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1、分析化學第九章PPT課件 2. 抗結核藥物抗結核藥物 Tuberculostaticso概 述o 發(fā)展分析化學第九章PPT課件分析化學第九章PPT課件結構類型結構類型o合成抗結核藥合成抗結核藥:o異煙肼異煙肼、對氨基水楊酸鈉、鹽酸乙對氨基水楊酸鈉、鹽酸乙胺丁醇胺丁醇o抗結核抗生素抗結核抗生素:o硫酸鏈霉素、利福霉素、硫酸鏈霉素、利福霉素、利福定、利福定、利福平、利福平、利福噴丁利福噴丁分析化學第九章PPT課件一一. 合成抗結核藥合成抗結核藥o異煙肼異煙肼(Isoniazid):NNONH2H 4-吡啶甲酰肼（吡啶甲酰肼（ 4-pyridinecarboxylic acid hydrazide)

2、rimifon分析化學第九章PPT課件發(fā)現(xiàn)NHNNH2OOHOOHOOHOHOOHH2N代謝拮抗學說-NH-CH=SNNNHNH2S194419461952NNNOR3R2R1NHCH3NNHNH2OS分析化學第九章PPT課件理化性質(zhì)理化性質(zhì)1. 性狀性狀:oIsoniazid為無色結晶或白色結晶為無色結晶或白色結晶性粉末性粉末,無臭無臭,味微甜后苦味微甜后苦.o易溶于水易溶于水, 在醇中微溶在醇中微溶.2. 穩(wěn)定性穩(wěn)定性: o肼基具強還原易被氧化肼基具強還原易被氧化.o遇光變質(zhì)遇光變質(zhì).分析化學第九章PPT課件4. . 絡合反應絡合反應: :oIsoniazid可與銅離子鐵離子鋅離子可與銅離

3、子鐵離子鋅離子等金屬離子絡合變色等金屬離子絡合變色.o配制注射劑時配制注射劑時, ,應避免與金屬器皿接觸應避免與金屬器皿接觸. .H+Cu2+pH7.5Cu2+一分子螯合物二分子螯合物(紅色)分析化學第九章PPT課件5. 鑒別反應鑒別反應:o在弱酸性條件下在弱酸性條件下, 與弱氧化劑如溴碘溴酸鉀等與弱氧化劑如溴碘溴酸鉀等反應反應,生成異煙酸生成異煙酸,放出氮氣放出氮氣.o與硝酸銀作用與硝酸銀作用,被氧化成異煙酸被氧化成異煙酸,析出金屬銀析出金屬銀.OH+N2溴酸鉀異煙酸KBrO氨制硝酸銀異煙酸銨+N2Ag (銀鏡反應)分析化學第九章PPT課件體內(nèi)代謝體內(nèi)代謝oIsoniazid口服吸收迅速口服

4、吸收迅速 .o但宜空腹服用但宜空腹服用.o食物和各種耐酸藥物食物和各種耐酸藥物,特別是含鋁的耐酸藥特別是含鋁的耐酸藥物物(氫氧化鋁凝膠氫氧化鋁凝膠),可干擾或延遲吸收可干擾或延遲吸收.oN-乙?；阴；?(由乙酰化酶控制由乙?；缚刂?o根據(jù)乙?；俣炔町惛鶕?jù)乙?；俣炔町?調(diào)節(jié)病人藥量調(diào)節(jié)病人藥量.分析化學第九章PPT課件代謝途徑NHNNH2ONHNNOOHONHNNOOHOOHONHNNHOONO-ONH2NH2+NOHONH2NHONHNHOO+分析化學第九章PPT課件作用機制作用機制oIsoniazid可干擾細菌細胞壁的合成可干擾細菌細胞壁的合成,使結使結核桿菌失去耐酸性核桿菌失去耐酸

5、性.臨床用途臨床用途oIsoniazid具有強抑制具有強抑制(非復制的非復制的)和殺滅和殺滅(復制的復制的)結核桿菌作用結核桿菌作用.o抗結核首選藥之一抗結核首選藥之一.o聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥, 降低耐藥性降低耐藥性.分析化學第九章PPT課件分析化學第九章PPT課件分析化學第九章PPT課件合成合成:NO2, V2O5H2ONOHONH2NH2NNONH2H分析化學第九章PPT課件對氨基水楊酸鈉對氨基水楊酸鈉 (Sodium Aminosalicylate)OHNH2ONaO.2H2O4-氨基氨基-2-羥基苯甲酸鈉羥基苯甲酸鈉分析化學第九章PPT課件作用特點作用特點oSodium Aminosali

6、cylate能與對氨基能與對氨基苯甲酸競爭二氫葉酸合成酶苯甲酸競爭二氫葉酸合成酶,細菌蛋白質(zhì)的細菌蛋白質(zhì)的合成受阻合成受阻,抑制結核桿菌的生長抑制結核桿菌的生長.o體內(nèi)體內(nèi)N-乙?；阴；?o主要用于耐藥性、復發(fā)性結核的治療及某些主要用于耐藥性、復發(fā)性結核的治療及某些抗結核藥不能耐受時使用抗結核藥不能耐受時使用.o聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥, 降低耐藥性降低耐藥性.分析化學第九章PPT課件鹽酸乙胺丁醇鹽酸乙胺丁醇 (Ethambutol Hydrochloride):HCl2.HHNNOHOH2個手性碳個手性碳, 3個異構體個異構體分析化學第九章PPT課件作用特點作用特點o活性活性: 右旋體右旋體 內(nèi)消

7、旋體內(nèi)消旋體 左旋體左旋體o藥用藥用 ( R, R ) 右旋體右旋體.o鹽酸乙胺丁醇臨床上主要用于對異煙肼、鏈鹽酸乙胺丁醇臨床上主要用于對異煙肼、鏈霉素耐藥的結核桿菌引起的各種肺結核及肺霉素耐藥的結核桿菌引起的各種肺結核及肺外結核外結核.o可單用可單用, 多與異煙肼、鏈霉素合用多與異煙肼、鏈霉素合用.分析化學第九章PPT課件二二. 抗結核抗生素抗結核抗生素o硫酸鏈霉素硫酸鏈霉素 (Streptomycin Sulfate):o臨床用于治療各種結核病臨床用于治療各種結核病.o常與常與Isoniazid和和 Sodium Aminosalicylate合用合用,以克服其耐藥性以克服其耐藥性等缺點等

8、缺點.分析化學第九章PPT課件利福平利福平(Rifampicin):OOHOHNHOOOHHOOOOOHNNNO大環(huán)內(nèi)酰胺大環(huán)內(nèi)酰胺, 1,4-萘二酚萘二酚8位位: N-甲基哌嗪亞氨基甲基甲基哌嗪亞氨基甲基分析化學第九章PPT課件分析化學第九章PPT課件作用特點作用特點o抑制分枝桿菌依賴抑制分枝桿菌依賴 DNA的的RNA聚合酶聚合酶, ,對對結核桿菌產(chǎn)生抑制作用結核桿菌產(chǎn)生抑制作用. .o體內(nèi)酯體內(nèi)酯( 21( 21位位 ) )水解水解, , 藥效藥效.o尿、糞、唾液、痰液、汗液排泄尿、糞、唾液、痰液、汗液排泄, ,帶紅色帶紅色. .分析化學第九章PPT課件利福定利福定 (Rifandine)

9、:OOHOHNHOOOHHOOOOOHNNNON-異丁基哌嗪作用增強異丁基哌嗪作用增強分析化學第九章PPT課件利福噴汀利福噴汀(Rifapentine):OOHOHNHOOOHHOOOOOHNNNON-環(huán)戊基哌嗪作用增強環(huán)戊基哌嗪作用增強分析化學第九章PPT課件3. 磺胺類藥物及抗菌增效劑磺胺類藥物及抗菌增效劑Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synergistso一一. 磺胺類抗菌藥磺胺類抗菌藥:o發(fā)現(xiàn)及發(fā)展發(fā)現(xiàn)及發(fā)展分析化學第九章PPT課件磺胺類藥物的作用機制磺胺類藥物的作用機制oWood-Fields學說學說:o抑制二氫葉酸合成酶抑

10、制二氫葉酸合成酶o與細菌生長所必需的對氨基苯甲酸與細菌生長所必需的對氨基苯甲酸(PABA)產(chǎn)生產(chǎn)生競爭性拮抗競爭性拮抗, 取代取代PABA的位置的位置, 生產(chǎn)無功能的化生產(chǎn)無功能的化合物合物, 妨礙了細菌的妨礙了細菌的DNA合成合成, 影響細菌的生長繁影響細菌的生長繁殖殖對氨基磺胺類藥物二氫葉酸二氫葉酸二氫葉酸還原酶四氫葉酸甲氧芐啶苯甲酸合成酶分析化學第九章PPT課件四氫葉酸合成過程與磺胺藥物作用機制四氫葉酸合成過程與磺胺藥物作用機制HNNNNHOH2NOPOPOHOOOHOHH2NOOHSNHROOH2NSNHROONHHNNNNHOH2NNHOOHHNNNNHOH2NPABA二氫喋啶焦磷酸

11、酯二氫喋啶對氨基苯甲酸L-谷氨酸磺胺藥物作用部位TMP作用部位二氫葉酸四氫葉酸” 假的” 類似物二氫葉酸還原酶(DMFR)二氫葉酸合成酶二氫葉酸合成酶分析化學第九章PPT課件代謝拮抗代謝拮抗o設計與生物體內(nèi)基本代謝物的結構具有某種程度相設計與生物體內(nèi)基本代謝物的結構具有某種程度相似的化合物似的化合物,使與基本代謝物競爭性或干擾基本代使與基本代謝物競爭性或干擾基本代謝物的利用謝物的利用,或摻入生物大分子的合成中形成偽生或摻入生物大分子的合成中形成偽生物大分子物大分子,導致致死合成導致致死合成,從而影響細胞的生長從而影響細胞的生長.oWood-Fields學說開辟了從代謝拮抗尋找新藥的學說開辟了從

12、代謝拮抗尋找新藥的途徑途徑,這也是磺胺藥在藥物化學理論研究方面的巨這也是磺胺藥在藥物化學理論研究方面的巨大貢獻大貢獻.o抗代謝物的設計多采用生物電子等排原理抗代謝物的設計多采用生物電子等排原理.o代謝拮抗的概念已廣泛應用于抗菌、抗瘧和抗癌藥代謝拮抗的概念已廣泛應用于抗菌、抗瘧和抗癌藥物的設計中物的設計中.o抗代謝抗腫瘤藥抗代謝抗腫瘤藥: 5-FU 、MTX分析化學第九章PPT課件構效關系構效關系SNHOOH2NR以其它基團取代或置換可保持或喪失活性，氨基的游離或潛在的游離狀態(tài)是活性的關鍵與氨基必須互成對位，鄰位或間位異構體無活性；以其它酰胺基團代替，活性降低其它芳環(huán)或引入其它基團，活性降低或喪

13、失單取代活性增加，雜環(huán)取代更好，雙取代活性喪失分析化學第九章PPT課件磺胺嘧啶磺胺嘧啶(Sulfadiazine): SDHNNNH2NSOON-2-嘧啶基嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺氨基苯磺酰胺分析化學第九章PPT課件臨床用途臨床用途oSulfadiazine在腦脊液中的濃度高在腦脊液中的濃度高.o預防和治療流行性腦膜炎預防和治療流行性腦膜炎.o靜脈注射靜脈注射.o用用SD-Na鹽鹽.o屬于中效磺胺屬于中效磺胺.分析化學第九章PPT課件磺胺磺胺(sulfanilamide):NH2H2NSOO對氨基苯磺酰胺對氨基苯磺酰胺分析化學第九章PPT課件磺胺醋?；前反柞?Sulfacetamide):NO

14、H2NSOOH分析化學第九章PPT課件磺胺嘧啶銀磺胺嘧啶銀 (Sulfadiazinum Argenticum):NNNAgH2NSOO具有抗菌作用和收斂作用具有抗菌作用和收斂作用, 可抑制綠膿桿菌感染可抑制綠膿桿菌感染.用于燒傷和燙傷創(chuàng)面的抗感染用于燒傷和燙傷創(chuàng)面的抗感染.分析化學第九章PPT課件磺胺甲噁唑磺胺甲噁唑(Sulfamethoxazol):HNONH2NSOOSMZ與甲氧芐啶與甲氧芐啶(TMP)合用合用:復方制劑復方制劑: 復方新諾復方新諾明明.作用作用, 應用范圍應用范圍.臨床用于泌尿道、呼吸道感染、臨床用于泌尿道、呼吸道感染、傷寒、布氏桿菌病等傷寒、布氏桿菌病等分析化學第九章

15、PPT課件二二. 抗菌增效劑抗菌增效劑:NNNH2H2NOOOo5-(3,4,5-三甲氧基苯基三甲氧基苯基)甲基甲基-2,4-嘧啶二胺嘧啶二胺甲氧芐啶甲氧芐啶(Trimethoprim):分析化學第九章PPT課件增效的機制增效的機制對氨基磺胺類藥物二氫葉酸二氫葉酸二氫葉酸還原酶四氫葉酸甲氧芐啶苯甲酸合成酶分析化學第九章PPT課件體內(nèi)代謝體內(nèi)代謝o口服可完全吸收口服可完全吸收o分布于全身組織和體液分布于全身組織和體液o在胃、肝、肺、前列腺及陰道分泌液的濃度，多高在胃、肝、肺、前列腺及陰道分泌液的濃度，多高于血藥濃度于血藥濃度o本品本品1020%的藥量在肝中代謝，大部分的藥量在肝中代謝，大部分以原

16、藥由尿中排泄以原藥由尿中排泄o可通過胎盤，并分泌于乳汁可通過胎盤，并分泌于乳汁分析化學第九章PPT課件臨床用途臨床用途o與磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶合用增效與磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶合用增效o治療呼吸道感染、尿路感染、腸道感染、腦膜炎和治療呼吸道感染、尿路感染、腸道感染、腦膜炎和敗血癥敗血癥o對傷寒、副傷寒療效不低于氨芐西林對傷寒、副傷寒療效不低于氨芐西林o與長效磺胺類藥物合用，用于耐藥惡性癥的防治與長效磺胺類藥物合用，用于耐藥惡性癥的防治o 復方新諾明復方新諾明o磺胺甲噁唑（磺胺甲噁唑（SMZ）與甲氧芐啶）與甲氧芐啶(TMP)合用的復合用的復方制劑方制劑 分析化學第九章PPT課件合成合成:分析化學第九

17、章PPT課件OHOHOHOHOOOOOHOCH3OHH2SO4OOOOOOOOOH2NHNK3Fe(CN)6NH4OHOOOOOOONONNNH2H2NOOONaOH(CH3)2SO4H2O.NH2NH2CH3OCH2CH2CNCH3ONaHNO3.H2NCNHNH2分析化學第九章PPT課件4. 抗真菌藥物抗真菌藥物Antifungal Drugso抗真菌抗生素類抗真菌抗生素類o多烯類多烯類o非多烯類非多烯類o唑類抗真菌藥物唑類抗真菌藥物o其他類抗真菌藥物其他類抗真菌藥物分析化學第九章PPT課件抗真菌抗生素類抗真菌抗生素類o多烯類多烯類o制霉菌素制霉菌素o兩性霉素兩性霉素o主要用于深部真菌感染

18、主要用于深部真菌感染o非多烯類非多烯類o灰黃霉素灰黃霉素o主要用于淺表真菌感染主要用于淺表真菌感染分析化學第九章PPT課件抗真菌抗生素抗真菌抗生素:o兩性霉素兩性霉素B (Amphotericin B):NH2OOOHOHOHOHOHOHOHHOOOHOOOHOH分析化學第九章PPT課件兩性霉素兩性霉素B:o七個共軛雙鍵七個共軛雙鍵NH2OOOHOHOHOHOHOHOHHOOOHO OH HOOOHOH內(nèi)酯內(nèi)酯羧基羧基氨基氨基分析化學第九章PPT課件制霉菌素制霉菌素(Nystatin A1):OOOHOHOHOHOHOOOHOHOOHOHOOHNH2OH分析化學第九章PPT課件制霉菌素制霉菌素

19、:o六個雙鍵六個雙鍵OOOHOHOHOHOHOOOHOHOOHOHOOHNH2OH內(nèi)酯內(nèi)酯羧基羧基氨基氨基分析化學第九章PPT課件灰黃霉素灰黃霉素 (Griseofulvin):OOOClOOO多烯類多烯類對皮膚真菌有效，但有一定的毒性，一般外用對皮膚真菌有效，但有一定的毒性，一般外用分析化學第九章PPT課件唑類抗真菌藥物唑類抗真菌藥物:唑類結構特點構效唑類結構特點構效: 1. 分子中至少含一個唑環(huán) ( 咪唑或三氮唑) 2. 唑環(huán)的1-位 N 原子 通過中心碳原子與芳烴基相連. 3. 芳烴基一般為一鹵或二鹵取代苯環(huán).分析化學第九章PPT課件氟康唑氟康唑 (Fluconazole):NNNHON

20、NNFF -(2,4-二氟苯基二氟苯基)- -(1H-1,2,4-三唑三唑- 1-基甲基基甲基)-1H-1,2,4-三唑三唑-1-基乙醇基乙醇分析化學第九章PPT課件合成合成:NNNMgCl+FFOONNNHONNNFF分析化學第九章PPT課件o理化性質(zhì)理化性質(zhì)o作用機制作用機制o對真菌細胞色素P450有高選擇性，使真菌細胞失去正常的甾醇，而使14a-甲基甾醇在真菌細胞內(nèi)蓄積o臨床用途臨床用途o新型隱球菌、白色念珠菌、黃曲菌等有作用分析化學第九章PPT課件 克霉唑克霉唑 (Clotrimazole):o外用; 口服吸收無規(guī)律.NNCl分析化學第九章PPT課件硝酸益康唑硝酸益康唑 (Econaz

21、ole nitrate):ClOHNNClCl.HNO3分析化學第九章PPT課件咪康唑咪康唑 (Miconazole):o深部感染和淺部感染, 廣譜.ClOHNNClClCl分析化學第九章PPT課件酮康唑酮康唑 (Ketoconazole):NNOOOOHNNClCl分析化學第九章PPT課件其他類其他類:萘替芬萘替芬Naftifineo具有較高的抗真菌的活性具有較高的抗真菌的活性o局部使用治療皮膚癬菌病的效果優(yōu)于克霉局部使用治療皮膚癬菌病的效果優(yōu)于克霉唑與益康唑唑與益康唑 N烯丙胺烯丙胺1981進臨床進臨床分析化學第九章PPT課件5. 抗病毒藥物抗病毒藥物 Antiviral Agentso抗

22、病毒治療o抗病毒藥物o干擾素(interferon,IFN)o基因治療(genetherapy)o疫苗o微生態(tài)制劑o中醫(yī)藥分析化學第九章PPT課件抗病毒藥物的分類1. 三環(huán)胺類:金剛烷胺2. 核苷類: a. 非開環(huán)核苷類: 利巴韋林、齊多夫定 b. 開環(huán)核苷類: 阿昔洛韋3. 其他類:膦甲酸鈉 分析化學第九章PPT課件鹽酸金剛烷胺鹽酸金剛烷胺 (AmantadineHydrochloride):NH2.HCl三環(huán)胺類三環(huán)胺類結構特點結構特點對稱的三環(huán)狀胺臨床用途臨床用途抑制病毒顆粒穿入宿主細胞,也可以抑制病毒早期復制和阻斷病毒的脫殼,用于預防和治療所有A型流感毒株分析化學第九章PPT課件一一.

23、 核苷類核苷類:o利巴韋林利巴韋林 (Ribavirin):1- -D-呋喃核糖基呋喃核糖基-1H-1,2,4-三氮唑三氮唑-3-羧酰胺羧酰胺病毒唑病毒唑 三氮唑核甘三氮唑核甘OHOOHOHNNNH2NO分析化學第九章PPT課件理化性質(zhì)理化性質(zhì)1.白色白色,無臭無臭,無味無味, 易溶于水易溶于水.2.兩種晶型兩種晶型用途用途廣譜抗病毒廣譜抗病毒.體內(nèi)磷酸化后抑制病毒的聚合酶和體內(nèi)磷酸化后抑制病毒的聚合酶和mRNA.抑制抑制HIV患者出現(xiàn)艾滋病前期癥狀患者出現(xiàn)艾滋病前期癥狀.分析化學第九章PPT課件合成NNNNOHOHOOHOHCaCl2Ac2O / HOAcOAcOOAcOAcOAcNNNH2

24、NOH(p_NO2_C6H4O)2PO2HOAcOOAcOAcNNNH2NONH3 / CH3OHOHOOHOHNNNH2NO分析化學第九章PPT課件構效關系OHOOHOHNNNH2NO將1,2,4-三氮唑變成1,2,3-三氮唑或進行取代 活性降低或消失進行取代或修飾活性降低或消失換成脒基 硫代氨甲?；?活性保持毒性下降成磷酸酯有一定的活性分析化學第九章PPT課件齊多夫定齊多夫定 (Zidovudine):OHON3NNOOH1964年首次合成抗逆轉錄酶1984年上市用于艾滋病.分析化學第九章PPT課件拉米夫定拉米夫定 (Lamivudine):OSHONNONH2分析化學第九章PPT課件阿昔洛韋阿昔洛韋 (Acyclovir):HNNNNH2NOOOH用途: 第一個上市的開環(huán)核苷類藥物. 廣譜, 抗皰疹病毒首選藥. 干擾病毒DNA合成.分析化學第九章PPT課件膦甲酸鈉膦甲酸鈉 (Foscarnet Sodium):o結構最簡單的抗病毒藥物。結構最簡單的抗病毒藥物。o抑制病毒的抑制病毒的DNA聚合酶和逆轉錄酶。聚合酶和逆轉錄酶。o用于治療巨細胞病毒用于治療巨細胞病毒CMV感染，尤其是感染，尤其是AIDS患者的患者的CMV感染。感染。OPOOOO_3Na+分析化學第九章PPT課件分析化學第九章PPT課件