1 糖尿病的藥物治療糖尿病的藥物治療 蘇州大學附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科蘇州大學附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科 施畢旻施畢旻 2 血糖異常分型 3 ADAAACEIDFChina A1C Fasting/preprandial plasma glucose Postprandial plasmaglucose 1212歲以上青少年糖尿病歲以上青少年糖尿病 江蘇省糖尿病教育系列幻燈江蘇省糖尿病教育系列幻燈 12 二甲雙胍作用機理二甲雙胍作用機理 $ $ 抑制肝內(nèi)糖異生，減少肝葡萄糖輸出抑制肝內(nèi)糖異生，減少肝葡萄糖輸出 $ $ 加強外周組織加強外周組織( (肌肌) )對葡萄糖的攝取對葡萄糖的攝取 $ $ 減少腸道葡萄糖吸收，改善血脂代謝減少腸道葡萄糖吸收，改善血脂代謝 $ $ 不刺激胰島素分泌，單獨應用不引起低血糖不刺激胰島素分泌，單獨應用不引起低血糖 $ $ 增強機體對胰島素的敏感性增強機體對胰島素的敏感性 13 用糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑 不用糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑 十十 二二 指指 腸腸 空 空 腸腸回回 腸腸 抑制小腸抑制小腸-糖苷酶活性糖苷酶活性 延緩葡萄糖吸收延緩葡萄糖吸收 降低餐后血糖降低餐后血糖 -糖苷酶抑制劑作用機理糖苷酶抑制劑作用機理 血糖曲線血糖曲線 14 胰島素增敏劑降血糖作用機理降血糖作用機理 ( (羅格列酮、吡格列酮）羅格列酮、吡格列酮） n n 增加胰島素敏感性增加胰島素敏感性 減輕外周組織對胰島素的抵抗減輕外周組織對胰島素的抵抗 促進外周組織對葡萄糖的攝取促進外周組織對葡萄糖的攝取 15 聯(lián)合療法的原則 $ $ 單一藥物不能滿意控制血糖者，可聯(lián)合用藥單一藥物不能滿意控制血糖者，可聯(lián)合用藥 $ $ 不同作用機理的藥物聯(lián)合不同作用機理的藥物聯(lián)合 $ $ 一般聯(lián)合應用一般聯(lián)合應用2 2種藥物，必要時可用種藥物，必要時可用3 3種藥物種藥物 $ $ 考慮費用考慮費用效果因素效果因素 16 口服降糖藥護理 口服降糖藥分類口服降糖藥分類 n n 促胰島素分泌劑促胰島素分泌劑 磺脲類磺脲類 格列奈類格列奈類 n n 非促胰島素分泌劑非促胰島素分泌劑 雙胍類雙胍類 噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類 -糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑 17 中國防治指南使用胰島素治療的流程 非超重患者 超重BMI 24kg/m2，肥胖BMI 28kg/m2 飲食、運動、控制體重以下藥物中的 一種或多種：二甲雙胍、噻唑烷二酮類、 磺脲類或格列奈類（兩者之一）、 -糖苷酶抑制劑 3個月后 HbA1c6.5 加用胰島素 超重、肥胖患者 3個月后 HbA1c6.5 飲食、運動、控制體重 二甲雙胍 3個月后 HbA1c6.5 加用胰島素 加用以下藥物中的一種或多種： 噻唑烷二酮類、磺脲類或格列奈類 （兩者之一）、-糖苷酶抑制劑 一定時間內(nèi)口服藥治療不達標即可以啟動胰島素治療 18 n不達標的重要原因是(治療理念的陳舊) n傳統(tǒng)的階梯式治療過程中,單藥治療向聯(lián)合治療轉(zhuǎn)換 延遲 n胰島素使用時機延遲 導致患者在胰島素治療前累HbA1c7%的時間有很 長 , 從而增加了各種并發(fā)癥的發(fā)生風險 19 在降糖治療時我們需要考慮 何時開始胰島素治療 如何合理 規(guī)范地使用胰島素(類似物) 20 正常胰島素分泌與血糖的關(guān)系正常胰島素分泌與血糖的關(guān)系 200 100 0 789101112123456789 Insulin Glucose a.m. p.m. 75 50 25 0 Basal insulin Insulin (U/mL) Glucose (mg/dL) Time of Day 21 起始治療優(yōu)點 缺點 速效胰島素 基礎胰島素 預混人胰島素 預混胰島素類似物 Basal-bolus或 泵治療 快速吸收，良好的餐后血糖 控制 可以控制餐前及夜間血糖， 低血糖發(fā)生率低 滿足基礎及進餐時胰島素需 要，大多數(shù)時間血糖較好 符合基礎及進餐需要，血糖 控制好，餐時胰島素吸收快, 低血糖發(fā)生率低 效果好，24小時穩(wěn)定控制血 糖 空腹血糖水平高，需要每 天注射三次 沒有短效成份，餐后血糖 控制不佳 可溶性成份吸收慢，餐后 血糖不理想，常有低血糖 發(fā)生 午餐血糖沒有基礎-餐時 治療方案控制得好 依從性差，價格 目前沒有統(tǒng)一的起始治療方案 2型糖尿病: 起始治療 22 胰島素及其類似物作用時間胰島素及其類似物作用時間 basal insulin analogue 23 理論證據(jù):與人胰島素相比，諾和銳30 速效成分作用更快，基礎成分作用相當 Weyer C, et al. Diabetes Care 1997;10:16121614 葡萄糖輸注率 (mg/kg/min) 12 8 6 4 2 0 10 024048072096012001400 預混人胰島素 諾和銳 30 劑量 = 0.3 U/kg n = 24 健康志愿者 時間 (min) 快速吸收 快速起效 更大的葡萄糖輸注率表明類似物具有 更強的胰島素介導的葡萄糖處置能力 24 何時開始胰島素治療（一 ） IDF 2型糖尿病全球治療指南（2007） l當口服藥物和生活方式干預不能使血糖達標時，應 盡早開始胰島素治療 l當初發(fā)病人HbA1c 9.0%時，盡快使用胰島素治療 l當口服藥物已使用至最大劑量仍HbA1c 7.0%，應 開始胰島素治療 l起始方案可以采用聯(lián)合基礎胰島素或預混胰島素 25 l當使用基礎胰島素時不必停用胰島素促泌 劑（起始劑量為0.單位公斤體重) l如白天血糖不達標，可改為每天多次注射 l在飲食、運動和口服降糖藥治療的基礎上 HbA1c較高的型糖尿病患者，可直接使用 予混胰島素為胰島素的起始治療，胰島素 促泌劑應停用。 26 何時開始胰島素治療（二 ） 對新診斷的與1型糖尿病鑒別困難的 消瘦的糖尿病患者，應把胰島素作 為一線治療藥物。 27 nADA和EASD的共識 nOAD失效，加基礎胰島素，如HbAc1仍大 于7%，加餐時胰島素 n共識強調(diào)，更多保留B-cell功能的情況下 ，盡早啟動胰島素治療 nFBG13.9 nHbAc110% n尿酮體+，酸中毒 n三多一少癥狀典型 n隨機血糖16.5 表明是1型糖尿病 或胰島素嚴重缺乏的2型糖尿病 宜盡早啟動胰島素治療 28 胰島細胞在高血糖和各種有害因素的作用 下并不是像我們原認為的已經(jīng)死亡，而是休眠. 盡早胰島素強化治療并將這種強化治療維持一段 時間，有可能喚醒被抑制的B細胞功能，而這種逆轉(zhuǎn) 存在于2型糖尿病的早期，但階梯式治療方式錯過了 逆轉(zhuǎn)B細胞功能不全的機會。 29 胰島素(類似物)治療方案 n口服降糖藥物聯(lián)合基礎胰島素(類似物) n預混胰島素(類似物) n速效胰島素(類似物)多次注射聯(lián)合基礎胰島 素治療 n速效胰島素(類似物)在泵中應用 30 口服降糖藥物聯(lián)合基礎胰島素(類似物) 適應癥 n適用于內(nèi)生胰島功能缺乏不嚴重的患者 n聯(lián)合口服藥物尚可控制餐后血糖者 優(yōu)點：簡單，對部分患者有效，依從性較好 方案 n在原口服降糖藥物的基礎上，聯(lián)合長效胰島素(類似物 ) n起步劑量：0.2U/kg/d或10U/d或FPG的mmol/L,根據(jù) FPG調(diào)整胰島素劑量，每2天調(diào)整一次 n目標FPG5.06mmol/L楊文英 國際內(nèi)分泌代謝雜志2006 年5 月第26 卷第3 期195-197 31 與2型糖尿病患者相比，對照組24小時血糖譜 (P7.0% n聯(lián)合使用基礎胰島素或基礎胰島素類似物血糖控 制不好者 n需要簡單、便利、良好控制整體血糖者 Arturo R. Rolla, et al.clinical therapeutics .vol27,No8,2005,1113-1125 IDF global guideline for type 2 diabetes 36 預混胰島素(類似物)的優(yōu)勢 n簡便 n起效快 n更好的餐后血糖(類似物) n更少的下餐前的低血糖(類似物) n大多數(shù)2型糖尿病患者兩次注射已經(jīng)足夠 n餐前即刻給藥依從性好(類似物) Arturo R. Rolla, et al.clinical therapeutics .vol27,No8,2005,1113-1125 37 兩次預混胰島素(類似物)臨床應用 一 空腹血糖11.1mmol/L初發(fā)的2型糖尿病患者 n起始每日總劑量：0.20.6U/Kg/日左右 n每日分2次注射 n按早晚餐前劑量平分（1：1）起始 要點：密切監(jiān)測血糖、增減胰島素劑量，盡快使 血糖達標并維持 優(yōu)點：相當一部分患者在停用胰島素治療后僅用很 少的口服降糖藥或僅單純飲食控制即可使血糖達 標 卜石 楊文英 中國處方藥 2006.6.No.51，12-14 38 兩次預混胰島素(類似物)的臨床應用 根據(jù)餐前血糖測定 進行劑量調(diào)整 調(diào)整的劑量 調(diào)整劑量所依據(jù)的血糖水平 30R/諾和銳 30/優(yōu)泌 樂25 一天兩次注射 諾和銳 30/優(yōu)泌樂25 一天三次注射 早餐前注射晚餐前血糖午餐前血糖 午餐前注射晚餐前血糖 晚餐前注射早餐前血糖早餐前血糖 根據(jù)前根據(jù)前3 3天的血糖狀況調(diào)整劑量天的血糖狀況調(diào)整劑量 每次全天調(diào)整量：每次全天調(diào)整量： 11.1mmol/l 6U/早晚餐前 或按0.2U/Kg/日 開始后 11.1mmol/l 64 Raskin et al. Diabetes Care 2005;28:260-265 40 兩次預混胰島素(類似物)的臨床應用 二 口服藥物使用至最大劑量HbA1c 7.0%者 n停用磺脲類促泌劑，可繼續(xù)使用二甲雙胍、噻唑 烷二酮等 n起始每日總劑量：0.20.5U/Kg/日 n每日分兩次注射 早晚餐前劑量平分（1：1）起始 n最終劑量：2型糖尿病可能達到 1.01.2U/Kg/日 1型糖尿病胰島素用量 0.8單位/公斤/日 41 兩次預混胰島素(類似物)的臨床應用 三 口服藥聯(lián)合基礎胰島素控制不佳的患者 n停用促泌劑及基礎胰島素 n起始劑量：基礎部分胰島素總量保持不變 舉例：30R (/銳30/樂25)基礎胰島素成分占70%-75% ， 故起始劑量為原基礎胰島素量/0.7或/0.75 n早晚餐前劑量1：1起始 n監(jiān)測并根據(jù)血糖調(diào)整胰島素用量，方法同“劑量 調(diào)整” 42 兩次預混胰島素(類似物)的臨床應用 四 基礎-餐時胰島素治療方案者 部分患者因某些特殊情況采取強化治療，病情穩(wěn)定后 可以改用每日兩次預混胰島素(類似物) 使用方法： n全天胰島素總量不變 n按1：1進行早晚餐前劑量分配或根據(jù)強化治療時實際臨床體 會進行分配 n根據(jù)血糖進行劑量調(diào)整，方法同“劑量調(diào)整” 兩次預混胰島素(類似物) 是強化治療和良好依從性之間的平衡 43 兩次預混胰島素(類似物)的臨床應用 六 胰島素泵使用者 使用方案 n白天基礎量+ 早、中餐前量 =早餐前30R/銳30/樂25劑量 n夜間基礎量+晚餐前劑量 =晚餐前30R /銳30/樂25劑量 n劑量調(diào)整方法仍同“劑量調(diào)整” 44 兩次預混胰島素（類似物）的不足之處 n午飯后血糖不好控制 解決辦法： 1.午餐時加用格列奈類、-糖苷酶抑制劑或二甲雙 胍 3.午餐前注射速效胰島素類似物或預混胰島素類似 物 n晚餐前中效成份 過量-前半夜低血糖，不足-次日 空腹血糖不滿意 解決辦法： 監(jiān)測睡前血糖，將血糖控制在56mmol/L 1. 楊文英 國外醫(yī)學內(nèi)分泌學分冊2005 年5 月第25 卷第3 190-192 45 胰島素(類似物)的多次注射 nBasal-bolus: bolus: 三餐前速效胰島素(類似物)， basal:基礎胰島素或基礎胰島素 (類似物) n預混胰島素類似物三餐前注射 46 胰島素(類似物)的多次注射 一 Basal-bolus方案 適用人群 1型糖尿病 2型糖尿病：全天胰島素劑量已用至生理量 ，兩次預混胰島素(類似物)無法控制血糖 糖尿病患者的特殊情況 嚴重感染、生糖激素增加，創(chuàng)傷、心梗等均需要盡快控制血糖者 47 胰島素(類似物)的多次注射 Basal-bolus方案 使用方法 n停用促泌劑，可保留胰島素增敏劑、雙胍和-糖苷 酶抑制劑 n三餐前速效胰島素(類似物)+每日12次NPH或每 日1次長效胰島素(類似物) n每日總劑量：原劑量或從0.2-0.5U/kg/日起始 基礎量：日劑量的50%左右，餐前量：早晚午 1型糖尿?。鹤罱K全天總量0.5-1.0 u/kg/d左右 2型糖尿?。鹤罱K全天總量1.0 u/kg/d左右 48 胰島素類似物的多次注射 二 預混胰島素類似物每日三次注射 優(yōu)勢： n降低午餐后血糖漂移 ，減少午餐前及睡前低血 糖 治療方案： n胰島素日劑量：原劑量或從0.2-0.5U/kg/日起始 n分配（供選）：中午從4U起始 或按早中晚餐前分配比例1：X：1 n根據(jù)餐前血糖進行劑量調(diào)整，參見“劑量調(diào)整” 卜石 楊文英 中國處方藥 2006.6.No.51，12-14 強化的治療方案，適用于胰島功能較差的患者 49 胰島素(類似物)的臨床應用 個性化并富有藝術(shù)個性化并富有藝術(shù) n個性化：需要具體情況具體分析，提 供給患者最有利且可接受的方案 n富有藝術(shù)：全面掌握各種胰島素特點 并靈活運用使臨床應用成為藝術(shù) 50 糖尿病患者的明天會更好 51 52 53 胰島素類似物用于初始胰島素患者 n用于口服藥控制不佳的患者 n用于初發(fā)的2型糖尿病患者 54 病例1： 患者A：男性，45歲，2型糖尿病 n病程6年，DM家族史 n體重60kg ，BMI: 21kg/m2 ， HbA1c8.2%， 無并發(fā)癥 n目前治療方案：瑞易寧10mgQD，二甲雙胍 500mgTID， 拜唐蘋50mgTID n血糖控制情況如下 55 治療經(jīng)過 n停用瑞易寧和二甲雙胍 n諾和銳30早晚各8U開始，根據(jù)患者自我血糖監(jiān)測數(shù)值 每周調(diào)整一次劑量，每次2-4個單位 一個月后諾和銳30劑量為早16U,晚14U血糖監(jiān)測結(jié)果如下 56 患者A選擇用預混胰島素類似物治療的理由 n該患者病史較長，多種口服降糖藥聯(lián)合治療，血糖控制差（包括 空腹，餐后和總體）說明口服降糖藥失效，自身胰島素分泌功能 差，需要基礎和餐時血糖均得到良好的控制 n目前比較積極的治療觀念主張在多種口服藥半量聯(lián)合治療血糖控 制仍不好時應盡早開始胰島素治療 n對有糖尿病家族史，起病年齡較小，診斷時血糖較高，口服降糖 藥效果不佳，體型偏瘦的2型糖尿病患者，應盡早應用胰島素治 療 n本例以餐后血糖升高為主，HbA1c8.2%,對于A1C在8.4以下的患者 或病程早期的患者更應關(guān)注餐后血糖，理由如下 57 餐后血糖 基礎血糖 678910HbA1c（%） 基礎和餐后血糖對HbA1c的貢獻(影響) 餐后血糖對HbA1c的貢獻(影響)最多達70%，最少約45% Monnier et al. Diabetes Care 2003; 26, 881-885 50% 58 良好的PPG是HbA1c達標的必要條件 PPG水平是全面血糖控制的主要組成部分，良好的PPG是HbA1c達標的必要條件 甚至HbA1c處于較高水平（10.2%）,PPG對高血糖的影響仍超過25% 隨著HbA1c下降，PPG對高血糖的影響增加（對HbA1c 水平7.3%的患者影響超 過70%），表示PPG水平是獲得中等到良好血糖控制的重要組成部分 Monnier L et al, 2003 59 n患者2：初發(fā)糖尿病，血糖過 高 n男，47歲，初發(fā)，無合并癥，以“乏力， 三多一少”就診 n身高178體重：80kg nFPG 13.7mmol/l P2PG 21.3mmol/l HbA1c:10.6% n胰島功能 符合型糖尿病 60 治療經(jīng)過 n優(yōu)泌樂25早晚 9-0-8 U開始，根據(jù)患者血 糖監(jiān)測數(shù)值,每3-7天調(diào)整一次劑量，每次 個單位 n格華止500mgTID 61 n1月后優(yōu)泌樂25劑量為早17U,晚15U, 血糖 監(jiān)測結(jié)果如下 nFPG 5.4mol/l P2PG 6.9mmol/l 中餐后 小時血糖7.3mmol/l n. 62 n月后HbA1c 6.2 %，復查胰島功能有一 定恢復 nFPG 4.3mol/l P2PG5.8mmol/l 中餐后小 時血糖6-7.2mmol/l,胰島素減量為 12-0- 10 63 n在糖尿病早期B細胞功能損害是可逆的，因 此，要保護B細胞功能，延緩其衰竭，必須 盡早、盡快嚴格控制血糖 n對初發(fā)血糖較高的2型糖尿病患者，早期胰 島素治療，盡快穩(wěn)定和控制血糖，減少葡 萄糖毒性作用，有助于B細胞的修復 64 患者三 n48歲，男性,糖尿病史年，BMI 23.5kg/m2 ,建筑 設計師。長期口服藥治療，現(xiàn)瑞易寧10mg qd，拜 糖平50mg tid，近半年血糖控制不佳胰島功能檢 測示,胰島素分泌低下,2相分泌延遲,且低平. nFBG 9.5mmol/l nP2BG 12.6mmol/l nHbA1c 7.8 % n在原用藥的基礎上加用基礎胰島素10u起時，每周 根據(jù)空腹血糖調(diào)整劑量，約一月半，來得時加至 15u目前空腹、餐后以及糖化血紅蛋白均達標 65 n臨床選擇降糖藥物要考慮的因素 n控制空腹和餐后高血糖的效果 n低血糖的風險 n患者的依從性 n藥物的經(jīng)濟學 66 糖尿病患者的明天會更好 67 68 69