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. 藥物動力學模型 一般說來，一種藥物要發(fā)揮其治療疾病的作用，必須進入血液，隨著血流到達作用部位。藥物從給藥部位進入血液循環(huán)的過程稱為藥物的吸收，而借助于血液循環(huán)往體內(nèi)各臟器組織轉運的過程稱為藥物的分布。 藥物進入體內(nèi)以后，有的以厡型發(fā)揮作用，并以厡型經(jīng)腎臟排出體外；有的則發(fā)生化學結構的改變--稱為藥物的代謝。代謝產(chǎn)物可能具有藥理活性，可能沒有藥理活性。不論是厡型藥物或其代謝產(chǎn)物，最終都是經(jīng)過一定的途徑(如腎臟、膽道、呼吸器官、唾液腺、汗腺等)離開機體，這一過程稱為藥物的排泄。有時，把代謝和排泄統(tǒng)稱為消除。 藥物動力學(Pharmacokinetics)就是研究藥物、毒物及其代謝物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝及排除過程的定量規(guī)律的科學。它是介于數(shù)學與藥理學之間的一門新興的邊緣學科。自從20世紀30年代Teorell為藥物動力學奠定基礎以來，由于藥物分析技術的進步和電子計算機的使用，藥物動力學在理論和應用兩方面都獲得迅速的發(fā)展。至今，藥物動力學仍在不斷地向深度和廣度發(fā)展。藥物動力學的研究方法一般有房室分析；矩分析；非線性藥物動力學模型；生理藥物動力學模型；藥物藥效學模型。下面我們僅就房室分析作一簡單介紹。 為了揭示藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝及排泄過程的定量規(guī)律，通常從給藥后的一系列時間 (t) 采取血樣，測定血(常為血漿，有時為血清或全血)中的藥物濃度( C )；然后對血藥濃度——時間數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)(C——t數(shù)據(jù))進行分析。 一 一室模型 最簡單的房室模型是一室模型。采用一室模型，意味著可以近似地把機體看成一個動力學單元，它適用于給藥后，藥物瞬間分布到血液、其它體液及各器官、組織中，并達成動態(tài)平衡的情況。下面的圖(一)表示幾種常見的給藥途徑下的一室模型，其中C代表在給藥后時間t的血藥濃度，V代表房室的容積，常稱為藥物的表觀分布容積，K代表藥物的一級消除速率常數(shù)，故消除速率與體內(nèi)藥量成正比，D代表所給劉劑量。 圖(a)表示快速靜脈注射一個劑量D，由于是快速，且藥物直接從靜脈輸入，故吸收過程可略而不計；圖(b)表示以恒定的速率K，靜脈滴注一個劑量D；若滴注所需時間為丅，則K=D/丅。圖(c)表示口服或肌肉注射一個劑量D，由于存在吸收過程，故圖中分別用F和代表吸收分數(shù)和一級吸收速率常數(shù)。 1. 快速靜脈注射 在圖(a)中所示一室模型的情況下，設在時間t，體內(nèi)藥物量為x，則按一級消除的假設，體內(nèi)藥量減少速率與當時的藥量成正比，故有下列方程： (5.1) 快速靜脈注射 恒速靜脈滴注 口服或肌肉注射 V,C V,C V,C V,C F （a） (b) （c） K K K 圖(一) 初始條件為t=0，x=0，容易解得 ……………………..(5.2) 注意到房室的容積為V，故c=x/V；記t=0時血藥濃度為，因此=D/V，則有 …………………….(5.3) 這就是快速靜脈注射(簡稱靜注)一個劑量D時，符合一室模型的藥物及其血藥濃度隨時間遞減的方程。對方程3兩邊取對數(shù)得 這表明在一室模型的情況下，將實測的C_t數(shù)據(jù)在以t為橫軸，為縱軸的坐標系上作圖，各個數(shù)據(jù)點應呈直線散布趨勢。據(jù)此，用圖測法或最小二乘法擬合一條直線，其斜率為K，截距為，于是K和便可求得。當然，如果數(shù)據(jù)點的散布明顯地不是呈直線趨勢，則可斷言不宜采用一室模型來解釋該藥物在快速靜脈注射時的體內(nèi)動力學過程。在實際應用中，表征藥物消除快慢常用的參數(shù)是生物半衰期，記為/2，它是指藥物濃度降至原定值的一半所需的時間。在方程(3)中令t=/2，C =/2，可得 ………………(5.4) 可見半衰期是常數(shù)，且與消除速率常數(shù)成反比。 例如，給一名志愿者一次靜脈注射某藥物100mg，測得給藥后一些時刻的血藥濃度見下表，和在坐標系上作出各數(shù)據(jù)點，它們是呈直線散布趨勢，故可采用一室模型。 一次靜注100mg所得數(shù)據(jù) t (h) C() lnC tlnC 0.5 2 3 6 12 24 5.52 5.42 5.32 4.80 4.10 2.94 1.7084 1.6901 1.6715 1.5686 1.4110 1.0784 0.8542 3.3802 5.0144 9.4117 16.9318 25.8818 0.25 4 9 36 144 576 47.5 9.1280 61.4741 769.25 如用最小二乘法擬合如下的直線方程 ……………..(5.5) 利用實測的C一t數(shù)據(jù)計算直線斜率和截距的公式為： ……………..(5.6) 其中n為C一t數(shù)據(jù)點的個數(shù)。 將上表中的有關數(shù)據(jù)代入 (6) 式得 b=-0.02744 a=1.7386 于是，擬合數(shù)據(jù)點的直線方程為 lnC=1.7386-0.02744 與方程 (4) 對照，便得和K的估計值為 進而，可得該藥物的生物半衰期和表觀分布容積V為 = 2.恒速靜脈滴注 在圖 (b) 所示一室模型的情況不，體內(nèi)藥量x隨時間t變化的微分方程如下： …………… (5.7) 在初始條件t=0，x=0之下，可得其解為 ………….. (5.8) 其中，這里T為滴注持續(xù)的時間。利用x=VC，由 (8) 式得 ………… (5.9) 這就是恒速靜脈滴注期間，符合一室模型的藥物濃度隨時間遞增的方程。 假如t=丅時，所給劑量D滴注完畢，則此后的血藥濃度便按靜注射時的規(guī)律下降 (如圖 二)， 不過此時初始濃度為，故滴注停止后的C一t方程(為區(qū)別起見，特記為) 如下： ………….. (5.10) 由此可見，我們可以從滴注停止后測得數(shù)據(jù)，求得K和 V的估計值(和丅皆已知) 假如滴注總是持續(xù)進行，則由(10)式可知，血藥濃度將趨于一個極限，記作 ………….. (5.11) 這個血藥濃度稱為穩(wěn)態(tài)濃度，又稱坪水平。記在時刻t的血藥濃度達到坪水平的分數(shù)為，則有 ………….. (5.12) 可見達到穩(wěn)態(tài)的快慢取決于消除速率常數(shù)K或半衰期，與滴注速率K無關。例如，當?shù)巫⒊掷m(xù)時間等于5倍半衰期時，由(12)式算得，此時血藥濃度約為坪水平徹97％。 3. 口服或肌肉注射 在圖（c）所示一室模型的情況下，設在時刻t，體內(nèi)藥量為x，吸收部位的藥量為，則可建立如下的微分方程組 …………… (5.13) 在初始條件t=0， =FD，x=0之下，可解得 ………… (5.14) 從而血藥濃度隨時間變化的方程為 ………… (5.15) 令M=，則上式可寫為 ………… (5.16) 在通常情況下，吸收比消除快的多，即，故對于足夠大的t，血藥濃度實際上是時間的單項指數(shù)函數(shù)，為區(qū)別起見，記為 ………… (5.17) 或 ………… (5.18) 據(jù)此可得K和M的估計值，然后計算足夠大的t之前各個實測濃度與按 (5.17) 式推算的與C值之差稱為“剩余濃度” : ………… (5.19) 或 ………… (5.20) 據(jù)此可得K的估計值。 上述這種估計消除和吸收速率常數(shù)的方法稱為剩余法。 (二) 二室型 二室模型是從動力學角度把機體設想為兩部分，分別稱為中央室和周邊室。中央室一般包括血液及血流豐富的組織(如心、肝、腎等)，周邊室一般指血液供應少，藥物不易進入的組織(如肌肉、皮膚、某些脂肪組織等)。在快速靜注的情況下常見的二室模型如圖4-2 所示。 圖中代表中央室的容積，代表藥物從中央室消除的一級速率常數(shù)，和分別代表藥物從中央室到周邊室和反方向的一級轉運速率常數(shù)，其余符號同前。 設在時刻t，中央室和周邊室中的藥物量分別為和，則可寫出下列微分方程組： ………… (5.14) 在初始條件之下，可解得 ………… (5.15) 其中α和β由下列關系式?jīng)Q定： ………… (5.16) 通常規(guī)定α＞β。 由于，故描述血藥濃度隨時間變化的方程為 ………… (5.17) 令 則有 ………… (4.18) 根據(jù)(4.18)式，利用實測C——t數(shù)據(jù)，用剩余法或電子計算機作曲線擬合，可得α、β、及A、B的值，而后按下列公式計算模型參數(shù)： ………… (4.19) 這組公式不難從(4.17)、(4.18)式及A、B的定義導出。 (三) 多次給藥 在臨床藥物治療中絕大多數(shù)藥物都需要多次給藥，以使血藥濃度在足夠長的一段時間內(nèi)處于安全，有效的治療范圍。因此，認識多次給藥下血藥濃度的變化規(guī)律是擬訂合理的給藥方案的基礎。這里，我們只討論一室模型多次重復靜活的情況。 假定某藥在快速靜注下，符合一室模型的動力學規(guī)律，那末，每隔一段時間，靜注一個劑量D時，血藥濃度C隨時間t將如何變化呢？ 靜注第一劑后，C—t關系為 其中，顯然，最高濃度為，最低濃度為，記為 不難理解，靜注第二劑后，則有 靜注n劑后，就有 ………… (5.21) …………(5.22) 由此可知，重復靜注n劑后，血藥濃度隨時間的變化規(guī)律為 ………… (5.23) 假如n充分大，使血藥濃沒達到穩(wěn)態(tài)，那么，對 (5.22) 式取n→∞的極限，使得穩(wěn)態(tài)濃度的變化規(guī)律為 ………… (5.24) 最高和最低穩(wěn)態(tài)濃度分別為 ………… (5.25) ……… (5.26) 在一個給藥間隔時間內(nèi)，平均穩(wěn)在濃度為 ………… (5.27) 圖4-4表示每隔6小時重復靜注一個劑量D產(chǎn)生的C——t曲線 最后，我們舉一個實例?？敲顾氐闹委熝帩舛确秶ǔ?0-25％/ml。假定該藥在其個病人的生物半衰期為3小時，表觀分布容積為15l，試問多次重復靜注方案應該怎樣？ 首先，注意到最高和最低穩(wěn)態(tài)濃度依賴于給藥方案((D和τ)，兩者之比為，故有 從而得 ………… (5.28) 然后，將卡那霉素有效治療范圍的上、下限分別定為經(jīng)多次給藥所要達到的最高和最低穩(wěn)態(tài)濃度，并將己知值代入(5.28)式得 最后利用(5.25)式、(5.26)式計算劑量： 于是，新需的給藥方案是每隔4小時靜注卡那霉素225mg。 .