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1、納米白蛋白結(jié)合型紫杉醇（nab -Paclitaxel，Abraxane）唯一應(yīng)用白蛋白納米技術(shù)構(gòu)建的靶向化療藥物,白蛋白結(jié)合型紫杉醇的作用機制白蛋白結(jié)合型紫杉醇的相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù) -乳腺癌數(shù) -非小細(xì)胞肺癌 -胰腺癌 -黑色素瘤 -卵巢癌 -胃癌 小結(jié),目錄,nab-paclitaxel 研發(fā)背景（nanoparticle albumin-bound paclitaxel）,紫杉醇是一種廣譜抗癌藥，對多種惡性腫瘤顯示出較肯定的臨床療效。也是乳腺癌、卵巢癌和非小細(xì)胞肺癌標(biāo)準(zhǔn)治療方案的主要構(gòu)成成分傳統(tǒng)紫杉類藥物的局限性紫杉類藥物難溶于水，因此需要特殊的溶劑(有毒)：CrEL(聚乙烯蓖麻油)，用于

2、溶解紫杉醇吐溫80(美洲卜內(nèi)門公司)，用于溶解多西他賽,紫杉醇是一種廣譜抗癌藥，但是高度不溶于水, 需要使用助溶劑（如聚乙烯蓖麻油等），其導(dǎo)致：,降低化療療效溶劑膠束包裹了紫杉醇,增加毒性反應(yīng)超敏反應(yīng)增加骨髓抑制神經(jīng)軸突變性和脫髓鞘反應(yīng),使用不方便需要常規(guī)支持治療溶劑可使增塑劑濾出,改變生物利用度可能與缺乏劑量依賴性抗腫瘤活性有關(guān)影響合并用藥的療效,延長輸液時間需要特殊的輸液管道,激素預(yù)處理生長因子支持延長神經(jīng)病變的持續(xù)時間體液潴留,Aapro et al. EJC Suppl. 2008;6:311Hamad et al. Expert Opin Drug Deliv. 2008;5: 20

3、5219,大的膠束,溶劑型紫杉醇促使循環(huán)中膠束的形成,循環(huán)中的膠束將使紫杉醇困在血漿中導(dǎo)致非線性藥代動力學(xué)，致使紫杉醇的抗腫瘤活性不是劑量依賴性的,利用獨特的納米技術(shù)使疏水性紫杉醇與白蛋白結(jié)合，無需使用有毒溶劑利用了白蛋白天然的獨特轉(zhuǎn)運機制(gp60-窖蛋白-SPARC)，使紫杉醇更多分布于腫瘤組織，達(dá)到更高的腫瘤細(xì)胞內(nèi)濃度,白蛋白,紫杉醇,納米白蛋白紫杉醇顆粒,7,2D概念圖,納米白蛋白紫杉醇（Abraxane）：第一個基于納米技術(shù)平臺無需溶劑的靶向化療藥物,白蛋白紫杉醇 獨特的藥代動力學(xué)和生物學(xué)分布,與溶劑型紫杉醇相比，白蛋白紫杉醇:線性藥代動力學(xué) 1Cmax增加約10倍，AUC高約3倍

4、2與白蛋白結(jié)合蛋白粘附的潛力單層內(nèi)皮細(xì)胞運輸穿透能力更強 3腫瘤中紫杉醇的濃度增加33% 3,白蛋白,紫杉醇,白蛋白受體,SPARC和其他細(xì)胞外白蛋白結(jié)合顆粒,1. Nyman, JCO, 2005 2. Gardner, CCR, 2008 3. Desai, CCR, 2006,關(guān)于SPARC在白蛋白結(jié)合型紫杉醇功能中重要性的研究正在進(jìn)行中,白蛋白結(jié)合型紫杉醇作用機制,9,白蛋白與受體結(jié)合,白蛋白和紫杉醇通過小泡被轉(zhuǎn)運,白蛋白,紫杉醇,白蛋白受體,SPARC和其他細(xì)胞外基質(zhì)中的白蛋白結(jié)合蛋白,腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞,腫瘤間質(zhì),gp60 受體,由gp60受體和窖蛋白介導(dǎo)的跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運,白蛋白結(jié)合型紫

5、杉醇隨著與SPARC的結(jié)合而在腫瘤中累積,紫杉醇誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,細(xì)胞膜穴樣凹陷和囊泡,nab-paclitaxel 獨特的作用機制：主動轉(zhuǎn)運與靶向腫瘤的過程,與gp60受體結(jié)合,激活caveolin-1形成囊泡穿過內(nèi)皮細(xì)胞,與SPARC結(jié)合,進(jìn)入腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)凋亡,白蛋白結(jié)合型紫杉醇與傳統(tǒng)紫杉醇相比，游離紫杉醇的暴露更高,白蛋白結(jié)合型紫杉醇的游離紫杉醇峰濃度高10倍1，可達(dá)到更高的腫瘤積聚2與白蛋白結(jié)合型紫杉醇相比，注射后紫杉醇從蓖麻油膠束內(nèi)的釋放更為緩慢,11,1. Gardner et al. Clin Cancer Res. 2008;14(13):4200-4205.2. Desai

6、et al. Clin Cancer Res. 2006;12:1317-1324.,白蛋白結(jié)合型紫杉醇,白蛋白為基礎(chǔ)的顆粒,傳統(tǒng)紫杉醇,蓖麻油溶劑膠束,紫杉醇,白蛋白,白蛋白結(jié)合型紫杉醇與傳統(tǒng)紫杉醇相比，起始的游離紫杉醇藥物暴露更高,白蛋白紫杉醇的溶解更快，游離紫杉醇濃度的達(dá)峰時間更早,更快分布到組織白蛋白紫杉醇的游離紫杉醇峰濃度約為傳統(tǒng)紫杉醇的10倍（1284 vs 122 ng/ml, P0.0000001），AUC約為3倍 (969 vs 361 h ng/ml, P=0.00002),12,1. Gardner et al. Clin Cancer Res. 2008;14(13):

7、4200-4205. 2. Celgene Corporation. Data on file DOF-CA019.3. Brouwer et al. Drug Metab Dispos. 2000;28(10):1141-1145. 4. Kumar et al. Res Commun Chem Pathol Pharmacol.1993;80(3):337-344,以平均值標(biāo)準(zhǔn)差顯示的游離紫杉醇濃度-時間關(guān)系1,2,未結(jié)合的紫杉醇濃度(ng/mL),Time (hours),更高的 Cmax,nab-Paclitaxel 260 mg/m2: 30分鐘注射,CrEL Paclitaxel

8、175 mg/m2: 3小時注射,與溶劑型紫杉醇相比，白蛋白結(jié)合型紫杉醇藥代動力學(xué)呈線性關(guān)系, 有助于醫(yī)生根據(jù)需要調(diào)整用藥劑量,即使在30分鐘注射時間下，白蛋白結(jié)合型紫杉醇的藥代動力學(xué)曲線也與劑量更成比例 傳統(tǒng)紫杉醇在具有臨床意義的劑量范圍內(nèi)的藥代動力學(xué)曲線不是線性的原因可能是溶劑膠束困住了藥物使之不能釋放4,圖標(biāo)來自參考文獻(xiàn) 1 to 3.1. Gianni et al. J Clin Oncol. 1995;13(1):180-190.2. Ibrahim et al. Clin Cancer Res. 2002;8(5):1038-1044.3. Celgene Corporation.

9、 Data on file.4. Sparreboom et al. Cancer Res. 1999;59(7):1454-1457.,Dose (mg/m2),Total paclitaxel 1,2AUC (mol/h/L),50,40,30,20,10,0,0,100,200,300,400,Cremophor is a registered trademark of BASF.nab is a registered trademark of Celgene Corporation.AUC, area under the curve; Cmax, maximum plasma conc

10、entration; PK, pharmacokinetics.,Hours,紫杉醇 (nCi/g),140,80,60,40,0.1,1,10,100,0.01,120,100,腫瘤中納米白蛋白紫杉醇的曲線下面積(AUC)是傳統(tǒng)紫杉醇的1.33倍 (P .0001),nab-Paclitaxel,CrEL Paclitaxel,納米白蛋白紫杉醇和傳統(tǒng)紫杉醇的給藥劑量均為 20mg/kg，實驗在人類乳腺癌細(xì)胞的裸鼠移植瘤中進(jìn)行,相同劑量的納米白蛋白紫杉醇給藥后在人類腫瘤異體移植瘤中紫杉醇的積聚比傳統(tǒng)紫杉醇更高效,Desai et al. Clin Cancer Res. 2006;12:131

11、7-1324.,荷瘤小鼠接受等劑量白蛋白紫杉醇后腫瘤組織總紫杉醇藥物暴露劑量比泰素高33%,納米白蛋白紫杉醇與傳統(tǒng)紫杉醇相比顯示更好的腫瘤/正常組織選擇性,正常組織中細(xì)胞毒性藥物少可改善藥物耐受性,1. Hawkins et al. AACR. 2003. Poster 1189.2. Celgene Corporation. Data on file DOF-A590.,白蛋白結(jié)合型紫杉醇療效提高的臨床前證據(jù),MX-1人乳腺癌荷瘤小鼠接受等劑量白蛋白結(jié)合型紫杉醇與Taxol（30mg/kg）療效比較,Desai N, Yao Z, Soon-Shiong P, et al. Evidence

12、 of enhanced in vivo efficacy at maximum tolerated dose (MTD) of nanoparticle paclitaxel (ABI-007) and Taxol in 5 human tumor xenografts of varying sensitivity to paclitaxel abstract. Proc Am Soc Clin Oncol. 2002;21:116a. Abstract 462.,白蛋白結(jié)合型紫杉醇療效提高的臨床前證據(jù),等毒性劑量白蛋白結(jié)合型紫杉醇與泰素對不同荷瘤裸鼠的療效比較(每組N = 5，IV qd

13、x 5 天),前列腺,卵巢癌,肺癌,Desai N, Yao Z, Soon-Shiong P, et al. Evidence of enhanced in vivo efficacy at maximum tolerated dose (MTD) of nanoparticle paclitaxel (ABI-007) and Taxol in 5 human tumor xenografts of varying sensitivity to paclitaxel abstract. Proc Am Soc Clin Oncol. 2002;21:116a. Abstract 462.,

14、白蛋白結(jié)合型紫杉醇更高療效的同時毒性反應(yīng)更低,Desai N, et al. Clin Cancer Res 2006;12(4), 1317-24,LD50,ABX 在小鼠的半數(shù)致死劑量（LD50）比 Taxol 高約1.5倍ABX 在動物中的骨髓抑制作用及神經(jīng)毒性均較 Taxol 輕,Nab-TecTM 白蛋白結(jié)合納米技術(shù)帶來的優(yōu)勢,“三高一低”： -高劑量 （可大幅提高紫杉醇的用量） -高腫瘤組織分布 -高療效 -低毒性 使用方便： -無需抗過敏預(yù)處理 -無需特殊輸液裝置 -30分鐘可完成輸液,白蛋白結(jié)合型紫杉醇 （ABX）獨特的作用機制轉(zhuǎn)化為更優(yōu)的臨床療效,ABX + 卡鉑對比紫杉醇+

15、卡鉑在一線治療 NSCLC 的 III 期臨床 研究中顯示出更高的療效3 有效率 提高 31%，對鱗癌療效更好。,肺癌,一線轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的 III 期臨床：ABX單藥比達(dá)卡巴嗪顯著延長無進(jìn)展生存期（4.8 vs 2.5月）5。,黑色素瘤,乳腺癌,2005年內(nèi)在美國首先被批準(zhǔn)，2008年在歐盟被批準(zhǔn)，用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療與溶劑型紫杉醇和多西他賽相比具有更優(yōu)的療效（更高的有效率 和更長的無進(jìn)展生存期。）1,2,胰腺癌,III 期臨床研究發(fā)現(xiàn)ABX聯(lián)合吉西他濱較吉西他濱單藥顯著延長生存期（8.5 vs 6.7個月）4。,Gradishar et al. J Clin Oncol. 2009;27

16、(22):3611-3618. 2. Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005;23(31):7794-7803. 3 . Mark A. Socinski, et al. J Clin Oncol.2011;39:58484. Daniel D. Von Hoff, et al. Abstract: LBA#148. At the ASCO 2013 Gastrointestinal Cancers Symposium in San Francisco, CA. 5.Hersh EM, et al. Phase 3 study nab-paclitaxel vs

17、 dacarbazine chemotherapy-naive patients with metastatic malignant melanoma oral. Oral presented at: Society for Melanoma Research Congress (SMR) 2012; November 8-11; Hollywood, CA, USA.,FDA已經(jīng)批準(zhǔn)用于： 聯(lián)合化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌或輔助化療后6個月內(nèi)復(fù)發(fā)的乳腺癌； 局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌一線治療NCCN推薦 白蛋白結(jié)合型紫杉醇可以用于： 轉(zhuǎn)移性乳腺癌，非小細(xì)胞肺癌，卵巢癌和胰腺癌FDA授予孤兒藥(O

18、rphan drug)資格用于： IIb IV期黑色素瘤和胰腺癌 （區(qū)別于傳統(tǒng)溶劑型紫杉醇）,白蛋白結(jié)合型紫杉醇的作用機制白蛋白結(jié)合型紫杉醇的相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù) -乳腺癌數(shù) -非小細(xì)胞肺癌 -胰腺癌 -黑色素瘤 -卵巢癌 -胃癌 小結(jié),目錄,Nab-paclitaxel治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌關(guān)鍵研究數(shù)據(jù),白蛋白結(jié)合型紫杉醇頭對頭對比泰素（CA012）白蛋白結(jié)合型紫杉醇頭對頭對比多西他賽（CA024）,Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005; 23: 77947803,iv, 靜脈給藥,隨機分組 (1:1)n = 460,白蛋白結(jié)合型紫杉醇 260mg/m2靜脈滴注30分

19、鐘 每3周給藥一次 無標(biāo)準(zhǔn)預(yù)處理,溶劑紫杉醇 175 mg/m2靜脈滴注3小時 每3周給藥一次 標(biāo)準(zhǔn)預(yù)處理：地塞米松、抗組胺藥物和H2受體拮抗劑,Abraxane歐美多中心臨床研究CA012,Cochran-Mantel-Haenszel test,總有效率(ORR),Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005; 23: 77947803,Note: P value from log-rank test,ABRAXANE (n = 229),TAXOL (n = 225),中位 = 23.0 weeks (19.426.1),中位 = 16.9 weeks (15.

20、120.9),P = 0.006HR = 0.75,至疾病進(jìn)展時間(TTP)明顯延長,1.00,0.75,0.50,0.25,0.00,未進(jìn)展患者比例,周,0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112 120,HR, 風(fēng)險比,Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005; 23: 77947803,二線以上的患者總生存明顯延長(OS),ABRAXANE (n = 131),TAXOL (n = 136),中位 = 56.4 周 (45.176.9),中位= 46.7 周 (39.055.3),1.00,0.75,0.50,0

21、.25,0.00,生存概率,周,0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112 120 128 136 144,P = 0.024HR = 0.73,Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005; 23: 77947803,治療相關(guān)毒性,對所有級別進(jìn)行了Cochran-Mantel-Haenszel 檢驗,Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005; 23: 77947803,3度感覺神經(jīng)病變發(fā)生率和緩解時間,*AE data on file,Gradishar et al. J Clin Onco

22、l. 2005; 23: 77947803,結(jié)論：白蛋白結(jié)合型紫杉醇比傳統(tǒng)溶劑型紫杉醇療效更佳，安全性更好,與溶劑型紫杉醇相比，ORR明顯提高，TTP明顯延長，二線治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者OS明顯延長 盡管紫杉醇的劑量增加了49%，4度中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率明顯低于溶劑型紫杉醇組；雖然3度神經(jīng)病變較多，但緩解迅速（中位緩解時間為22天）盡管未使用預(yù)防給藥而且輸注時間較短，白蛋白結(jié)合型紫杉醇組未發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng),CA024：白蛋白結(jié)合型紫杉醇對比多西他賽一線治療mBC,D組: 多西他賽 100 mg/m2 q3wn = 74,A組: 300 mg/m2 q3wn = 76,C組: 150 mg/m2

23、 qw 3/4n = 74,B組: 100 mg/m2 qw 3/4n = 76,隨機化N=300,主要終點: ORR次要終點: DCR, PFS, OS療效由獨立影像學(xué)醫(yī)生和研究者共同評估采用降階統(tǒng)計方法對四個試驗組進(jìn)行配對比較,Gradishar et al. J Clin Oncol 2009;27:3611-9.,白蛋白結(jié)合型紫杉醇對比多西他賽一線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌研究者評價的客觀緩解率(ORR，RECIST標(biāo)準(zhǔn)),Docetaxel100 mg/m2 q3w(D: n = 74),300 mg/m2q3w(A: n = 76),100 mg/m2qw 3/4(B: n = 76),15

24、0 mg/m2qw 3/4(C: n = 74),A 對比 DNS,63%,74%,39%,%,46%,B 對比 DP = 0.002,C 對比 DP 16周),Docetaxel100 mg/m2 q3w(D: n = 74),300 mg/m2q3w(A: n = 76),100 mg/m2qw 3/4(B: n = 76),150 mg/m2qw 3/4(C: n = 74),A 對比 DNS,83%,91%,69%,%,72%,B 對比 DP = 0.009,C 對比 DP = 0.005,A 對比 B: NSA 對比 C: P = 0.014B 對比 C: NS,白蛋白結(jié)合型紫杉醇,

25、NS, 無統(tǒng)計學(xué)差異,Gradishar et al. J Clin Oncol 2009;27:3611-9.,A vs B; P = 0.076, HR = 0.702B vs C; P = 0.001; HR = 1.972,白蛋白結(jié)合型紫杉醇對比多西他賽一線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌研究者評價的PFS,Gradishar et al. J Clin Oncol 2009;27:3611-9.,白蛋白結(jié)合型紫杉醇對比多西他賽一線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌CA024 最終生存數(shù)據(jù),研究者評估的 150 mg/m2 qw 白蛋白結(jié)合型紫杉醇組對比100 mg/m2 組顯示中位總生存期顯著延長150 mg/m2

26、qw 白蛋白結(jié)合型紫杉醇組對比多西他賽組的中位總生存期更長，但差異無統(tǒng)計學(xué)顯著性白蛋白結(jié)合型紫杉醇150 mg/m2 組與100 mg/m2 組的總生存期獲益在各亞組中保持一致: 年齡 65 或 65 內(nèi)臟轉(zhuǎn)移 或 無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移內(nèi)臟轉(zhuǎn)移病灶數(shù) 5 或 5 絕經(jīng)前 或 絕經(jīng)后,安全性結(jié)果,Gradishar WJ et al. ASCO Breast Cancer Symposium. 2011 Abstract 75.,CA024結(jié)論,基于生存結(jié)果, ABX 150 mg/m2 qw 療法顯示最好的臨床獲益/風(fēng)險比在轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療中，ABX 150 mg/m2 組與100 mg/m2 組

27、相比，顯示統(tǒng)計學(xué)和臨床的顯著生存獲益OS 獲益與研究者評估的 ORR 和 PFS 獲益趨勢一致OS 獲益在各患者亞組中保持一致基于OS數(shù)據(jù)，白蛋白結(jié)合型紫杉醇 150 mg/m2每周方案組33.8個月的OS，優(yōu)于以往紫杉類單藥治療MBC的數(shù)據(jù)白蛋白結(jié)合型紫杉醇組耐受性良好，中性粒細(xì)胞減少、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少和疲勞的發(fā)生率均較多西他賽組低；白蛋白結(jié)合型紫杉醇組3度感覺神經(jīng)毒性發(fā)生率與多西他賽組相近，但恢復(fù)較多西他賽組快,2008起 NCCN治療指南已有推薦,2009 NCCN治療指南推薦了劑量,Socinski,MA， et al. JCO 2012,白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑對比溶劑型紫杉醇

28、聯(lián)合卡鉑一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌期臨床試驗 （CA031）,研究依據(jù),含鉑兩藥聯(lián)合方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的療效已達(dá)到平臺期紫杉醇聯(lián)合卡鉑的總緩解率為15-25 (Kelly 2001，Sandler 2006，Schiller 2002)，并且生存結(jié)果與其他聯(lián)合治療相似溶劑型紫杉醇的溶劑聚氧乙烯蓖麻油降低療效并可引發(fā)超敏反應(yīng)和神經(jīng)毒性白蛋白結(jié)合型紫杉醇在轉(zhuǎn)移性乳腺癌(Gradishar 2005)中顯示出了較溶劑型紫杉醇更好的療效,一項探索劑量的非隨機期臨床試驗一項分7個研究組的研究評估nab-P/Carbo.每周和每3周給藥一次的安全性和有效性(Socinski,JTO201

29、0)白蛋白結(jié)合型紫杉醇(100mg/m2）、每周1次(第1、8、15天) 聯(lián)合卡鉑(AUC6)、每3周一個周期，顯示出最佳治療指數(shù)RR=48%，中位PFS=6.2個月，中位OS=11.3個月3/4級毒性反應(yīng)：中性粒細(xì)胞減少64%，神經(jīng)病變8%，血小板減少20%，貧血16%基于期臨床試驗結(jié)果，期臨床試驗設(shè)計為評估比較nab-P/C與P/C一線治療晚期NSCLC的有效性和安全性,白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療晚期NSCLC,IIIb/IV期NSCLC，未經(jīng)過針對轉(zhuǎn)移性疾病的治療PS 0-1 N = 1,052,白蛋白結(jié)合型紫杉醇100 mg/m2 第1, 8, 15天卡鉑 AUC 6 第1天21

30、天為一周期無需預(yù)處理,1:1,紫杉醇 200 mg/m2 第1天 卡鉑 AUC 6 第1天21 天為一周期地塞米松+抗組胺藥預(yù)處理,研究設(shè)計,分層因素:分期 (IIIb vs IV)年齡 (70 vs 70)性別組織學(xué) (鱗癌 vs 非鱗癌)地區(qū),患者在基線時無活動性腦轉(zhuǎn)移或2級以上神經(jīng)病變,主要研究終點: 獨立放射學(xué)評價基于RECIST標(biāo)準(zhǔn)的客觀緩解率次要研究終點: PFS 及OS疾病控制率安全性 （NCI CTCAE v3）,患者入組情況,計劃入組：2007年12月14日-2009年8月1日實際入組： 2007年12月14日-2009年7月14日計劃隨訪：18個月入選患者：1052例有效性

31、評估：1052例毒性評估：1038例,加拿大4%(6個中心),美國12%(25個中心),俄羅斯45%(29個中心),烏克蘭24%(16個中心),日本14%(21個中心),澳大利亞1%(5個中心),*Data was missing for 1 patient at the time of this analysis,患者基線情況,Note: Only ITT was a prespecified endpoint,* P = 0.005,* P 0.001,P = 0.808,Percent Responses,P = 0.013,P = 0.196,主要終點: ORR by Independ

32、ent Review,Histology,Age Stratum,次要終點：PFS和OS,OS：風(fēng)險因素分層,總生存分層分析,治療相關(guān)的3/4級不良反應(yīng),* P0.05 in favor of P/C P0.05 in favor of ab-P/C,ITT Population,70 years of age,結(jié) 論,在此期隨機臨床試驗中，白蛋白結(jié)合型紫杉醇組的客觀緩解率顯著高于溶劑型紫杉醇組 (33%vs 25%,P=0.005)白蛋白結(jié)合型紫杉醇組和溶劑型紫杉醇組在鱗狀細(xì)胞癌亞組患者中的緩解率分別為41%vs 24% (P0.001)白蛋白結(jié)合型紫杉醇組顯著延長了北美患者（12.7月 V

33、s. 9.8月，P=0.008）及70歲的老年患者（19.9月 vs. 10.4月，P=0.009）的生存期。白蛋白結(jié)合型紫杉醇耐受性好；與溶劑型紫杉醇相比，較少發(fā)生感覺神經(jīng)病變、肌痛和中性粒細(xì)胞減少與溶劑型紫杉醇相比，白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療貧血和血小板減少發(fā)生較多,2009年起NCCN 已有推薦,FDA批準(zhǔn)用ABX聯(lián)合卡鉑用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC一線治療,CA046每周納米白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱對比吉西他濱單藥治療轉(zhuǎn)移性胰腺腺癌的隨機 III 期研究(MPACT),DD Von Hoff, T Ervin, FP Arena, EG Chiorean, J Infante, M Mo

34、ore, T Seay, SA Tjulandin, W Ma, MN Saleh, M Harris, M Reni, RK Ramanathan, J Tabernero, M Hidalgo, E Van Cutsem, D Goldstein, X Wei, J Iglesias, MF Renschler, nab is a registered trademark of Celgene Corporation.Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclita

35、xel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,臨床前研究,人類胰腺癌細(xì)胞被移植到裸鼠上，然后進(jìn)行四組治療：對照、白蛋白紫杉醇（A）、吉西他濱（G）、A+G。A、G、A+G 組的腫瘤退縮率分別為

36、 24%, 36% 和 55%A+G 組的腫瘤內(nèi)吉西他濱濃度較單獨 G 治療組升高 2.8 倍,A + G 治療： 消除基質(zhì)纖維增生，使更多藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞的特性得以證實：癌性增生腺體“背靠背”排列，中間僅有膠原束相隔,56,納米白蛋白紫杉醇 + 吉西他濱用于胰腺癌,臨床前模型1,2納米白蛋白紫杉醇 (nab-P) 單藥治療具有活性與吉西他濱 (Gem) 具有協(xié)同作用在一項 67 例患者的 I/II 期 nab-P + Gem 臨床研究中1MTD: nab-P 125 mg/m2 + Gem 1000 mg/m2 第 1, 8, 15 天，每 28 天為一周期在 MTD 具有高活性O(shè)RR: 4

37、8%中位 PFS: 7.9 月中位 OS: 12.2 月,1. Von Hoff DD, et al. J Clin Oncol. 2011;29:4548-4554. 2. Frese KK, et al. Cancer Discov. 2012;2:260-269. Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenoca

38、rcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,MTD, 最大耐受劑量,1:1, 根據(jù) by KPS, 地區(qū), 肝轉(zhuǎn)移分層,計劃入組 N = 842IV 期未經(jīng)針對轉(zhuǎn)移性疾病的治療KPS 70 可測量疾病總膽紅素 ULN,納米白蛋白紫杉醇 125 mg/m2 IV 每周一次，連用3周歇一周+吉西他濱1000 mg/m2 IV qw 3/4 wee

39、ks,吉西他濱1000 mg/m2 IV 每周一次，連用7周歇一周然后每周一次，連用3周歇一周,57,主要終點: OS次要終點:獨立評估的 PFS 和 ORR (RECIST)安全性和耐受性 CTCAE v3.0,發(fā)生 608 次事件時，可提供 90% 的效能檢測 OS 的 HR = 0.769 (雙側(cè) = 0.049)一次無效性中期分析治療直至進(jìn)展每 8 周進(jìn)行 CT 掃描,CT, computed tomography; KPS, Karnofsky performance status; NCI CTCAE, National Cancer Institute Common Termin

40、ology Criteria for Adverse Events; RECIST, Response Criteria In Solid Tumors; ULN, upper limit of normal.,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT

41、) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,研究設(shè)計,共 151 家中心在 2009 年 5 月 8 日至 2012 年 4 月 17 日期間入組了 861 例患者,58,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemci

42、tabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,III 期研究 MPACT (CA046),59,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly n

43、ab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,Gem, gemcitabine; KPS, Karnofsky performance status; nab-P, nab

44、-paclitaxel.,基線特征,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; Ja

45、nuary 24-26; San Francisco, CA.,60,Gem, gemcitabine; nab-P, nab-paclitaxel.,總生存,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral pr

46、esentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,61,Gem, gemcitabine; nab-P, nab-paclitaxel.,生存率,CA19-9, carbohydrate antigen 19-9; Gem, gemcitabine; KPS, Karnofsky performance status; nab-P, nab-paclitaxel; ULN, upper limit of normal.,Von Hoff DD, Ervin

47、T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,OS 前瞻

48、性亞組分析,62,后續(xù)治療對 OS 的影響,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013

49、; January 24-26; San Francisco, CA.,5-FU, 5-fluorouracil; FOLFIRINOX, 5-FU + leucovorin + irinotecan + oxaliplatin; Gem, gemcitabine; nab-P, nab-paclitaxel.,63,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients

50、 with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,64,獨立評估的 PFS,65,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs

51、 Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,CA19-9, carbohydrate antigen 19-9; Gem, gemcitabine; KPS, Karnofsky performance status; nab-P, n

52、ab-paclitaxel; ULN, upper limit of normal.,獨立評估的 PFS , 亞組,66,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The

53、Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,a Includes CR + PR + SD 16 weeks.CR, complete response; Gem, gemcitabine; nab-P, nab-paclitaxel; PR, partial response; SD, stable disease.,緩解率,67,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab

54、-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,Gem, gemcitabine; nab-P, nab-paclitaxel.,治療暴露,14,Von Hoff DD, Erv

55、in T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,a

56、Based on lab values. b Based on investigator assessment of treatment-related events. C Grouped term.AE, adverse event, Gem, gemcitabine; nab-P, nab-paclitaxel.,安全性,15,結(jié)論,MPACT 是一項在社區(qū)性和學(xué)術(shù)性醫(yī)療中心一起進(jìn)行的大型、國際性臨床研究 納米白蛋白紫杉醇 + 吉西他濱組的 OS 優(yōu)于吉西他濱:整條生存曲線均顯示生存的改善 (所有時間點)中位 OS: 8.5 vs 6.7 月; HR 0.72; P = 0.000015長

57、期生存率:1 年: 增加 59% (35% vs 22%)2 年: 翻倍 (9% vs 4%)PFS、ORR 及其他療效終點均顯著提高; 在所有亞組中的獲益一致未增加嚴(yán)重危及生命的毒性; AE發(fā)生率可接受、可管理納米白蛋白紫杉醇 + 吉西他濱是轉(zhuǎn)移性胰腺癌的一項新標(biāo)準(zhǔn)治療, 優(yōu)于吉西他濱單藥，并可能成為更多新療法的基礎(chǔ),Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patient

58、s with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,AE, adverse event.,2011起 NCCN治療指南推薦,用于轉(zhuǎn)移性胰腺癌可行的聯(lián)合治療方案：吉西他濱 + 白蛋白結(jié)合型紫杉醇,納米白蛋白紫杉醇對比達(dá)卡巴嗪在未經(jīng)化療的轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤患者中的III期臨床試驗,Evan M. Hers

59、h,1 Michele Del Vecchio,2 Michael P. Brown,3 Richard Kefford,4 Carmen Loquai,5 Alessandro Testori,6 Shailender Bhatia,7 Ralf Gutzmer,8 Andrew Haydon,9 Caroline Robert,10 Alicia Clawson,11 Ileana Elias,11 Markus F Renschler,11 Axel Hauschild12,1 Arizona Cancer Center, Tucson, AZ, USA; 2 Istituto Nazi

60、onale Tumori, Milano, Italy; 3 Royal Adelaide Hospital, Australia; 4 Westmead Hospital and Melanoma Institude, Australia; 5 Universittsmedizin Mainz, Germany; 6 Istituto Europeo di Oncologia, Milano, Italy; 7 Seattle Cancer Care Alliance, USA; 8 Medizinische Hochschule Hannover, Germany; 9 Alfred Ho

61、spital, Melbourne, Australia; 10 IGR Centre de Lutte Contre le Canc, Villejuif, France; 11 Celgene, Summit, NJ, USA; 12 Universittsklinkum Schleswig-Holstein, Kiel, Germany,白蛋白紫杉醇 獨特的藥代動力學(xué)和生物學(xué)分布,與溶劑型紫杉醇相比，白蛋白紫杉醇:線性藥代動力學(xué) 1Cmax增加約10倍，AUC高約3倍 2與白蛋白結(jié)合蛋白粘附的潛力單層內(nèi)皮細(xì)胞運輸穿透能力更強 3腫瘤中紫杉醇的濃度增加33% 3,白蛋白,紫杉醇,白蛋白受體

62、,SPARC和其他細(xì)胞外白蛋白結(jié)合顆粒,1. Nyman, JCO, 2005 2. Gardner, CCR, 2008 3. Desai, CCR, 2006,納米白蛋白紫杉醇：I期、II期研究,無需預(yù)處理; 無需特殊輸液管; 無紫杉醇類典型的急性毒性反應(yīng)蓖麻油-紫杉醇 1,2 或二十二碳六烯酸-紫杉醇 3 臨床效果有限，但納米白蛋白紫杉醇有效性顯著：,Walker, Melanoma Res, 2005 2. Pfugfelder, Plos Once, 2011 3. Bedikian, Ann Oncol, 2011 4. Nyman, JCO, 2005 5. Hersh, Cancer. 2010,DCR, 疾病控制率；OS, 總生存期; PFS, 無進(jìn)展生存期; PR, 部分緩解,III期研究設(shè)計,1:1 隨機分組，分層因素包括: 轉(zhuǎn)移分期 (M1a, M1b, M1c) 患者地區(qū) (澳大利亞, 北美, 西歐) 基線 LDH (1.1-2 x ULN),計劃 N = 514未經(jīng)化療的患者ECOG PS 0-1IV期皮膚惡黑可測量病灶 LDH 2.0 x ULN目前無腦轉(zhuǎn)移,納米白蛋白紫杉醇 (nab-P) 150 mg/m2 IV第1, 8, 15天, 28天為一個周期,