藥廠生產質量管理,藥廠生產質量管理,第1節(jié) 緒論 第2節(jié)質量體系的內容 第3節(jié)藥品生產GMP概述 第4節(jié)藥品生產質量管理規(guī)范 第5節(jié)驗證,第1節(jié) 緒論,1.藥品的特殊性 2.藥品管理和藥品生產管理的法制化 3.藥品管理的科學化,1.藥品的特殊性,藥品種類復雜性 藥品醫(yī)用專屬性 藥品質量嚴格性 藥品生產規(guī)范性 藥品使用兩重性 藥品檢驗專業(yè)性 藥品使用時效性 藥品效益無價性,2.藥品管理和藥品生產管理的法制化,藥品管理和藥品生產管理的法制化是社會進步的標志 嚴格遵照GMP的條款來生產藥品是法制化的體現(xiàn) GMP是藥品管理法在藥品生產企業(yè)的具體實施細則,3.藥品管理的科學化,藥品生產質量管理規(guī)范 （Good Practice in the Manufacturing and Quality Control of Drug） （Good Manufacturing Practice， GMP ） TQC全面質量管理 （Total Quality Control，TQC） QA質量保證 （Quality Assurance）,3.藥品管理的科學化,QC質量控制 （Quality Control） QS質量體系 （Quality System） QM質量管理 （Quality Management）,3.藥品管理的科學化,GMP與QA、QC關系 QA包括GMP，GMP包括QC GMP是制造過程的QA GMP是QA的核心,3.藥品管理的科學化,GMP- Good Manufacturing Practice （藥品生產質量管理規(guī)范） GSP- Good Storaging Practice （藥品儲存管理規(guī)范） GSP- Good Supplying Practice （藥品銷售管理規(guī)范） GPP- Good Packaging Practice （藥品包裝管理規(guī)范）,3.藥品管理的科學化,GVP- Good Validation Practice （藥品驗證管理規(guī)范） GPP- Good Pharmacy Practice （藥品零售管理規(guī)范） GLP- Good Laboratory Practice （藥品非臨床實驗室管理規(guī)范） GCP- Good Clinical Practice （藥品臨床試驗管理規(guī)范）,第2節(jié)質量體系的內容,質量體系的定義 質量體系的內容應以滿足質量目標的需要為準。 包括產品的產品質量形成的全過程和活動，即以市場的顧客需求調查到售后服務 藥品的質量一般由五大領域構成，市場調研研制與開發(fā)工廠生產市場銷售臨床使用,第2節(jié)質量體系的內容,生產質量體系的內容 1.企業(yè)各部門和各級各類人員的質量職責和權限，做到質量工作人人有責，使各項工作協(xié)調配合，實現(xiàn)預定的質量目標 2.建立與質量體系相適應的組織結構，明確各機構的隸屬關系。 3.必要的資源和人員。企業(yè)領導應保證提供必要的各類資源，人力資源和專業(yè)技能、生產設施、設備、檢驗設備及儀器,第2節(jié)質量體系的內容,企業(yè)應對人員的資格、經驗和必須的培訓要求作出一定的要求 4.對影響產品質量的各種活動的工作目標和程序作出規(guī)定。工作程序應規(guī)定某項活動的目的和范圍、應做什么、誰來做、如何做、如何控制與記錄、在什么時間與地點執(zhí)行，以及采用什么材料、設備和標準等。 這些程序主要涉及下列質量活動領域：,第2節(jié)質量體系的內容,生產管理 物料管理，包括生產計劃、采購、倉儲 設備管理 計量管理 生產輔助系統(tǒng)管理 生產環(huán)境管理 文件管理 標準、規(guī)定、程序,第2節(jié)質量體系的內容,質量管理，包括質量審計、變更控制、過程控制、檢驗分析、顧客投訴與組織質量改進等 驗證管理,第3節(jié) 藥品生產GMP概述,1.GMP的概念 2.實施GMP的意義 3.GMP的內容 4.驗證,第3節(jié) 藥品生產GMP概述,藥品的安全性、有效性和均一性是藥品的重要屬性 美國1931年成立了“ 食品、藥品管理局”（FDA） 美國國會1939年通過了“食品、藥品、化妝品法”（FD&V Act.） 美國國會于1959年頒布了“藥品生產質量管理規(guī)范”(GMP),第3節(jié) 藥品生產GMP概述,1975年世界衛(wèi)生組織 （WHO）頒布了GMP 1983年聯(lián)合王國頒布了 “藥品生產質量管理規(guī)范” 1985年法國頒布了“藥品生產制造規(guī)范” 1988年東南亞國家頒布了（ASEAN GMP） “東盟藥品生產質量管理規(guī)范” 1992年歐洲共同體委員會頒布了 “歐共體藥品生產質量管理規(guī)范 ”,GMP在我國發(fā)展的主要過程,80年代初開始組織推行GMP工作 1982年中國醫(yī)藥工業(yè)公司制定了 藥品生產管理規(guī)范（試行） 在藥品生產企業(yè)中全面試行,GMP在我國發(fā)展的主要過程,1985年對藥品生產管理規(guī)范（試行）進行了修改，由中國醫(yī)藥工業(yè)公司編制了 藥品生產管理規(guī)范實施指南(85年版) 7月1日開始施行中華人民共和國藥品管理法明確規(guī)定：“藥品生產企業(yè)必須按照國務院衛(wèi)生行政部制定的藥品生產質量管理規(guī)范的要求，制定和執(zhí)行保證藥品質量的規(guī)章制度和衛(wèi)生條件”,GMP在我國發(fā)展的主要過程,1988年衛(wèi)生部頒布了（即中國的GMP） 藥品生產質量管理規(guī)范 1991年11月成立了國家醫(yī)藥管理局推行GMP委員會，負責組織藥品、醫(yī)療器械、制藥機械、醫(yī)用包裝材料、藥用輔料等行業(yè)推行GMP工作,GMP在我國發(fā)展的主要過程,1992年衛(wèi)生部頒布了藥品生產質量管理規(guī)范的修訂版 1993年國家醫(yī)藥管理局發(fā)布醫(yī)藥行業(yè)推行GMP八年規(guī)劃綱要，中國醫(yī)藥工業(yè)公司頒布修訂的藥品生產質量管理規(guī)范實施指南（93年版）,GMP在我國發(fā)展的主要過程,1994年成立了中國藥品認證委員會，依據藥品標準和GMP要求，開展GMP認證工作。同時國家醫(yī)藥管理局在行業(yè)中開展了“GMP達標”工作 1998年國家藥品監(jiān)督管理局重新頒布了藥品生產質量管理規(guī)范(98年修訂版)并決定自1999年8月1日起施行,GMP在我國發(fā)展的主要過程,1982年中國醫(yī)藥工業(yè)公司制定了 “藥品生產管理規(guī)范”（試行） 1988年衛(wèi)生部頒布了（即中國的GMP） “藥品生產質量管理規(guī)范” 1992年衛(wèi)生部發(fā)布了修訂版 1998年國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了第二修訂版,GMP在我國發(fā)展的主要過程,1994年國家技術監(jiān)督局批準成立了 “中國藥品論證委員會” 并依據藥品標準及藥品生產質量管理規(guī) 范的要求開展藥品的GMP論證,我國GMP分類實施體系示意圖,法規(guī)性,藥品生產質量管理規(guī)范,含附錄,含附錄,評審細則,藥品生產質量管理規(guī)范,藥品生產質量管理規(guī)范,藥品生產質量管理規(guī)范,實施方法,實施指南,國家藥品監(jiān)督管理局制訂,國家藥品監(jiān)督管理局制訂,監(jiān)督司制訂,協(xié)會、中介機構制訂,制藥企業(yè)制訂,建議性,依據,1.GMP的概念,藥品的質量不是被檢驗出來的,而是通過將藥品生產的整個過程置于科學的、嚴密的、嚴格的管理和控制之下從而對藥品的質量加以保證 藥品不僅要符合質量標準，而且其生產全過程必須符合GMP，只有同時符合這兩個條件的藥品，方可作為合格的藥品,1.GMP的概念,藥品生產的過程包括： 藥品的設計、研究開發(fā)、廠房設計、環(huán)境控制、原材料控制、生產工藝、設備條件、設備和工藝驗證、倉儲管理、產品銷售及用戶投訴處理,1.GMP的概念,科學的、嚴密的、嚴格的管理和控制是以成文的管理制度包括“驗證”的形式體現(xiàn)出來 管理制度是否被忠實地執(zhí)行，則由及時、準確、完整的原始記錄所反映出來。用于監(jiān)督整個生產過程并使整個批的數(shù)據具有可追溯性,1.GMP的概念,GMP基本原則 在藥品生產全過程中，以科學的方法和有效的措施對各項影響產品質量的因素加以全方位的控制，把可能對藥品造成污染、混雜、差錯的因素降到最低限度，確保生產出來的藥品安全、有效、穩(wěn)定和均一,1.GMP的概念,GMP指導思想 任何藥品的質量形成是生產出來的，而不是檢驗出來的。因此，必須對所有影響藥品生產質量的因素進行全面的、全過程的監(jiān)控和管理,1.GMP的概念,GMP的特點 GMP的覆蓋面是所有的藥品和所有的藥品生產企業(yè) GMP的條款強調的時效性 GMP強調藥品生產和質量管理的的法律責任 GMP強調從事生產管理和質量管理人員的業(yè)務素質、技術水平和受教育的程度,1.GMP的概念,GMP強調生產全過程、全方位的質量管理 GMP強調生產的驗證、檢查與防范 GMP重視為用戶提供及時、有效的服務，建立銷售檔案，并對用戶的反饋信息加以重視，及時處理 GMP的條款表述原則是提出要求，除特殊情況外，不作方法上的具體規(guī)定,2.實施GMP的意義,通過GMP的實施：防止交叉污染；防止混雜；防止認為差錯；防止遺漏；防止違章、違法，從而保證能始終如一地生產出符合預定規(guī)格和目標的產品 實施GMP是國家藥品生產發(fā)展的需要；是有效地提高企業(yè)的整體管理水平，提高產品市場競爭力的需要,2.實施GMP的意義,實施GMP是政府對藥品生產企業(yè)極其產品的市場準入并對其進行監(jiān)督、檢查的標準和依據 實施GMP是我國藥品進入國際市場的先決條件,第4節(jié)藥品生產質量管理規(guī)范,GMP的內容主要包括： 人員、廠房、設備、衛(wèi)生、原料、輔料及包裝材料、生產管理、包裝和貼簽、生產管理和質量管理文件、質量管理部門、自檢、銷售記錄、用戶意見及不良反應的報告 GMP較多的是涉及藥品生產過程的管理,第4節(jié)藥品生產質量管理規(guī)范,機構和人員 廠房與設施 設備 物料 衛(wèi)生 文件 生產管理,藥品生產質量管理規(guī)范,質量管理 產品銷售與收回 投訴與不良反應報告 自檢,機構與人員,要求 機構要完整（機構設置圖、質量網絡圖），職責要明確，職能要到位 。 1 企業(yè)負責人（主管藥品生產管理和質量管理）應具有醫(yī)藥或相關專業(yè)大專以上學歷，有藥品生產和質量管理經驗，對本規(guī)范的實施和產品質量負責。 2 部門負責人（藥品生產管理部門和質量管理部門）應具有醫(yī)藥或相關專業(yè)大專以上學歷，有藥品生產和質量管理的實踐經驗，有能力對藥品生產和質量管理中的實際問題作出正確的判斷和處理。藥品生產管理部門和質量管理部門的負責人不得互相兼任。,3 人員（從事藥品生產操作及質量檢驗）應經專業(yè)技術培訓，具有基礎理論知識和實際操作技能。 4 培訓 對從事藥品生產的各級人員應按本規(guī)范要求進行培訓和考核。培訓四有：有計劃、有內容、有對象、有考核-記錄（檔案）、匯總表,廠房與設施,1 廠區(qū)環(huán)境 整潔的環(huán)境“六無”：無積水、無雜草、無垃圾、無蚊蠅滋生地、無物品的隨意堆放、無大面積露土。 “四區(qū)兩流”分開：生產、行政、生活和輔助區(qū)分開；人流、物流分開。 2 車間 按生產工藝流程布置,三協(xié)調（人流、物料；工藝流程；潔凈級別） (a)車間應有防止昆蟲和其他動物進入的設施。 (b)潔凈區(qū)的內表面應平整光滑、無裂縫、接口嚴密、無顆粒物脫落，并能耐受清洗和消毒，墻壁和地面的交接處宜成弧形或采取其他措施，以減少灰塵積聚和便于清潔。,廠房與設施,(d)潔凈區(qū)主要(c)車間內不擁擠，設備、物料擺放有序，減少差錯與交叉污染。 工作室的照度為300勒克斯，廠房應有應急照明設施。 (e)潔凈區(qū)的空氣根據生產工藝要求劃分潔凈級別。潔凈區(qū)內的空氣微生物數(shù)和塵粒數(shù)應定期監(jiān)測，記錄存檔。 (f)空氣潔凈級別不同的相鄰房間之間的靜壓差應大于5帕，潔凈區(qū)與室外大氣的靜壓差應大于10帕，并有指示壓差的裝置。,(g)潔凈區(qū)的溫度應控制在18-26，相對濕度控制在45-65%。 (h)潔凈區(qū)內安裝的水池、地漏不對藥品產生污染。地漏要有水封，能消毒、可清洗、無死角；水池內無雜物，下水道有液封。 (i)使用惰性氣體應有厭氧菌的數(shù)據。 (j)不同潔凈區(qū)應設置必要的緩沖、更衣設施及相應的消毒措施。 (k)有菌操作區(qū)與無菌操作區(qū)應有各自獨立的空氣凈化系統(tǒng)。 (l)潔具要專區(qū)專用，有標識。,廠房與設施,(m)倉儲區(qū)要保持清潔、干燥，照明、通風及溫度、濕度應符合儲存要求。倉儲區(qū)所設的原料取樣室，取樣環(huán)境的空氣潔凈度級別與生產要求一致。 (n)質量管理部的檢驗、留樣及其他實驗室應與藥品生產區(qū)分開。 (o)天平防震、防潮，精密儀器避免過分集中。 (p)實驗動物房應與其他區(qū)域分開，其設計建造符合國家有關規(guī)定。作到人流、物流、動物流分開。,設備,1 潔凈區(qū)內禁用竹器、木器、藤器。 2 與藥品直接接觸的設備表面應光潔、平整、易清洗或消毒、耐腐蝕，不與藥品發(fā)生化學變化或吸附藥品。與設備連接的主要固定管道應標明管內物料名稱、流向。 3 注射用水須密閉保存，注射用水儲罐的通氣口應安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。注射用水的儲存可采用80以上保溫（有溫度計）、65以上保溫循環(huán)或4以下存放。 4,設備,用于生產和檢驗的儀器、儀表、量具、衡器等應符合要求并有明顯的合格標志，并定期校驗。生產、檢驗設備有明顯的狀態(tài)標志，有使用、維修、保養(yǎng)記錄，并有專人管理。,物料,1 藥品生產所用物料、儲存、發(fā)放、使用等應制定管理制度。 2 原料、輔料 符合要求，按品種、規(guī)格、批號分別存放。 3 原料、輔料按批取樣檢驗，要有抽樣證、合格證等。 4 對物料供應商進行質量體系的審計。 5 待驗、合格、不合格物料專區(qū)存放，有明顯的標志。 6 標簽和使用說明書按品種、規(guī)格專庫存放，零頭要加強管理，領用、發(fā)放、銷毀的記錄在批生產記錄中反應。,衛(wèi)生,1 有防止污染的衛(wèi)生措施，制定各項衛(wèi)生管理制度。 2 車間、設備、容器按要求制定清潔規(guī)程，內容包括：清潔方法、程序、間隔時間、使用的清潔劑或消毒劑，清潔工具的清潔方法和存放地點。 3 潔凈區(qū)要定期消毒，消毒劑品種定期更換，防止產生耐藥菌株。 4 工作服的質地光滑，不產生靜電等。不同空氣潔凈度級別工作服應分別清洗、整理，制定清洗周期。,衛(wèi)生,5 潔凈區(qū)限于該區(qū)操作人員和經批準的人員進入。 6 進入潔凈區(qū)的人員不得化妝和佩帶飾物。 7 建立健康檔案，藥品生產、檢驗人員每年至少體檢一次。傳染病、皮膚病和體表有傷者不得從事直接接觸藥品的生產。燈檢人員應加驗視力。,文件,（生產管理、質量管理制度及記錄） 1 廠房、設施及設備的使用、維護、保養(yǎng)、檢修。 2 物料驗收、生產操作、檢驗、發(fā)放、成品銷售和用戶投訴。 3 不合格品的管理、物料退庫。 4 環(huán)境、廠房、設備、人員衛(wèi)生。 5 專業(yè)技術培訓。,文件,生產管理文件：生產工藝規(guī)程、崗位操作法、標準操作規(guī)程。 批生產記錄（產品名稱、生產批號、生產日期、操作者、復核者的簽名，有關操作與設備、相關生產階段產品數(shù)量、物料平衡的計算、生產過程的控制記錄等）。 質量管理文件：藥品的申請和審批文件。 物料、中間產品和成品質量標準極其檢驗操作規(guī)程。產品質量穩(wěn)定性考察。批檢驗記錄。建立文件的起草、修訂、審查、批準、撤消、印制及保管的管理制度。,生產管理,1 生產工藝規(guī)程、崗位操作法、標準操作規(guī)程不得任意更改。 2 物料平衡在工藝規(guī)程中體現(xiàn)、批記錄中反映。 3 批生產記錄由操作人、復核人簽名，如遇更改，在更改處簽名，并使原數(shù)據仍可辨認。批生產記錄保存至有效期后一年。 4 批生產記錄要有批生產報告，要進行批生產情況分析（清場、關鍵工藝點、物料平衡）。 5 車間要有設備的狀態(tài)標志，區(qū)域的狀態(tài)標志，容器（庫房、現(xiàn)場）的標識（中間品、半成品等），衛(wèi)生狀態(tài)標識（已清潔，未清潔，已消毒，未消毒）。,生產管理,6 工藝用水有標準，有驗證報告，有檢驗記錄。 7 有批包裝記錄，清場記錄（工序、品名、生產批號、清場日期、檢查項目及結果、清場負責人及復查人簽名）。清場記錄納入批生產記錄。,質量管理,1 制定和修訂物料、中間品、成品的內控標準和檢驗操作規(guī)程，制定取樣和留樣制度。 2 制定檢驗用設備、儀器、試劑、試液、標準品（或對照品）、滴定液、培養(yǎng)基、實驗動物等管理制度。 3 決定物料和中間產品的使用。 4 審核成品發(fā)放前批生產記錄，決定成品發(fā)放。 5 審核不合格品的處理程序。,質量管理,6 對物料、中間品、成品進行取樣、檢驗、留樣，出具報告。 7 會同有關部門對主要供應商的質量體系進行評估。 8 監(jiān)測潔凈區(qū)的塵粒數(shù)和微生物 9 評價產品的質量穩(wěn)定性。,產品銷售與收回,1 每批產品有銷售記錄。（追查售出情況，必要時能追回）。 2 銷售記錄保存至有效期后一年。 3 有退貨和收回的書面程序。,投訴與不良反應報告,1 建立不良反應監(jiān)測報告制度。 2 對用戶質量投訴和不良反應應詳細記錄和調查處理。 3 重大質量事故向藥品監(jiān)督管理部門報告。,自檢,1 定期組織自檢。 2 有自檢記錄。（結果、評價、改進措施、建議）。 用科學的方法，有效的措施-防止混批、混藥、污染。建立一個質量管理體系，全員、全過程、全方位達到GMP的要求。,第5節(jié) 驗 證,第1條 概論 第2條 驗證的方式 第3條 驗證工作基本內容 第4條 驗證工作基本程序 第5條 驗證的文件,第1條 概論,證明任何程序、生產過程、設備、物料、活動 或系統(tǒng)確實能達到預期結果的有文件證明的一系列活動-驗證 在藥品生產中，驗證是指用以證實在藥品生產和質量控制中所用的廠房、設施、設備、原輔材料、生產工藝、質量控制方法以及其他有關的活動或系統(tǒng)，確實能達到預期目的的有文件證明的一系列活動。,第2條 驗證的方式,1. 前驗證 2. 回顧性驗證 3. 同步驗證 4. 再驗證 5. 驗證方式小結,前驗證,前驗證是正式投產前的質量活動。 指新產品、新處方、新工藝、新設備在正式投入生產使用前，必須完成并達到設定要求的驗證,前驗證,適用于 (1)有特殊質量要求的產品； (2)靠生產控制及成品檢驗，不足以確保重現(xiàn) 性的工藝或過程； (3)產品的重要生產工藝或過程； (4)歷史資料不足，難以進行回顧性驗證的工 藝或過程。,2. 回顧性驗證,回顧性驗證系指以歷史數(shù)據的統(tǒng)計分析為基礎，旨在證實正常生產的工藝條件適用性的驗證。 這種方式通常用于非無菌產品生產工藝的驗證。 以積累的生產、檢驗和其他有關歷史資料為依據，回顧、分析工藝控制的全過程、證實其控制條件的有效性,2. 回顧性驗證,采用回顧性驗證應具備的條件 足夠的連續(xù)批次的合格數(shù)據，批次數(shù)可按統(tǒng)計而制訂； 有以數(shù)值表示的、可以進行統(tǒng)計分析的檢驗結果，且檢驗方法已經過驗證；,2. 回顧性驗證,采用回顧性驗證應具備的條件 有完整的批記錄，記錄中工藝條件記錄明確，且有關于偏差的分析說明； 有關的工藝變量是標準化的，如原料標準、潔凈區(qū)級別、分析方法、微生物控制等都始終處于控制狀態(tài)。,3. 同步驗證,同步驗證是指生產中在某項工藝運行的同時進行的驗證。用實際運行過程中獲得的數(shù)據作為文件的依據，以此證明該工藝達到預期要求。,3. 同步驗證,這種驗證方式適用于對所驗證的產品工藝有一定的經驗，其檢驗方法、取樣、監(jiān)控措施等較成熟。同步驗證可用于非無菌產品生產工藝的驗證，可與前驗證相結合進行驗證。,4. 再驗證,再驗證系指對產品已經驗證過的生產工藝、關鍵設施及設備、系統(tǒng)或物料在生產一定周期后進行的重復驗證,4. 再驗證,再驗證在下列情況下進行： 關鍵工藝、設備、程控設備在預定生產一定周期后； 影響產品質量的主要因素，如工藝、質量控制方法、主要原輔材料、主要生產設備或生產介質發(fā)生改變時； 批次量有數(shù)量級的變更； 趨勢分析中發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)性偏差； 政府法規(guī)要求。,第3條 驗證工作基本內容,1. 廠房與設施的驗證 2. 設備驗證 3. 質控部門及計量部門的驗證 4. 生產工藝驗證 5. 產品驗證 6. 計算機系統(tǒng)的驗證,第3條 驗證工作基本內容,產品的驗證包括：廠房與設施的驗證、設備驗證、檢驗及計量驗證、生產過程驗證(工藝驗證)、產品驗證以及計算機系統(tǒng)的驗證等各個方面。在開展驗證工作前，應制訂包括以上內容的驗證總計劃。,1. 廠房與設施的驗證,藥品生產企業(yè)的廠房與設施，是指制劑、原料藥、藥用輔料和直接與藥品接觸的包裝材料生產中，所需的建筑物以及與工藝配套的公用工程。公用工程中包括空調凈化系統(tǒng)、純蒸汽、介質、衛(wèi)生與安全設施等影響產品質量的相關內容,1. 廠房與設施的驗證,潔凈室(區(qū))的驗證要求 潔凈室(區(qū))的驗證，應包括建筑、裝飾、空氣凈化調節(jié)系統(tǒng)及水電設施的安裝確認、運行確認和性能確認。,1. 廠房與設施的驗證,潔凈室(區(qū))的安裝確認，應包括各分部工程的外觀檢查和單機試運轉； 潔凈室(區(qū))的運行確認，應在安裝確認合格后進行。內容包括帶冷(熱)源的系統(tǒng)聯(lián)合試運轉并不少于8小時； 潔凈室(區(qū))的綜合性能確認，應包括以下項目的測試和評價,各種類型潔凈室的測試項目,各種類型潔凈室的測試項目,1. 廠房與設施的驗證,潔凈室(區(qū))的驗證依據 JCJ71-90潔凈室施工及驗收規(guī)范 GBT16292-1996醫(yī)藥工業(yè)潔凈室(區(qū))懸浮粒子的測試方法 GBT162931996醫(yī)藥工業(yè)潔凈室(區(qū))浮游菌的測試方法 GBT162941996醫(yī)藥工業(yè)潔凈室(區(qū))沉降菌的測試方法 藥品生產質量管理規(guī)范(1998年修訂),潔凈區(qū)空氣凈化系統(tǒng)主要測試項目參數(shù),潔凈區(qū)空氣凈化系統(tǒng)主要測試項目參數(shù),1. 廠房與設施的驗證,公用工程及介質的驗證 需要驗證的公用工程及介質為： 空調凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)(純化水、注射用水)、與產品質量有關的壓縮空氣、鍋爐及純蒸汽系統(tǒng)、惰性氣體及其他工業(yè)氣體、除塵系統(tǒng)等。 空調凈化系統(tǒng)及工藝用水系統(tǒng)為重點。,1. 廠房與設施的驗證,空調凈化系統(tǒng)(HVAC)的驗證 測試儀器校正、安裝確認、運行確認、環(huán)境監(jiān)測等方面組成。 工藝用水系統(tǒng)驗證 制備裝置、管道分配系統(tǒng)的安裝確認、儀器儀表的校正，以及對工藝用水系統(tǒng)的運行確認。,1. 廠房與設施的驗證,空調凈化系統(tǒng)(HVAC)的驗證 (1)主要儀器儀表 溫度計，濕度計，風速儀，風壓壓力計，風量測定罩，微壓表(0-2mmH20)，塵埃粒子計數(shù)器(必要時使用DOP氣溶膠發(fā)生器及檢漏儀)，浮游菌、沉降菌測定設備，聲級計，照度計等。,HVAC系統(tǒng)的驗證,工藝用水系統(tǒng)的驗證,2. 設備驗證,設備驗證是指對生產設備的設計、選型、安裝及運行的正確性以及工藝適應性的測試和評估，證實該設備能達到設計要求及規(guī)定的技術指標。,2. 設備驗證,設備驗證的程序如下 預確認：是對設備的設計與選型的確認。內容包括對設備的性能、材質、結構、零件、計量儀表和供應商等的確認；,2. 設備驗證,設備驗證的程序如下 安裝確認：主要確認內容為安裝的地點、安裝情況是否妥當，設備上的計量儀表的準確性和精確度，設備與提供的工程服務系統(tǒng)是否符合要求，設備的規(guī)格是否符合設計要求等。在確認過程中測得的數(shù)據可用以制定設備的校正、維護保養(yǎng)、清洗及運行的書面規(guī)程。即該設備的SOP草案；,2. 設備驗證,設備驗證的程序如下 運行確認：為根據SOP草案對設備的每一部分及整體進行空載試驗。通過試驗考察SOP草案的適用性、設備運行參數(shù)的波動情況、儀表的可靠性以及設備運行的穩(wěn)定性，以確保該設備能在要求范圍內正確運行并達到規(guī)定的技術指標；,2. 設備驗證,設備驗證的程序如下 性能確認：為模擬生產工藝要求的試生產，以確定設備符合工藝要求。在確認過程中應對運行確認中的各項因素進一步確認，并考查產品的內在、外觀質量，由此證明設備能適合生產工藝的需要穩(wěn)定運行。設備驗證所得到的數(shù)據可用以制定及審查有關設備的校正、清洗、維修保養(yǎng)、監(jiān)測和管理的書面規(guī)程。,設備驗證,設備驗證,設備驗證,設備驗證,2. 設備驗證,歸檔文件 驗證方案，設備制造和設計標準，預確認，安裝確認，運行確認，性能確認，標準操作規(guī)程，儀器、備件、潤滑劑、部件清單，維護保養(yǎng)計劃及程序，變更控制程序，工程圖紙，試驗和檢查報告，清潔和使用記錄，驗證報告 結論 驗證報告、審批、培訓,3. 質控部門及計量部門的驗證,質控部門驗證的重點為無菌室、無菌設施、內控項目、檢驗方法、實驗儀器等。 應進行有效的驗證并有書面記錄。,3. 質控部門及計量部門的驗證,檢驗方法的驗證 驗證方案的建立：起草和審批； 分析儀器的確認：其程序為安裝確認、校正、適用性試驗和再確認； 適用性試驗：包括該方法的準確度試驗、精密度測定、線性范圍試驗及選擇性試驗，如可能還可用其他不同測定方法作比較； 結果及評價、批準：根據批準后的驗證結果制訂出檢驗規(guī)程。,3. 質控部門及計量部門的驗證,計量器具及儀器的鑒定和校驗，按國家計量部門的法規(guī)進行,檢驗方法的驗證內容,檢驗方法的驗證內容,4. 生產工藝驗證,生產工藝驗證是指證明生產工藝的可靠性和重現(xiàn)性的驗證。 在完成廠房、設備、設施的驗證和質控計量部門的驗證后，對生產線所在的生產環(huán)境及裝備的局部或整體功能、質量控制方法及工藝條件的驗證，以證實所設定的工藝路線和控制參數(shù)能確保產品的質量。 工藝驗證試驗可在生產線所在的已驗證的廠房設施、設備和工藝衛(wèi)生條件下實施，也可按具體情況分別實施,4. 生產工藝驗證,生產環(huán)境： 根據產品要求的潔凈級別按廠房與設施的驗證擇項測定，對潔凈室所使用或交替使用的消毒方法也應確認,4. 生產工藝驗證,生產設備： 根據產品工藝要求對設備按設備驗證的程序確認。也可選用運行確認及性能確認結合產品工藝進行試驗確認。按產品工藝要求制訂試驗的項目及技術參數(shù)標準操作。,4. 生產工藝驗證,質量控制方法： 按質控部門及計量部門的驗證并根據產品質量要求確定，再確定抽樣方法,4. 生產工藝驗證,工藝條件 凡能對產品質量產生差異和影響的關鍵生產工藝都應經過驗證。 驗證的工藝條件要模擬生產實際并考慮可能遇到的條件。,4. 生產工藝驗證,工藝條件 可以采用最差狀況的條件(最差條件)或挑戰(zhàn)性試驗。 驗證后的產品質量以經過驗證的檢驗方法進行評估。 驗證應重復一定次數(shù)，以證明工藝的可靠性和重現(xiàn)性,4. 生產工藝驗證,最差條件 系指該工藝條件或狀態(tài)其導致工藝及產品失敗的可能性比正常的工藝條件更高的條件。 挑戰(zhàn)性試驗 指對某一工藝、設備或設施設定的苛刻條件的試驗，如對滅菌程序的細菌、內毒素指示劑以及無菌過濾的除菌試驗等。,滅菌工藝條件驗證示例,4. 生產工藝驗證,清洗工藝 清洗工藝的驗證是指對設備或工具清洗工藝的有效性的驗證，其目的是證明所采用清洗方法確能避免產品的交叉污染以及清潔劑殘留的污染。 驗證的內容包括清洗方法、采用清潔劑是否易于去除、沖洗液采樣方法、殘留物測定方法及限度等，驗證時考慮的最差情況為設備最難清洗的部位、最難清洗的產品以及主藥的生物活性等。,清洗檢查的取樣方法及標準,4. 生產工藝驗證,物料 物料的驗證包括除物料質量標準應符合法定標準及企業(yè)內控標準外，對供應商的工 藝、管理質量的評估及確認，以及是否符合本企業(yè)產品質量要求的確認,5. 產品驗證,產品驗證是在生產各工序工藝驗證合格的基礎上進行的全過程工藝的驗證，以證明全過程的生產工藝所獲得的產品符合預定的質量標準。 產品驗證按每個品種進行，每一產品必須預先制訂原輔料、包裝材料、半成品的合格標準及其檢驗方法，并經驗證。,5. 產品驗證,產品的穩(wěn)定性試驗方法應經驗證確能反映產品貯存期內質量。 對已成熟的產品可以采用回顧性驗證方法驗證。 回顧性驗證主要是采用收集、調查以往若干批有關的生產檔案及批檔案，對其進行分析并推導出結論。,5. 產品驗證,與產品有關的生產檔案及記錄包括 有足夠的連續(xù)批次(按企業(yè)所采取的統(tǒng)計學方法制訂批次數(shù))的生產和質管部門的數(shù)據 廠房、設施和設備等的安裝、驗證和使用維護保養(yǎng)記錄 原物料的采購、供應商記錄 其他來自用戶的信息反饋記錄等,5. 產品驗證,通過收集、整理，必要時作適當?shù)难a充后進行調查分析，最后得出結論，以證明該產品的生產工藝順利運轉，產品質量穩(wěn)定。,6. 計算機系統(tǒng)的驗證,計算機系統(tǒng)驗證的目的是為建立計算機系統(tǒng)的文件依據，證實該系統(tǒng)在過去、現(xiàn)在或將來均按照設計意圖持續(xù)、可靠、重現(xiàn)地運行。,6. 計算機系統(tǒng)的驗證,計算機系統(tǒng)的驗證，指用于制藥企業(yè)控制生產過程或處理過程與產品制造、質量保證及質量控制相關的數(shù)據系統(tǒng)，包括庫存管理、實驗室、生產過程或控制、統(tǒng)計分析以及報表等系統(tǒng)，也即指GMP相關系統(tǒng)。,6. 計算機系統(tǒng)的驗證,用于以下數(shù)據處理的計算機系統(tǒng)應驗證 自動控制(工藝控制、質量控制、在線清洗、在線滅菌等)； 批次追溯； “先進先出”的倉庫管理； 物料控制(批次放行、未檢物料或不合格物料的控制放行)； 基礎數(shù)據控制(生產處方、批生產文件、產品及包裝形式信息、產品編號、批號的鑒別)； 數(shù)額平衡等。,驗證工作的相關性,第4條 驗證工作基本程序,1.建立驗證機構 2.提出驗證項目 3.制訂驗證方案 4.驗證的實施 5.驗證結果的臨時性批準 6.驗證報告及其審批 7.發(fā)放驗證證書,驗證工作基本程序,第5條 驗證的文件,驗證全過程的記錄、數(shù)據和分析內 容均應以文件形式保存 驗證總計劃 驗證項目及日期 驗證目的 驗證方案及批準人 廠房設施的驗證,第5條 驗證的文件,設備驗證報告 工藝驗證報告 產品驗證報告，驗證各批的試驗記錄及數(shù)據； 評價和建議，包括再驗證的時間建議； 驗證證書。,第5條 驗證的文件,每一生產工序的工藝驗證報告包括： 該工序驗證目的； 工藝過程和操作規(guī)程； 使用的設備； 質量標準，取樣方法和檢查操作規(guī)程； 該工序工藝驗證報告，包括所用試驗儀器校正記錄，試驗原始數(shù)據及整理分析，驗 證小結等。,