹。另外,要根據(jù)藥物半衰期來判定AEDs達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度所需要的時(shí)間,再配合AEDs血中濃度的監(jiān)測(cè), 以決定藥物的最佳劑量[ 8 ]。多數(shù)AEDs血藥濃度與藥效相關(guān)性明顯大于劑量與藥效相關(guān)性,因此應(yīng)定期進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。目前經(jīng)常監(jiān)測(cè)的血藥濃度是包括藥物結(jié)合型與游離型二者在的總濃度,未與蛋白結(jié)合的游離型AEDs才可以出入血腦屏障起到抗癲癇的作用[ 9 ] ,而總濃度有時(shí)并不能正確地反映游離型濃度的水平,特別是在多種AEDs合并使用的情況下,因此,測(cè)定游離藥物濃度更有價(jià)值[ 10 ]。 2. 3AEDs的聯(lián)合應(yīng)

34、用　約80 %的癲癇單藥治療即可以比較滿意地控制發(fā)作,單藥治療的優(yōu)點(diǎn)是,不良反應(yīng)少;無藥物間相互作用,因此目前仍主首選單藥治療[ 11 ]。對(duì)于混合型癲癇或當(dāng)單藥治療確實(shí)不能控制發(fā)作時(shí)的難治性癲癇,可考慮聯(lián)合用藥。聯(lián)合用藥不宜超過兩種,合用兩種或多種AEDs可使藥效降低、發(fā)作加頻,或易致AEDs的慢性中毒。聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)避免選用化學(xué)結(jié)構(gòu)(藥理作用) 相似,如PB與PMD;副作用相似,如CZP和PB。在藥代動(dòng)力學(xué)方面,可以選優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)以與可以互相抵消不良反應(yīng)的AEDs合用。另外,還要考慮藥效學(xué)的相互作用,由于AEDs間的相互作用可影響其療效,故應(yīng)注意藥物合用時(shí)血藥濃度的變化[ 12 ]。傳統(tǒng)的AED

35、s大都經(jīng)肝臟代,通過競(jìng)爭(zhēng)可能抑制另一種藥的代,PHT、CBZ、PB、PMD 為肝酶誘導(dǎo)劑,可以促進(jìn)其他藥物在肝臟的代而降低血藥濃度,而VPA 抑制肝酶誘導(dǎo)作用,可以提高其他肝臟代的AEDs的血藥濃度,當(dāng)加用有相互作用的其它AEDs 時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)藥物血藥濃度。在聯(lián)合用藥VPA +LTG,L TG的劑量應(yīng)為常規(guī)劑量的1 /2～1 /3 。有報(bào)道TPM合并LTG對(duì)難治性癲癇有較好的療效。 2. 4AEDs的減藥、停藥與換藥　關(guān)于減藥、停藥的時(shí)間,各國(guó)學(xué)者有不同的標(biāo)準(zhǔn),一般應(yīng)遵循逐漸減量的原則[ 13 ]。當(dāng)發(fā)作完全控制后,再繼續(xù)服用3～5 年,才考慮停藥。同時(shí)還應(yīng)考慮病因、發(fā)作類型、頻率、腦電圖與患者

36、的工作性質(zhì)等因素。如有腦炎史、產(chǎn)傷史的癥狀性癲癇用藥時(shí)間應(yīng)長(zhǎng),復(fù)雜部分性發(fā)作停藥應(yīng)慎重, 發(fā)作頻繁而腦電圖異常者也應(yīng)長(zhǎng)期用藥[14]。停藥時(shí)應(yīng)逐漸減量,從開始減量到停用,應(yīng)不少于半年。過早停藥可導(dǎo)致發(fā)作反復(fù),突然停藥會(huì)促發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài),停藥后一旦復(fù)發(fā)應(yīng)立即恢復(fù)原治療方案。換藥時(shí),應(yīng)以遞減舊藥、遞增新藥方式撤換,增藥可以適當(dāng)?shù)乜?減藥一定要慢。一增一減不宜同時(shí)進(jìn)行,原則是暫不變?cè)梦?先加用新藥,兩藥合用至少有3～7天過渡時(shí)間,再考慮漸減無效的藥物。 2. 5AEDs的不良反應(yīng)　所有AEDs都有不良反應(yīng),包括急性不良反應(yīng)和慢性不良反應(yīng),其中急性不良反應(yīng)中的劑量相關(guān)性不良反應(yīng)多見,表現(xiàn)為胃腸道癥

37、狀、體重改變、頭暈、共濟(jì)失調(diào)、嗜睡、精神癥狀等,通過劑量的調(diào)整可防止發(fā)生,一旦發(fā)生可通過停藥可得到改善[ 15 ]。皮膚反應(yīng)為與劑量無關(guān)的急性不良反應(yīng)。此外造血系統(tǒng)、肝臟、神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟也可受累。這些不良反應(yīng)的發(fā)生為宿主依賴性的,與劑量無關(guān),是藥物的特異性反應(yīng)( idiosyncranic reaction , IDRs) 。一般的皮膚反應(yīng)如過敏性皮炎、藥疹,通常癥狀較輕,停藥后可好轉(zhuǎn),較嚴(yán)重的反應(yīng)需住院治療,有的可危與生命。AEDs與抗生素和非甾體類藥合用,可導(dǎo)致皮膚反應(yīng)發(fā)生率增加。慢性不良反應(yīng)常常延緩或隱襲發(fā)生,可能與AEDs的累積性作用有關(guān),表現(xiàn)為腦病(認(rèn)知、精神癥狀) 、周圍神經(jīng)病、骨

38、髓與肝損害、葉酸缺乏等癥狀。此外還有藥物的致畸、致癌作用,為藥物的遲發(fā)性反應(yīng),不依賴藥物的劑量,但具有宿主依賴性。 2. 6AEDs與其他藥物的相互作用　許多AEDs血漿蛋白結(jié)合率高,并可誘導(dǎo)或抑制肝臟藥酶系統(tǒng),與其他一些中樞抑制性藥物如抗精神病藥、抗抑郁藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、抗組胺藥、肌肉松弛劑、類阿片鎮(zhèn)痛藥等合用可影響其血藥濃度,進(jìn)而影響其療效或加劇其不良反應(yīng)。如氟西汀、西咪替丁、異搏?？稍黾覥BZ、PHT的血藥濃度;紅霉素也可增加CBZ的血藥濃度;環(huán)丙沙星、地塞米松等可使PHT血藥濃度下降。故與其他藥物合用時(shí)應(yīng)考慮到可能帶來的未知后果, 并注意監(jiān)測(cè)AEDS的血藥濃度。 3 傳統(tǒng)或經(jīng)典抗癲

39、癇藥物 3. 1丙戊酸（VPA） 臨床上用其鈉鹽丙戊酸鈉，或其鎂鹽丙戊酸鎂。VPA可使GABA合成增加、降解減少、抑制其再攝取等，從而增強(qiáng)GABA耦合的氯離子通道功能而抗癇。VPA屬廣譜藥物，對(duì)各型癲癇發(fā)作均有效，尤其對(duì)原發(fā)性全面性發(fā)作、失神、肌陣攣、少年肌陣攣與光敏均可作為首選。對(duì)部分性發(fā)作、繼發(fā)性全面性發(fā)作也有效；對(duì)失力、強(qiáng)直性、Lennox-Gastaut綜合征療效差?？诜c直腸給藥VPA吸收率為90%～95%，達(dá)峰濃度時(shí)間為1～4小時(shí)，達(dá)穩(wěn)態(tài)約2～4天，峰濃度維持2～8小時(shí)。血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)90%，主要在肝臟與葡萄糖醛酸結(jié)合代，血漿半衰期9～21小時(shí)，平均12～13小時(shí)。常用劑量

40、為每日5～60mg/kg，有的甚至達(dá)每日60～100mg/kg，分3次口服，有效血濃度為50～100μg/ml。不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)：常見不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)，如厭食、惡心、嘔吐；極少數(shù)病人出現(xiàn)淋巴細(xì)胞增多、血小板減少、脫發(fā)、嗜睡、無力、共濟(jì)失調(diào)；少數(shù)病人可出現(xiàn)肝臟毒性、血清堿性磷酸酶升高、轉(zhuǎn)氨酶升高。國(guó)外有中毒致死病例的報(bào)道，多死于肝功能衰竭，死亡者多數(shù)為兒童。用藥期間或停藥后一段時(shí)間，應(yīng)定期檢查肝功能，如發(fā)現(xiàn)肝功能有變化，應(yīng)與時(shí)停藥并加以處理。 3．2卡馬西平（CBZ） 亦稱酰胺咪嗪，其化學(xué)結(jié)構(gòu)類似三環(huán)類抗抑郁藥，是簡(jiǎn)單部分性發(fā)作尤其是復(fù)雜部分性癲癇的首選藥物，對(duì)全身強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作與混

41、合型的療效同苯妥英鈉，對(duì)肌陣攣和失神效果差。其作用機(jī)制可能與阻滯鈉通道、抑制NMDA受體所激活的鈉與鈣流以與增強(qiáng)GABA抑制功能有關(guān)?？诜章也环€(wěn)定，進(jìn)食同時(shí)服用可增加吸收；主要在肝臟代，其代產(chǎn)物具有同樣的抗癇活性，但血濃度為原濃度的1/3，用藥后3～4天可達(dá)穩(wěn)態(tài)血濃度。但其具有自身誘導(dǎo)作用，并呈時(shí)間依賴動(dòng)力學(xué)，最大誘導(dǎo)發(fā)生在4周左右，所以穩(wěn)態(tài)血濃度監(jiān)測(cè)應(yīng)在1月后。CBZ維持量每日10～30mg/kg，有效血藥濃度為4～12μg/ml。最常見的不良反應(yīng)是嗜睡、共濟(jì)失調(diào)、粒細(xì)胞下降、視力障礙、肝功異常、皮疹。不良反應(yīng)呈劑量相關(guān)性，多與其環(huán)氧化物有關(guān)，毒性反應(yīng)相對(duì)較低，但嚴(yán)重者可致骨髓抑制和剝

42、脫性皮炎。 3．3苯妥英那（PHT） 二苯乙酰脲的鈉鹽(常用抗癲癇藥)。作用機(jī)理：①膜穩(wěn)定作用阻滯鈉離子通道，減少鈉離子流；②抑制鈣離子通道，抑制鈣離子流；③抑制鉀離子外流，延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程和不應(yīng)期；④抑制神經(jīng)末梢對(duì)GABA的攝取，誘導(dǎo)GABA受體增生，間接增強(qiáng)GABA的作用，使氯離子流增加而出現(xiàn)超極化。體過程：①口服吸收慢而不規(guī)則，有明顯的個(gè)體差異，用藥需個(gè)體化；②是肝藥酶誘導(dǎo)劑。不良反應(yīng)：①輕癥：眩暈、共濟(jì)失調(diào)、頭痛和眼球震顫；②長(zhǎng)期用藥：牙齦增生、巨幼細(xì)胞性貧血、粒細(xì)胞缺乏、血小板減少、再障 偶見肝損害。應(yīng)定期檢查血常規(guī)和肝功能。 4 傳統(tǒng)抗癲癇藥物的新劑型 通過增加新的給藥途徑

43、和減少病人的服藥次數(shù),一些傳統(tǒng)的抗癲癇藥物出現(xiàn)了新劑型。用于治療復(fù)雜部分性發(fā)作的卡馬西平,有兩種新劑型。Tegretol2XR 是卡馬西平的一種新劑型,其作用相當(dāng)于普通卡馬西平的兩倍,可以減少病人的服藥次數(shù)。Carbitrol 是卡馬西平的緩釋劑,可以根據(jù)癲癇患者的血藥濃度釋放卡馬西平,使血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)。靜脈注射用的丙戊酸鈉使不能口服用藥的癲癇患者或需要迅速終止發(fā)作時(shí)可以通過靜脈途徑快速給藥。 5　 抗癲癇新藥 　　傳統(tǒng)的AEDs均有一定的不良反應(yīng), 20 世紀(jì)80 年代,國(guó)際上陸續(xù)上市療效好、不良反應(yīng)少的新型AEDs ,常規(guī)AEDs治療無效的難治性癲癇可試用這些新型AEDs[ 16 ]

44、。但這些新型AEDs價(jià)格較貴,故僅有少部分患者能夠受益。目前有10余種,主要的有GBP (加巴噴丁) 、L TG、V GB (氨己烯酸) 、TPM、zon2 isamide (唑尼沙胺) 、FBM。現(xiàn)在我國(guó)上市的有兩種,即L TG和TPM。理想的AEDs應(yīng)具備以下特點(diǎn):抗發(fā)作譜廣,療效好,治療指數(shù)增加,無嚴(yán)重或慢性不良反應(yīng)與致畸作用,可長(zhǎng)期應(yīng)用;可與其他AEDs合用;不產(chǎn)生耐藥性與戒停綜合征;線性藥代動(dòng)力學(xué),對(duì)肝酶無影響,半衰期長(zhǎng),不與血漿蛋白結(jié)合,不被代等。 5. 1　托吡酯(商品名:妥泰; topiramate , TPM) 　在抗癲癇機(jī)制方面, TPM具有獨(dú)特的多重作用機(jī)制[ 17 ]

45、。在藥代動(dòng)力學(xué)方面, TPM為線性藥代動(dòng)力學(xué),劑量和血藥濃度基本成比例,醫(yī)生用藥時(shí)易于掌握,不需測(cè)血藥濃度調(diào)整劑量;吸收快,生物利用度95 % , Tmax 118～314小時(shí); T1 / 2 19～23小時(shí);血漿蛋白結(jié)合率15 % , 80 %以原型從腎臟排出,與其他藥物間相互作用少。在臨床方面,用于伴有或不伴繼發(fā)全面發(fā)作的部分性發(fā)作的加用治療。近年國(guó)研究表明,除失神發(fā)作的療效不肯定外,對(duì)其他各類型發(fā)作均有效。目前國(guó)外均由加用治療向單用TPM治療轉(zhuǎn)換。在安全性方面, TPM極少有傳統(tǒng)AEDs嚴(yán)重、遠(yuǎn)期不良反應(yīng)的報(bào)道,最常見的不良反應(yīng)主要與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān),包括頭暈、嗜睡、注意力下降等,嗜睡是

46、導(dǎo)致停藥的主要原因,腎結(jié)石形成報(bào)道少見[ 18 ]。 5. 2　拉莫三嗪(LTG) 1978 年合成,口服易吸收, Tmax 215小時(shí), T1 / 2 24～30小時(shí), 生物利用度近100% ,血漿蛋白結(jié)合率約55% ,對(duì)藥酶無自身誘導(dǎo)作用,與PHT、PB、CBZ等有肝酶誘導(dǎo)作用的AEDs合用時(shí)T1 / 2縮短至約15小時(shí),與VPA合用時(shí)T1 / 2延長(zhǎng)至48～59小時(shí)[ 19 ]。有效血濃度圍未定,主要經(jīng)肝臟代。在臨床方面,單藥治療對(duì)典型失神癲癇有效。對(duì)于其他AEDs不能控制的部分性發(fā)作和GTCS可作為輔助治療用藥。應(yīng)從小劑量開始,經(jīng)6～8周逐漸加至維持量。不良反應(yīng)輕微,有疲乏、頭痛、頭

47、暈、復(fù)視、共濟(jì)失調(diào)、困倦、眼震等[ 20 ]。皮疹為停藥的常見原因,緩慢加量可避免發(fā)生。尚無慢性不良反應(yīng)與致畸的報(bào)道。 5. 3 奧卡西平(Oxcarbazepine) 　臨床適應(yīng)證:該藥在結(jié)構(gòu)上與卡馬西平相似,單藥治療用于成人部分性癲癇患者,也可聯(lián)合用藥用于年齡超過4 歲的部分性癲癇患者。該藥由于其安全性和療效確切,毫無疑問將取代卡馬西平,成為一種新型抗癲癇藥物[21]。 6．新型抗癲癇藥物的選擇 大多數(shù)癲癇患者通過使用合理的抗癲癇藥物,癲癇發(fā)作可獲得理想控制。約20 %～30 %的癲癇患者盡管使用了合理的抗癲癇藥物,但癲癇控制不良。對(duì)這類抗癲癇患者使用新型抗癲癇藥物常?？色@得滿意的療

48、效。苯丙氨酯由于有致死性的再生障礙性貧血、肝功能衰竭等嚴(yán)重的副作用,只用于對(duì)其他抗癲癇藥物無效的患者。拉莫三嗪和妥泰對(duì)難治性的原發(fā)性和繼發(fā)性全面性癲癇發(fā)作、Lennox2Gastaut 綜合征療效較為肯定。癲癇患者對(duì)拉莫三嗪的耐受性較好,該藥對(duì)以精神異常為主要臨床表現(xiàn)的癲癇發(fā)作有較好的療效。唑尼沙胺對(duì)進(jìn)行性肌陣攣性癲癇患者效果較好。部分性發(fā)作的癲癇患者的治療效果要較全面性發(fā)作的癲癇患者的治療效果差。對(duì)這類患者聯(lián)合應(yīng)用新型抗癲癇藥物療效肯定。其中,苯丙氨酯、拉莫三嗪、妥泰或奧卡西平單藥治療部分性癲癇患者療效也較肯定。加巴噴丁和Levetiracetam 的副作用輕,藥物與藥物之間的相互作用很小,

49、尤其適用于多藥治療的老年患者。 新型抗癲癇藥物對(duì)常規(guī)抗癲癇藥物控制不良的癲癇患者的療效是肯定的。那些對(duì)常規(guī)抗癲癇藥物有嚴(yán)重副作用的癲癇患者,新型抗癲癇藥物也為他們帶來了希望,但臨床醫(yī)生必須知道正確選用合理的抗癲癇藥物[22]。 癲癇是一種慢性疾病,隨著對(duì)AEDs的藥代動(dòng)力學(xué)認(rèn)識(shí)的深入、新AEDs的出現(xiàn),癲癇的治療已有很大的進(jìn)步,但在臨床實(shí)踐中,仍然有很多值得注意的問題。臨床實(shí)踐證明,正確的診斷以與合理選擇AEDs是提高療效的關(guān)鍵[23]。 參考文獻(xiàn)： [1]Warner G, FiggittDP. Pregabalin: as adjunctive treatment of parti

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61、： 2008年 2 月 18 日 至 2008 年 6 月22 日 學(xué)生： 曾 大 利 學(xué)號(hào)： 0412078 指導(dǎo)教師： 虓 導(dǎo)師簽名 專業(yè)負(fù)責(zé)人：年月日審查 學(xué)院教學(xué)領(lǐng)導(dǎo)：年月日批準(zhǔn) 醫(yī)學(xué)院畢業(yè)論文（設(shè)計(jì)）任務(wù)書 目的和要求： 增強(qiáng)學(xué)生科研創(chuàng)新意識(shí)、培養(yǎng)學(xué)生的科研思維和良好的分析、處理、解決問題能力，培養(yǎng)學(xué)生團(tuán)隊(duì)協(xié)作精神，從而提高學(xué)生的科研素質(zhì)，為日后參加科研工作打下良好基礎(chǔ)，具體目的與要求如下： 掌握文獻(xiàn)資料獲得的各種收集方法；掌握科研論文與綜述的書寫；掌握溶出度儀的基本操作，掌握紫外分光

62、光度法測(cè)卡馬西平含量的基本過程 本文建立卡馬西平片的溶出度試驗(yàn)方法，對(duì)3個(gè)廠家生產(chǎn)的卡馬西平片的含量和溶出度進(jìn)行測(cè)定。由于片劑的體外溶出受輔料與生產(chǎn)工藝中多種因素的影響，考察藥物的溶出度可以間接了解藥物體的釋放情況，便于臨床用藥，確?；颊哂盟幇踩? 主要容和數(shù)據(jù)等： 主要容：學(xué)習(xí)了癲癇的發(fā)病機(jī)制、癲癇的分類；學(xué)習(xí)了目前臨床上常用的抗癲癇藥物的基本藥理作用、注意事項(xiàng)與其不良反應(yīng)；分析并歸納抗癲癇藥物的分類應(yīng)用；了解了文獻(xiàn)記載的丙戊酸鈉血藥濃度的各種測(cè)定方法；學(xué)習(xí)了高效液相色譜儀地基本原理與其操作。采用光盤檢索、數(shù)據(jù)庫網(wǎng)上檢索等途徑檢索相關(guān)資料，收集國(guó)外公開發(fā)表的文獻(xiàn)。采用主題詞、關(guān)鍵

63、詞與著者相結(jié)合的方法進(jìn)行檢索，以使資料查全、查準(zhǔn)。 數(shù)據(jù)： 表1.不同產(chǎn)家卡馬西平片含量 樣品 平均片重(g) 計(jì)算稱取粉末量(g) 實(shí)際稱取粉末量(g) 吸收度 濃度 (ug/ml) 為標(biāo)示量% A 0.1596 0.0798 0.0802 0.478 0.9228 92.28 B 0.1212 0.0606 0.0615 0.495 0.9556 95.56 C 0.2803 0.0701 0.0712 0.508 0.9807 98.07 表2. 不同廠家卡馬西平片平均累積溶出百分率（％）（n=6）

64、樣品 時(shí)間（min） 10 20 30 40 50 60 A 48.68±1.29 62.33±1.13 69.53±1.08 72.56±1.08 75.32±1.23 78.50±1.54 B 42.77±1.22 55.3±1.05 62.54±1.28 65.35±1.10 69.20±0.95 72.84±1.22 C 31.43±1.49 45.71±0.92 55.40±1.15 64.42±1.40 68.02±1.65 70.13±1.32 表3. 不同廠家卡馬西平片體外溶出參數(shù)（n=6） 樣品 T50（min

65、） Td（min） m A 10.22±0.68 22.48±1.62 0.47±0.09 B 15.15±0.73 33.64±1.66 0.44±0.03 C 23.95±1.37 41.57±2.13 0.64±0.01 應(yīng)完成的工作： 1：確定畢業(yè)論文（設(shè)計(jì)）題目、擬定論文（設(shè)計(jì)）初步方案 2：撰寫“畢業(yè)論文（設(shè)計(jì)）文獻(xiàn)綜述” 3：撰寫“畢業(yè)論文（設(shè)計(jì)）開題報(bào)告” 4：填寫“畢業(yè)論文（設(shè)計(jì)）任務(wù)書” 與進(jìn)度表 5：中期檢查 6：編寫畢業(yè)論文 7：修改、遞交論文，制作答辯ppt.文件，準(zhǔn)備答辯 進(jìn)度安排： 序號(hào) 畢業(yè)論

66、文（設(shè)計(jì)）各階段的名稱 日期 1 確定畢業(yè)論文（設(shè)計(jì)）題目、擬定論文（設(shè)計(jì)）初步方案、方案論證；導(dǎo)師提出畢業(yè)論文（設(shè)計(jì)）期間咨詢方式與具體聯(lián)系時(shí)間。 2008年1月4日 -2008年3月15日 2 外文文獻(xiàn)翻譯與原稿查詢 2008年3月15日 -2008年4月5日 3 撰寫“畢業(yè)論文（設(shè)計(jì)）文獻(xiàn)綜述” 2008年4月1日 -2008年4月15日 4 撰寫“畢業(yè)論文（設(shè)計(jì)）開題報(bào)告” 2008年4月16日 -2008年4月20日 5 填寫“畢業(yè)論文（設(shè)計(jì)）任務(wù)書” 2008年4月21日 -2008年4月22日 6 填寫“畢業(yè)論文（設(shè)計(jì)）進(jìn)度表” 2008年4月21日 -2008年4月24日 7 畢業(yè)論文（設(shè)計(jì)）實(shí)驗(yàn)，各廠家卡馬西平的溶出度與含量測(cè)定并做好“實(shí)驗(yàn)記錄”。 2008年4月25日 -2008年6月10日 8 中期檢查 2008年5月6日 -2008年5月6日 9 撰寫畢業(yè)論文 2008年6月5日 -2008年6月10日 10 畢業(yè)論文審閱、修改、自評(píng)總結(jié)、指導(dǎo)教師填寫評(píng)語；書寫畢業(yè)論文（設(shè)計(jì)）答辯申請(qǐng)