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1、Chapter 19 免疫缺陷?。庖呷毕莶。╥mmunodeficiency disease，IDD）nIDD：免疫系統(tǒng)先天發(fā)育不全或后天損：免疫系統(tǒng)先天發(fā)育不全或后天損害而使免疫細胞的發(fā)育、分化、增殖和害而使免疫細胞的發(fā)育、分化、增殖和代謝異常并導(dǎo)致免疫功能不全所出現(xiàn)的代謝異常并導(dǎo)致免疫功能不全所出現(xiàn)的臨床綜合征。臨床綜合征。1谷風(fēng)書苑2谷風(fēng)書苑n發(fā)病原因：發(fā)病原因：n原發(fā)性免疫缺陷?。ㄔl(fā)性免疫缺陷病（primary immunodeficiency disease,PIDD）n獲得性免疫缺陷?。ǐ@得性免疫缺陷病（acquired immunodeficiency disease,AID

2、D）n所累及的免疫成分：所累及的免疫成分：n體液免疫缺陷、細胞免疫缺陷、聯(lián)體液免疫缺陷、細胞免疫缺陷、聯(lián)合免疫缺陷、吞噬細胞缺陷和補體合免疫缺陷、吞噬細胞缺陷和補體缺陷。缺陷。Category：3谷風(fēng)書苑Clinical character 1、感染、感染 2、腫瘤、腫瘤 3、易伴發(fā)自身免疫?。骸⒁装榘l(fā)自身免疫?。篠LE、RA多見多見 4、遺傳傾向、遺傳傾向4谷風(fēng)書苑Section1 Primary Immunodeficiency Disease(PIDD)PIDD是由于免疫系統(tǒng)遺傳基因異?；蛳仁怯捎诿庖呦到y(tǒng)遺傳基因異?；蛳忍煨悦庖呦到y(tǒng)發(fā)育障礙而致免疫功能天性免疫系統(tǒng)發(fā)育障礙而致免疫功能不全

3、引起的疾病。不全引起的疾病。分類分類：特異性免疫缺陷（特異性免疫缺陷（B、T和聯(lián)合免疫缺陷）和聯(lián)合免疫缺陷）非特異性免疫缺陷（補體和吞噬細胞缺陷）非特異性免疫缺陷（補體和吞噬細胞缺陷）5谷風(fēng)書苑6谷風(fēng)書苑7谷風(fēng)書苑8谷風(fēng)書苑一、一、Primary B cell immunodeficiency diseasen定義：定義：B細胞先天性發(fā)育不全或細胞先天性發(fā)育不全或B細胞細胞對對T細胞傳遞的信號反應(yīng)缺陷而導(dǎo)致細胞傳遞的信號反應(yīng)缺陷而導(dǎo)致抗體產(chǎn)生減少的一類疾病?？贵w產(chǎn)生減少的一類疾病。n特征表現(xiàn)特征表現(xiàn)：體內(nèi)：體內(nèi)Ig水平降低或缺失；水平降低或缺失；外周血外周血B細胞減少或缺失，細胞減少或缺失，T

4、細胞正細胞正常；常；n臨床表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)：反復(fù)化膿性細菌感染，對反復(fù)化膿性細菌感染，對某些病毒易感性增加。某些病毒易感性增加。9谷風(fēng)書苑10谷風(fēng)書苑常見疾?。撼Ｒ娂膊。海ㄒ唬ㄒ唬性聯(lián)無丙種球蛋白血癥性聯(lián)無丙種球蛋白血癥（XLA/Bruton ?。┎。┌l(fā)生機制：患兒發(fā)生機制：患兒B細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子酪氨酸激酶細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子酪氨酸激酶（BTK）缺陷，）缺陷，B細胞發(fā)育停滯于前細胞發(fā)育停滯于前B細胞階段，導(dǎo)致成熟細胞階段，導(dǎo)致成熟B細胞數(shù)目減少或缺失。細胞數(shù)目減少或缺失。臨床癥狀：患兒臨床癥狀：患兒6-9個月時出現(xiàn)反復(fù)化膿性細菌感染。個月時出現(xiàn)反復(fù)化膿性細菌感染。11谷風(fēng)書苑性聯(lián)無免疫球蛋白血癥

5、（性聯(lián)無免疫球蛋白血癥（XLAXLA）Bruton Bruton 病病 a1 a2 b g 白蛋白球蛋白（a）（b）（c）12谷風(fēng)書苑（二）選擇性（二）選擇性IgA缺陷缺陷13谷風(fēng)書苑（三）（三）X-性連鎖高性連鎖高IgM綜合征綜合征發(fā)生機制：發(fā)生機制：CD40L基因突變，致基因突變，致B細胞不能增殖細胞不能增殖和類別轉(zhuǎn)變。和類別轉(zhuǎn)變。IgM增高。增高。臨床癥狀：臨床癥狀：患兒易反復(fù)感染?；純阂追磸?fù)感染。14谷風(fēng)書苑15谷風(fēng)書苑二、二、Primary T cell immunodeficiency diseasen定義：涉及定義：涉及T T細胞發(fā)育、分化和功能障礙的遺傳細胞發(fā)育、分化和功能障礙

6、的遺傳性缺陷病。性缺陷病。n特征：間接導(dǎo)致單核特征：間接導(dǎo)致單核-巨噬細胞，巨噬細胞，B B細胞功能障細胞功能障礙。礙。16谷風(fēng)書苑常見疾?。撼Ｒ娂膊。海ㄒ唬ㄒ唬〥iGeorge綜合征綜合征發(fā)病機制：先天胸腺發(fā)育不全，發(fā)病機制：先天胸腺發(fā)育不全，T細胞數(shù)目細胞數(shù)目下降，下降，B細胞正常。細胞正常。臨床表現(xiàn)：反復(fù)感染病毒、真菌、原蟲及臨床表現(xiàn)：反復(fù)感染病毒、真菌、原蟲及細胞內(nèi)寄生菌。細胞內(nèi)寄生菌。（二）（二）T細胞活化和功能缺陷細胞活化和功能缺陷T細胞膜分子表達異?；蛉笔?。導(dǎo)致細胞膜分子表達異?；蛉笔?。導(dǎo)致T細胞細胞不能增殖分化為效應(yīng)細胞。不能增殖分化為效應(yīng)細胞。17谷風(fēng)書苑 CD3 CD3-

7、鏈鏈缺陷；缺陷；CD3CD3-鏈缺陷鏈缺陷;ZAP-70 ZAP-70。T細胞活化過程中的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞活化過程中的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)18谷風(fēng)書苑三、三、Primary combined immunodeficiency disease定義：定義：T、B均出現(xiàn)發(fā)育障礙或缺乏細胞間相互作用的均出現(xiàn)發(fā)育障礙或缺乏細胞間相互作用的疾病。疾病。（一）（一）Severe immunodeficiency disease1.X-性連鎖性連鎖重癥聯(lián)合免疫缺陷?。ㄖ匕Y聯(lián)合免疫缺陷?。╔-SCID）n發(fā)病機制：發(fā)病機制：IL-2R鏈基因突變，導(dǎo)致鏈基因突變，導(dǎo)致T B細胞發(fā)育細胞發(fā)育分化成熟障礙。分化成熟障礙。2.常染色體

8、隱性遺傳常染色體隱性遺傳重癥聯(lián)合免疫缺陷病重癥聯(lián)合免疫缺陷病(1)腺苷脫氧酶和嘌呤核苷酸磷酸化酶缺陷引起腺苷脫氧酶和嘌呤核苷酸磷酸化酶缺陷引起(2)MHC類分子缺陷引起類分子缺陷引起19谷風(fēng)書苑20谷風(fēng)書苑21谷風(fēng)書苑A child with severe combined immunodeficiency showing skin lesions due to infection with vaccinia gangrenosum resulting from smallpox immunization.Lesions were widespread over the whole body.

9、22谷風(fēng)書苑23谷風(fēng)書苑24谷風(fēng)書苑Mutation of TAP geneEndogenous Ag cant be transported on endoplasmic reticulumGene derangement in C II TA,RFX5,or RFXAPChronic viral infection in respiratory tractDTH,little Ab to TD-Ag,susceptibility to virus other combined immunodeficiency diseases25谷風(fēng)書苑GMPAMPIMP肌苷腺苷鳥苷ADA6-氧嘌呤PNP

10、鳥嘌呤PNP黃嘌呤尿酸腺苷 脫氧腺苷鳥苷脫氧鳥苷dAMPdADPdATPdGMPdGDPdGTP抑制核苷酸還原酶T、B 細胞增殖障礙ADA與與 PNP 基因突變造成基因突變造成免疫缺陷的途免疫缺陷的途徑徑 ADA或或PNP缺缺失導(dǎo)致失導(dǎo)致dATP或或dGTP在細胞內(nèi)積在細胞內(nèi)積蓄，對早期蓄，對早期T、B細胞發(fā)育有毒性作細胞發(fā)育有毒性作用，使之停滯于用，使之停滯于pro-T/pro-B階段，階段，引起引起SCID.26谷風(fēng)書苑四、四、Complement system deficiency發(fā)病機制：補體固有成分、調(diào)節(jié)因子、補體受體發(fā)病機制：補體固有成分、調(diào)節(jié)因子、補體受體缺陷導(dǎo)致疾?。ㄟz傳性血管

11、神經(jīng)性水腫、陣發(fā)缺陷導(dǎo)致疾?。ㄟz傳性血管神經(jīng)性水腫、陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿）性夜間血紅蛋白尿）27谷風(fēng)書苑C1-INH deficiency28谷風(fēng)書苑Pig-GPICD55CD59MACImmune hemolysis29谷風(fēng)書苑五、五、Phagocytes deficiencyn發(fā)病機制：吞噬細胞減少或功能異常發(fā)病機制：吞噬細胞減少或功能異常n中性粒細胞減少中性粒細胞減少n吞噬細胞功能缺陷吞噬細胞功能缺陷:n慢性肉芽腫病慢性肉芽腫病:缺乏殺滅吞入微生物缺乏殺滅吞入微生物NADPH氧化酶氧化酶微生物持續(xù)存在于吞噬微生物持續(xù)存在于吞噬細胞內(nèi)又不能被清除細胞內(nèi)又不能被清除,刺激刺激CD4+T細胞，

12、細胞，形成肉芽腫形成肉芽腫。30谷風(fēng)書苑細胞色素b558細菌黃素蛋白吞噬體細菌吞噬體中性粒細胞NADPH H+NADPH H+e-+O2O2-H+H2O2正常吞噬細胞消化無能吞噬細胞慢性肉芽腫?。–GD）31谷風(fēng)書苑Th 1細胞多核巨細胞巨噬細胞內(nèi)皮樣細胞細菌纖維母細胞慢 性 肉 芽 腫32谷風(fēng)書苑Section2 Acquired Immunodeficiency Disease（AIDD）n后天因素造成的、繼發(fā)于某些疾病或使用后天因素造成的、繼發(fā)于某些疾病或使用藥物后產(chǎn)生的免疫缺陷性疾病。藥物后產(chǎn)生的免疫缺陷性疾病。33谷風(fēng)書苑一、誘發(fā)因素一、誘發(fā)因素：營養(yǎng)不良、惡性腫瘤、醫(yī)源性免疫缺陷；

13、：營養(yǎng)不良、惡性腫瘤、醫(yī)源性免疫缺陷；感染等感染等二、二、Acquired immune deficiency syndrome,AIDSnHIV的流行情況的流行情況 1981年美國首例，流行最嚴重者：非洲撒哈拉南部年美國首例，流行最嚴重者：非洲撒哈拉南部地地區(qū)區(qū) 全世界每天大約有全世界每天大約有 16,000 16,000名新的名新的HIV HIV 感染者，每年感染者，每年新增人數(shù)達新增人數(shù)達500500萬。其中萬。其中90%90%以上出現(xiàn)在發(fā)展中國家以上出現(xiàn)在發(fā)展中國家，在成人感染者中在成人感染者中,40%,40%是女性是女性 ，15%15%是年齡在是年齡在15-15-25 25 歲歲.我

14、國我國19851985年發(fā)現(xiàn)第一例，截止年發(fā)現(xiàn)第一例，截止20072007年底，感染人數(shù)年底，感染人數(shù)約約7070萬。萬。34谷風(fēng)書苑nAIDS臨床特點：臨床特點：1、機會感染、機會感染2、惡性腫瘤、惡性腫瘤3、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病n傳染源：傳染源：HIV無癥狀攜帶者和無癥狀攜帶者和AIDS患者，患者，通過接觸通過接觸HIV污染的體液而感染。污染的體液而感染。n傳播方式：性接觸、血液傳播（輸血、血傳播方式：性接觸、血液傳播（輸血、血制品、靜脈毒癮者）、母嬰垂直傳播制品、靜脈毒癮者）、母嬰垂直傳播35谷風(fēng)書苑（一）（一）HIV的分子生物學(xué)特征的分子生物學(xué)特征HIV為有包膜的逆轉(zhuǎn)錄病毒，為有

15、包膜的逆轉(zhuǎn)錄病毒，HIV-I和和HIV-2兩型兩型三個結(jié)構(gòu)基因開放閱讀框架編碼的小分子蛋白可刺激AIDS病人產(chǎn)生抗體36谷風(fēng)書苑37谷風(fēng)書苑（二）（二）AIDS的發(fā)病機制的發(fā)病機制nHIV的包膜糖蛋白的的包膜糖蛋白的gp120可與可與CD4細胞（主細胞（主T細胞，細胞，單核單核-巨噬細胞，樹突狀細胞，神經(jīng)膠質(zhì)細胞）的巨噬細胞，樹突狀細胞，神經(jīng)膠質(zhì)細胞）的CD4分子高親和性結(jié)合。分子高親和性結(jié)合。n主要導(dǎo)致主要導(dǎo)致CD4+T細胞數(shù)量的減少和功能缺陷，引起細胞數(shù)量的減少和功能缺陷，引起以細胞免疫為主的免疫功能嚴重障礙。以細胞免疫為主的免疫功能嚴重障礙。38谷風(fēng)書苑1、HIV侵入免疫細胞的機制侵入免

16、疫細胞的機制39谷風(fēng)書苑40谷風(fēng)書苑2、HIV損傷免疫細胞的機制損傷免疫細胞的機制（1）CD4+T細胞細胞 HIV感染導(dǎo)致感染導(dǎo)致CD4+T細胞減少、功能改變：細胞減少、功能改變：A）HIV直接殺傷靶細胞直接殺傷靶細胞1）引起細胞膜損傷）引起細胞膜損傷2）抑制細胞膜磷脂合成）抑制細胞膜磷脂合成 3）感染）感染CD4+T細胞表達細胞表達gp120與未感染與未感染CD4分子結(jié)合，導(dǎo)分子結(jié)合，導(dǎo)致致CD4+T細胞融合加速死亡。細胞融合加速死亡。4）病毒增殖時產(chǎn)生物質(zhì)干擾靶細胞代謝。）病毒增殖時產(chǎn)生物質(zhì)干擾靶細胞代謝。5）HIV感染骨髓感染骨髓CD34+前體細胞。前體細胞。41谷風(fēng)書苑B）HIV間接殺

17、傷靶細胞間接殺傷靶細胞1）HIV誘生靶細胞產(chǎn)生細胞毒性細胞因誘生靶細胞產(chǎn)生細胞毒性細胞因子，抑制正常細胞生長因子的作用。子，抑制正常細胞生長因子的作用。2）HIV誘生誘生CTL或抗體，殺傷表面表達或抗體，殺傷表面表達病毒抗原的病毒抗原的CD4+T細胞細胞.3)HIV編碼的超抗原引起某些編碼的超抗原引起某些TCR的的T細細胞死亡。胞死亡。42谷風(fēng)書苑C）HIV誘導(dǎo)細胞凋亡誘導(dǎo)細胞凋亡1）gp120與與CD4交聯(lián)，引起胞內(nèi)交聯(lián)，引起胞內(nèi)Ca2+升高升高細胞凋亡。細胞凋亡。2）gp120與與CD4交聯(lián)，促進細胞表達交聯(lián)，促進細胞表達Fas分子，細胞凋亡。分子，細胞凋亡。3）HIV附屬基因編碼的附屬基

18、因編碼的tat增強增強Fas/FasL敏感性。敏感性。43谷風(fēng)書苑 （2 2）B B細胞細胞 gp41gp41誘導(dǎo)多克隆誘導(dǎo)多克隆B B細胞激活，細胞激活，高免疫球蛋白血癥，產(chǎn)生多種自身抗體高免疫球蛋白血癥，產(chǎn)生多種自身抗體 （3 3）巨噬細胞）巨噬細胞：CD4CD4+，HIVHIV感染巨噬細胞感染巨噬細胞后在胞內(nèi)復(fù)制，但不殺死細胞。成為后在胞內(nèi)復(fù)制，但不殺死細胞。成為HIVHIV的重要的庇護所，并將病毒播散到其他組的重要的庇護所，并將病毒播散到其他組織織 （4 4）樹突狀細胞）樹突狀細胞：HIVHIV感染的靶細胞和病感染的靶細胞和病毒的庇護所。毒的庇護所。44谷風(fēng)書苑3、HIV逃逸免疫攻擊的

19、機制逃逸免疫攻擊的機制（1）表位序列變異與免疫逃逸）表位序列變異與免疫逃逸（2）DC與免疫逃逸：與免疫逃逸：DC-SIGN-gp120（3）潛伏感染與免疫逃逸）潛伏感染與免疫逃逸45谷風(fēng)書苑（三）（三）HIV誘導(dǎo)的機體免疫應(yīng)答誘導(dǎo)的機體免疫應(yīng)答1.體液免疫應(yīng)答體液免疫應(yīng)答中和抗體、抗中和抗體、抗p24抗體、抗抗體、抗gp120、gp41抗體抗體2.細胞免疫應(yīng)答（主要）細胞免疫應(yīng)答（主要）（1）CD8+T細胞細胞（2）CD4+T細胞細胞46谷風(fēng)書苑（四）臨床分期及免疫學(xué)特征（四）臨床分期及免疫學(xué)特征（1）HIV感染急性期感染急性期（2）潛伏期）潛伏期（3）癥狀期）癥狀期（4）典型）典型AIDS發(fā)

20、病期發(fā)病期47谷風(fēng)書苑（五）免疫學(xué)診斷（五）免疫學(xué)診斷1、HIV抗原檢測抗原檢測2、抗、抗HIV抗體檢測抗體檢測3、CD4+T細胞計數(shù)細胞計數(shù)（六）（六）AIDS的預(yù)防和治療的預(yù)防和治療預(yù)防：預(yù)防：宣傳教育，控制并切斷傳播途徑，防治醫(yī)院交叉感染，宣傳教育，控制并切斷傳播途徑，防治醫(yī)院交叉感染，加強個人防護，接種疫苗。加強個人防護，接種疫苗。治療：治療：核苷和非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑核苷和非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 蛋白酶抑制劑蛋白酶抑制劑48谷風(fēng)書苑Section3 Therapy principle（一）抗感染（一）抗感染（二）免疫重建：骨髓移植：同種異體骨髓移植（二）免疫重建：骨髓移植：同種異體骨髓移植（三）基因治療（三）基因治療（四）免疫制劑：輸入（四）免疫制劑：輸入Ig或細胞因子：替代治療或細胞因子：替代治療49谷風(fēng)書苑