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1、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 第一章 CellularSignalTransduction 1 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 生物細(xì)胞對(duì)外界的刺激或信號(hào)發(fā)生反應(yīng) 并據(jù)以調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝 增殖 分化 功能活動(dòng)或凋亡的過(guò)程 基本概念 2 細(xì)胞信息傳遞是生物維持細(xì)胞間聯(lián)系 協(xié)調(diào)細(xì)胞間功能 保證生命活動(dòng)正常進(jìn)行的基本條件 例如 3 第一節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本原理第二節(jié)膜受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑第三節(jié)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 4 第一節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本原理 5 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 胞外信號(hào)通過(guò)與細(xì)胞表面的受體相互作用轉(zhuǎn)變?yōu)榘麅?nèi)信號(hào) 在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)信號(hào)途徑傳遞引起細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)的過(guò)程 6 跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的一般步驟 特定的細(xì)胞釋放信息物質(zhì) 信息物質(zhì)經(jīng)擴(kuò)散或

2、血循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞 與靶細(xì)胞的受體特異性結(jié)合 受體對(duì)信號(hào)進(jìn)行轉(zhuǎn)換并啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信使系統(tǒng) 靶細(xì)胞產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng) 7 signal cell change 增殖分化代謝功能應(yīng)激凋亡 or orlost disease 信息傳遞三要素 信息物質(zhì) 接受器 傳遞途徑與方式 8 一 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的相關(guān)分子 一 細(xì)胞間信號(hào)分子 二 受體 三 細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子 9 一 細(xì)胞間信號(hào)分子 1 類型 又稱為第一信使或配體 神經(jīng)遞質(zhì) 內(nèi)分泌激素 細(xì)胞因子 氣體分子 水溶性分子依賴膜受體 脂溶性分子結(jié)合胞內(nèi)受體 擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部 不需要受體 相關(guān)分子 10 2 作用方式 根據(jù)靶細(xì)胞的距離遠(yuǎn)近 內(nèi)分泌 endocrine

3、信號(hào) 如胰島素等 特點(diǎn) 通過(guò)血液循環(huán)到達(dá)全身遠(yuǎn)端器官靶細(xì)胞 作用時(shí)間長(zhǎng) 距離遠(yuǎn) 旁分泌 paracrine 信號(hào) 如生長(zhǎng)因子等 特點(diǎn) 通過(guò)擴(kuò)散局部作用于鄰近靶細(xì)胞 作用時(shí)間短 自分泌 autocrine 信號(hào) 如前列腺素等 特點(diǎn) 由細(xì)胞分泌至胞外反作用于分泌細(xì)胞自身 突觸 synapticsignaling 信號(hào) 如乙酰膽堿等 特點(diǎn) 由突觸分泌 短時(shí)間 短距離作用于神經(jīng)細(xì)胞 11 2 paracrine 旁分泌 4 synaptic 突軸分泌 1 endocrine 內(nèi)分泌 靶細(xì)胞 內(nèi)分泌細(xì)胞 3 autocrine 自分泌 靶細(xì)胞 氣體直接擴(kuò)散 無(wú)需受體 12 13 二 受體 Recepto

4、r 受體 是一類分布于細(xì)胞膜 細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核的特殊蛋白質(zhì) 能特異性識(shí)別并結(jié)合相應(yīng)信號(hào)分子 激活并啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)一系列生化反應(yīng) 使細(xì)胞對(duì)信號(hào)刺激產(chǎn)生相應(yīng)的生物效應(yīng) 相關(guān)分子 14 離子通道型 G蛋白偶聯(lián)型 催化型 酶偶聯(lián)型 1 受體的類型 細(xì)胞膜受體細(xì)胞內(nèi)受體 15 1 離子通道偶聯(lián)受體 離子 蛋白質(zhì)亞基 離子孔道 脂雙層 通道開(kāi)放 通道關(guān)閉 受體本身為離子通道 與配體結(jié)合后構(gòu)象變化 開(kāi)放通道 允許特殊離子通過(guò) 從而改變細(xì)胞膜的電位梯度 16 17 2 G蛋白偶聯(lián)受體 G proteincoupledreceptors 18 受體配體結(jié)合 激活G蛋白 激活 抑制某種酶 產(chǎn)生第二信使或改變離子通道 產(chǎn)

5、生效應(yīng) 19 20 3 催化型受體 受體本身是一種跨膜的酶蛋白 具有激酶或者鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶活性 使自身磷酸化 誘發(fā)后續(xù)效應(yīng) 21 4 酶偶聯(lián)型受體 與酪氨酸蛋白激酶相偶聯(lián) 結(jié)合配體后 受體二聚化 并被酪氨酸激酶激活 產(chǎn)生后續(xù)效應(yīng) 22 5 細(xì)胞內(nèi)受體 位于細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核內(nèi) 多為反式作用因子 與配體結(jié)合后 可識(shí)別 結(jié)合DNA 調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄 例如脂溶性激素的受體 23 2 受體的功能 識(shí)別信號(hào)分子 配體 轉(zhuǎn)換 放大信號(hào)3 受體與配體作用的特點(diǎn) 高度特異性 高度親和力 特定作用模式 非共價(jià)結(jié)合 可逆可飽和可調(diào)節(jié) 一配體多受體現(xiàn)象 24 三 細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子 概念 細(xì)胞外的信號(hào)經(jīng)過(guò)受體轉(zhuǎn)換進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)

6、 通過(guò)細(xì)胞內(nèi)的一些小分子物質(zhì)和蛋白質(zhì)進(jìn)行傳遞 酶 G蛋白 接頭蛋白 調(diào)節(jié)蛋白 小分子化學(xué)物質(zhì) 第二信使 類型 催化產(chǎn)生第二信使的酶 激酶 磷酸酶 相關(guān)分子 25 1 小分子化學(xué)物質(zhì) 概念 細(xì)胞內(nèi)可擴(kuò)散 并能調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白活性的小分子或離子 又稱為第二信使 如cAMP cGMP Ca2 DAG IP3 Cer或花生四烯酸等 26 胞內(nèi)第二信使特點(diǎn) 27 28 29 2 酶 1 催化第二信使生成的酶 腺苷酸環(huán)化酶 cAMP 鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶 cGMP 磷脂酶C 甘油二酯 神經(jīng)酰胺 2 蛋白激酶 磷酸酶 激酶 加磷酸 磷酸酶 去磷酸 蛋白活性的開(kāi)關(guān) 30 蛋白激酶A PKA 調(diào)節(jié)代謝 調(diào)節(jié)基因表達(dá) P

7、KA的生理功能 31 32 3 調(diào)節(jié)蛋白 非酶的蛋白質(zhì) 通過(guò)結(jié)構(gòu)變化識(shí)別 結(jié)合 調(diào)節(jié)上下游分子 1 G蛋白 2 調(diào)節(jié)蛋白 33 1 G蛋白 全稱 GTP結(jié)合蛋白 特點(diǎn) 加GTP被激活 加GDP失活 具有GTP酶活性 水解GTP 與前面說(shuō)的 非酶蛋白質(zhì) 矛盾 34 G蛋白的結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 35 G蛋白的活化機(jī)制 36 蛋白的分類 37 G蛋白偶聯(lián)受體家族的信息傳遞可歸納為 38 2 接頭蛋白 介導(dǎo)蛋白質(zhì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子之間或蛋白質(zhì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子與脂類分子間相互作用 依靠結(jié)構(gòu)域 又稱為信號(hào)域 的分子結(jié)構(gòu)相互識(shí)別結(jié)合 例 PH結(jié)構(gòu)域 血小板 蛋白激酶C同源結(jié)構(gòu)域 39 二 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的作用機(jī)制 1 第二信使的

8、濃度和分布的變化 2 通過(guò)變構(gòu)調(diào)節(jié)改變蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的活性 3 蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的可逆磷酸化作用 4 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)體的形成集作用 40 第二節(jié)膜受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 41 膜受體介導(dǎo)的信息傳遞 一 離子通道型受體及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 二 G蛋白偶聯(lián)型受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 三 催化型受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 四 酶偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 42 一 離子通道型受體及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 受體本身即通道 寡聚體 每個(gè)亞基都具有多次螺旋跨膜結(jié)構(gòu) 引起的應(yīng)答主要是去極化或超極化 例 乙酰膽堿受體 43 二 G蛋白偶聯(lián)型受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 一 cAMP信號(hào)途徑 二 磷脂酰肌醇信號(hào)途徑 44 一 cAMP 蛋白激酶途徑 細(xì)胞外信

9、號(hào)和相應(yīng)的受體結(jié)合 導(dǎo)致胞內(nèi)第二信使cAMP的水平變化 進(jìn)而激活蛋白激酶A 產(chǎn)生一系列生物學(xué)效應(yīng) 受體 G蛋白 ATP與第二信使cAMP 腺苷酸環(huán)化酶 Adenylylcyclase AC 蛋白激酶A ProteinKinaseA PKA 環(huán)腺苷酸磷酸二酯酶 cAMPphosphodiesterase 途徑組成 45 激素 G 蛋白偶聯(lián)受體 G 蛋白 腺苷酸環(huán)化酶 cAMP cAMP依賴的蛋白激酶A 酶 代謝 反應(yīng)鏈 基因調(diào)控蛋白 基因轉(zhuǎn)錄 46 cAMP PKA途徑調(diào)節(jié)代謝 腎上腺素 受體 激活 蛋白 激活A(yù)C ATP cAMP 腎上腺素 受體復(fù)合物 47 48 蛋白激酶A 蛋白質(zhì)或酶磷酸化

10、 酶活性改變膜通透性改變基因轉(zhuǎn)錄加快蛋白質(zhì)合成加速 信息效應(yīng) AMP cAMP 蛋白激酶途徑總結(jié) 49 二 雙信使系統(tǒng) IP3 DAG PKC途徑 胞外信號(hào)結(jié)合受體后 激活G蛋白 進(jìn)而激活磷脂酶C PLC 促進(jìn)磷脂酰肌醇二磷酸 PIP2 水解 生成兩種第二信使三磷酸肌醇 IP3 和甘油二脂 DAG或DG IP3打開(kāi)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2 通道 釋放Ca2 與DAG一起激活蛋白激酶C PKC 產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng) 又稱為雙信使途徑 50 細(xì)胞膜受體 G蛋白 磷脂酶C PLC PIP2與第二信使IP3 DAG 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)受體 Ca2 蛋白激酶C PKC 途徑組成 51 PKC 蛋白激酶C DAG的靶分子 功能 PKC

11、調(diào)節(jié)代謝活化的PKC引起一系列靶蛋白的絲 蘇氨酸殘基磷酸化 靶蛋白包括 質(zhì)膜受體 膜蛋白和多種酶 活化PKC靶蛋白的絲氨酸和蘇氨酸磷酸化改變靶蛋白的活性及功能影響細(xì)胞內(nèi)信息的傳遞 啟動(dòng)一系列生理生化反應(yīng) PKC活化基因 調(diào)節(jié)基因表達(dá)如立早基因 原癌基因 關(guān)于PKC的有趣文章 52 Ca2 磷脂依賴性蛋白激酶途徑 53 三 Ca2 鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶 CaMK 途徑 受體G蛋白磷脂酶C PLC 三磷酸肌醇 IP3 Ca2 鈣調(diào)蛋白CaMCaM激酶 途徑組成 兩者結(jié)合 一起激活CaM激酶 Ca2 除參與IP3 PKC途徑外 還可激活鈣調(diào)蛋白CaM 進(jìn)而激活CaMK 使效應(yīng)蛋白的絲氨酸或蘇氨酸磷

12、酸化 產(chǎn)生生物效應(yīng) 54 Ca2 依賴性蛋白激酶途徑總結(jié) 55 三 催化型受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 受體本身具有酶活性 例如具有鳥(niǎo)氨酸環(huán)化酶或酪氨酸蛋白激酶活性 一 酪氨酸蛋白激酶受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 二 cGMP 蛋白激酶途徑 三 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 56 一 酪氨酸蛋白激酶受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 受體具有酪氨酸蛋白激酶活性 與信號(hào)分子結(jié)合后 兩個(gè)單體受體分子接近 二聚化 并使對(duì)方的酪氨酸磷酸化 57 1 受體型TPK Ras MAPK途徑 催化性受體接頭蛋白GRB2 SOS Ras蛋白 Raf蛋白 MAPK系統(tǒng) 途徑組成 原癌基因產(chǎn)物 類似與G蛋白的G 亞基 富含脯氨酸 可與S

13、H3結(jié)合 促使Ras的GDP換成GTP 具有絲 蘇氨酸蛋白激酶活性 包括MAPK MAPK激酶 MAPKK MAPKK激酶 MAPKKK 是一組酶兼底物的蛋白分子 58 細(xì)胞外信號(hào)EGF PDGF等 具TPK活性的受體 Ras GTP 細(xì)胞膜 二聚化 59 二 cGMP 蛋白激酶G途徑 受體鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶 GC cGMP蛋白激酶G PKG 途徑組成 60 GC GTP cGMP 激素 R 胞膜 cGMP 蛋白激酶G途徑 61 三 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子受體介導(dǎo)的途徑 TGF 途徑 TGF TGF 受體轉(zhuǎn)錄因子Smad 途徑組成 TGF 受體II型使I型磷酸化 識(shí)別激活 Smad絲氨酸磷酸化 識(shí)別激活 調(diào)節(jié)

14、基因轉(zhuǎn)錄 TGF 62 63 四 酶偶聯(lián)受體介導(dǎo)的途徑 JAKs STAT途徑 非催化性受體JAKs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子轉(zhuǎn)錄激動(dòng)子 STAT 途徑組成 信號(hào)分子 非催化性受體 JAKs 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激動(dòng)子 核內(nèi)順式作用元件 基因開(kāi)放表達(dá) 64 干擾素誘導(dǎo)JAK STAT復(fù)合體核內(nèi)轉(zhuǎn)移及調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄機(jī)制 干擾素應(yīng)答元件 轉(zhuǎn)錄 質(zhì)膜 磷酸化的STAT復(fù)合體 非活化的STAT單體 核膜 干擾素 干擾素受體 65 第三節(jié)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 通常是脂溶性激素的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 I型 類固醇激素受體 類固醇激素 受體 識(shí)別結(jié)合DNA II型 非類固醇激素受體 非類固醇激素 受體 解除阻遏DNA轉(zhuǎn)錄 66 二

15、 胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信息傳遞 一 甾類激素介導(dǎo)的信號(hào)通路 二 一氧化氮介導(dǎo)的信號(hào)通路 67 五 核因子 B途徑 活化的核因子NF B進(jìn)入細(xì)胞核 形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)與DNA接觸 并啟動(dòng)或抑制有關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄 該途徑主要涉及機(jī)體防御反應(yīng) 組織損傷和應(yīng)激 細(xì)胞分化和凋亡 以及腫瘤生長(zhǎng)抑制過(guò)程的信息傳遞 68 NF B的激活過(guò)程示意圖 降解 解離 69 類固醇激素與甲狀腺素通過(guò)胞內(nèi)受體調(diào)節(jié)生理過(guò)程 70 甾類激素受體結(jié)構(gòu) 71 甾類激素分子量一般在300D左右 又是疏水性分子 可以靠簡(jiǎn)單擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞內(nèi) 然后與細(xì)胞內(nèi)受體結(jié)合后引起其構(gòu)象變化 增加與DNA的親和力 最終起調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄活性的作用 這是甾類激素作用最基本

16、的特點(diǎn) 72 甾類受體調(diào)節(jié)的基因活化兩步式 對(duì)少數(shù)基因轉(zhuǎn)錄活性的直接誘導(dǎo)作用 初級(jí)反應(yīng) 由這些基因產(chǎn)物繼而激活其它基因 延緩性次級(jí)反應(yīng) 它對(duì)初始激素效應(yīng)起到了擴(kuò)增作用 73 二 一氧化氮介導(dǎo)的信號(hào)通路 74 血管內(nèi)皮細(xì)胞接受乙酰膽堿 引起胞內(nèi)Ca2 濃度升高 激活一氧化氮合酶 細(xì)胞釋放NO NO擴(kuò)散進(jìn)入平滑肌細(xì)胞 與胞質(zhì)鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶 GTP cyclase GC 活性中心的Fe2 結(jié)合 改變酶的構(gòu)象 導(dǎo)致酶活性的增強(qiáng)和cGMP合成增多 75 cGMP可降低血管平滑肌中的Ca2 離子濃度 引起血管平滑肌的舒張 血管擴(kuò)張 血流通暢 硝酸甘油治療心絞痛 其作用機(jī)理是在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為NO 可舒張血管 減輕

17、心臟負(fù)荷和心肌的需氧量 76 第五節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病 SignalTransductionandDiseases 77 疾病時(shí)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異?？缮婕笆荏w 胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子及轉(zhuǎn)錄因子等多個(gè)環(huán)節(jié) 在某些疾病 可因細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的某個(gè)環(huán)節(jié)原發(fā)性損傷引起疾病的發(fā)生 而細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的改變亦可以繼發(fā)于某種疾病或病理過(guò)程 其功能紊亂又促進(jìn)了疾病的進(jìn)一步發(fā)展 78 概念 因受體的數(shù)量 結(jié)構(gòu)或調(diào)節(jié)功能變化 使之不能介導(dǎo)配體在靶細(xì)胞中應(yīng)有的效應(yīng)所引起的疾病稱為受體病 receptordisease 一 受體異常與疾病 Disordersofreceptorindisease 受體異常 受體下調(diào) do

18、wnregulation 減敏 desensitization 受體上調(diào) upregulation 增敏 hypersensitivity 79 受體病按病因可分為 遺傳性受體病 由于編碼受體的基因突變使受體缺失 減少或結(jié)構(gòu)異常而引起的遺傳性疾病 膜異常受體核異常受體自身免疫性受體病 因體內(nèi)產(chǎn)生抗受體的自身抗體而引起的疾病 繼發(fā)性受體異常 因配體的含量 pH 磷脂膜環(huán)境及細(xì)胞合成與分解蛋白質(zhì)的能力等變化引起受體數(shù)量及親和力的繼發(fā)性改變 80 遺傳性受體病 膜受體異常 81 遺傳性受體病 核受體異常 82 家族性高膽固醇血癥 familialhypercholesterolemia FH LDL

19、受體的代謝過(guò)程 低密度脂蛋白 LDL 受體 膜受體 與血漿中富含膽固醇的LDL顆粒相結(jié)合 并經(jīng)內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞 在細(xì)胞內(nèi) 受體與LDL解離回到細(xì)胞膜 而LDL則在溶酶體內(nèi)降解并釋放出膽固醇 供給細(xì)胞代謝需要并降低血漿膽固醇含量 LDL受體數(shù)量減少或功能異常 對(duì)血漿LDL的清除能力降低 導(dǎo)致FH LDL受體 LDL 83 FH是由于基因突變引起的LDL受體缺陷癥 分類 按突變類型 分子機(jī)制 受體合成受損 impairmentofreceptorsynthesis 細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)障礙 impairmentofthereceptormovement 受體與配體結(jié)合力降低 reducedcapacityo

20、freceptortobindlipoprotein 受體內(nèi)吞缺陷 impairmentofreceptorclusteringandinternalization 受體再循環(huán)障礙 impairmentofreceptorrecycling 84 家族性腎性尿崩癥 nephrogenicdiabetesinsipidus NDI ADH介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程 原因 由于基因突變使ADH受體 V2 合成減少或受體胞外環(huán)結(jié)構(gòu)異常 無(wú)論是受體數(shù)量不足或親和力降低 均使ADH對(duì)遠(yuǎn)端腎小管和集合管上皮細(xì)胞的刺激作用減弱 cAMP生成減少 對(duì)水的重吸收降低 85 自身免疫性受體疾病 86 重癥肌無(wú)力 myas

21、theniagravis 87 重癥肌無(wú)力 發(fā)病機(jī)制 抗體阻滯ACh和AChR結(jié)合加速AChR降解速率引起補(bǔ)體介導(dǎo)的后膜皺褶破壞 神經(jīng)末梢區(qū)域減少突觸后區(qū)簡(jiǎn)化 稀少 變淺等 突觸間隙變寬 EPP幅度變小 MEPP為正常的20 NMJ傳遞障礙 抗原 nAch受體結(jié)構(gòu)類似物 引發(fā)抗體 88 自身免疫性甲狀腺病 autoimmunethyroiddiseases 促甲狀腺素 TSH 與甲狀腺細(xì)胞膜上的TSH受體相結(jié)合 經(jīng)Gs激活A(yù)C 增加cAMP生成 亦可經(jīng)Gq介導(dǎo)的PLC增加DG和IP3生成 其生物學(xué)效應(yīng)是調(diào)節(jié)甲狀腺細(xì)胞生長(zhǎng)和甲狀腺素分泌 89 自身免疫性甲狀腺病 發(fā)病機(jī)制 甲狀腺自身抗體 刺激性

22、抗體 阻斷性抗體 TSH受體 結(jié)合 減弱或消除TSH抑制甲狀腺素分泌造成甲狀腺功能減退 激活G蛋白促進(jìn)甲狀腺素分泌和甲狀腺腺體生長(zhǎng) 結(jié)合 與TSH競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合 與TSH競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合 TSH受體 90 繼發(fā)性受體異常 91 過(guò)量?jī)翰璺影反碳?受體減敏 1受體數(shù)量減少 抑制心肌收縮力 心力衰竭 腎上腺素能受體異常 心力衰竭 心力衰竭時(shí) 受體下調(diào)的證據(jù)為 受體在心肌細(xì)胞膜上的密度減小 親和力降低 心肌長(zhǎng)期受到 激動(dòng)劑作用后 導(dǎo)致 受體介導(dǎo)的收縮力減弱 以及介導(dǎo)的腺苷酸環(huán)化酶活性減低 耐藥性增強(qiáng) 局部高濃度的去甲腎上腺素引起心肌壞死 受體阻滯劑可使心肌細(xì)胞膜上已下降的受體密度上調(diào) 92 二 G蛋白異常與疾病

23、DisfunctionofGproteinindisease GTP酶活性喪失 GTP不能水解成GDP Gs 處于不可逆性激活狀態(tài) cAMP含量劇增 導(dǎo)致小腸上皮細(xì)胞膜蛋白構(gòu)型改變 大量氯離子和水分子持續(xù)轉(zhuǎn)運(yùn)入腸腔 引起嚴(yán)重的腹瀉和脫水 一 霍亂 Cholera 霍亂發(fā)生機(jī)制 93 二 假性甲狀旁腺功能減退癥 pseudohypoparathyroidism PHP 1A型 1B型 Gs正常 僅對(duì)PTH抵抗 與受體無(wú)關(guān) Gs 基因突變 有AC相連的激素抵抗癥 TSH LH FSH等 PTH激活cAMP受阻 受體對(duì)PTH不敏感 94 cAMP GH分泌 GH釋放激素 Gs AC 三 肢端肥大癥和

24、巨人癥 分泌生長(zhǎng)激素 GH 過(guò)多的垂體腺瘤中 有30 40 是由于編碼Gs 的基因突變所致 這些突變抑制了GTP酶活性 使Gs 處于持續(xù)激活狀態(tài) cAMP含量增多 垂體細(xì)胞生長(zhǎng)和分泌功能活躍 95 三 多個(gè)環(huán)節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙 非胰島素依賴性糖尿病 NIDDM II型 胰島素 受體前 受體 受體后 異常對(duì)胰島素反應(yīng)性降低 96 遺傳性 數(shù)量親和力TPK活性 甘a a1008突變?yōu)轭Ra a 自身免疫性 繼發(fā)性 高胰島素血癥繼發(fā)性下調(diào) 胰島素受體異常 血液中存在抗胰島素受體的抗體 胰島素抵抗綜合征 97 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與腫瘤 絕大多數(shù)的癌基因表達(dá)產(chǎn)物都是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的組成成分 它們可以從多個(gè)

25、環(huán)節(jié)干擾細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程 導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖與分化異常 98 1 促細(xì)胞增殖的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)強(qiáng) 生長(zhǎng)因子產(chǎn)生增多 某些癌基因可以編碼表達(dá)生長(zhǎng)因子樣的活性物質(zhì) 此類癌基因激活可使生長(zhǎng)因子樣物質(zhì)生成增多 以自分泌或旁分泌方式刺激細(xì)胞增殖 例如 sis癌基因的表達(dá)產(chǎn)物與PDGF 鏈高度同源 在人神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 骨肉瘤和纖維肉瘤中均可見(jiàn)sis基因異常表達(dá) 99 受體的改變 某些生長(zhǎng)因子受體表達(dá)異常增多某些癌基因可以表達(dá)生長(zhǎng)因子受體的類似物 通過(guò)模擬生長(zhǎng)因子的功能受體起到促增殖的作用 例如 erb B癌基因編碼的變異型EGF受體 缺乏與配體結(jié)合的膜外區(qū) 但在沒(méi)有EGF存在的條件下 就可持續(xù)激活下游的增殖信號(hào)

26、 在人乳腺癌 肺癌 胰腺癌和卵巢腫瘤中已發(fā)現(xiàn)EGF受體的過(guò)度表達(dá) 100 蛋白激酶類物質(zhì)表達(dá)某些癌基因可通過(guò)編碼非受體TPK或絲 蘇氨酸激酶類影響細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程 例如 src癌基因產(chǎn)物具有較高的TPK活性 在某些腫瘤中其表達(dá)增加 可催化下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的酪氨酸磷酸化 促進(jìn)細(xì)胞異常增殖 此外 還使糖酵解酶磷酸化 糖酵解酶活性增加 糖酵解增強(qiáng)是腫瘤細(xì)胞的代謝特點(diǎn)之一 101 3 表達(dá)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子類 正常 ras 21000 小分子G蛋白 ras在Sos催化下與GTP結(jié)合 激活下游轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)分子異常 變異的ras與GDP解離速率增加或GTP酶活性降低ras持續(xù)活化膀胱癌 102 2 表達(dá)核內(nèi)蛋白類

27、某些癌基因如myc fos jun的表達(dá)產(chǎn)物位于核內(nèi) 能與DNA結(jié)合 具有直接調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄活性的轉(zhuǎn)錄因子樣作用 過(guò)度表達(dá)的癌基因可引起腫瘤發(fā)生 如高表達(dá)的jun蛋白與fos蛋白與DNA上的AP 1位點(diǎn)結(jié)合 激活基因轉(zhuǎn)錄 促進(jìn)腫瘤發(fā)生 103 2 cGMP的生成 降解 104 功能 使有關(guān)蛋白或酶類的絲 蘇氨酸殘基磷酸化 PKG cGMP的靶分子 105 4 Ca2 與CaM 鈣調(diào)蛋白 calmodulin CaM有四個(gè)Ca2 結(jié)合點(diǎn) 與Ca2 一起激活CaM激酶 磷酸化多種功能蛋白質(zhì) 絲 蘇氨基酸殘基 Ca2 CaM CaM激酶 功能蛋白質(zhì) 生物效應(yīng) 106 5 氣體信使 NO 血管內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞是NO的生成細(xì)胞 NO合酶 NOS 通過(guò)氧化L 精氨酸的胍基而產(chǎn)生NO NO沒(méi)有專門的儲(chǔ)存和釋放調(diào)節(jié)機(jī)制 靶細(xì)胞上NO的多少直接與NO的合成有關(guān) 107 三 第一信使與第二信使的作用模式 細(xì)胞功能改變 108 Thankyou 109 此課件下載可自行編輯修改 供參考 感謝您的支持 我們努力做得更好 110