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1、[CHFS2009]慢性心衰左室重構的藥物治療作者:曲鵬大連醫(yī)科大學附屬二院心內(nèi)科 慢性心衰（CHF）是各種器質(zhì)性心臟病終末期的一種臨床表現(xiàn)。心室重構是指心肌原發(fā)性損 害或心臟負荷過重后基因表達，分子、細胞和心肌間質(zhì)的變化，臨床表現(xiàn)為心臟大小、形狀 和功能變化。心室重構是慢性心衰發(fā)生發(fā)展的基礎，也是決定患者心功能及其預后的主要因 素之一。冠心病、心肌梗死、高血壓、病毒感染、毒素作用、瓣膜病、糖尿病、貧血等原發(fā) 病和心衰危險因素可造成心肌損害和/或心臟負荷過重，機體會出現(xiàn)一些代償性反應，包括 迅速啟動的代償機制（功能性調(diào)整）和緩慢持久的適應機制（結構性重塑）。這些適應性變 化最初對于維持心臟泵

2、血功能、血流動力學穩(wěn)態(tài)及重要器官的血流灌注等方面，有很重要的 代償作用。但隨著時間的推移，它們反而成為推進心力衰竭進展的重要因素。不同危險因素 和病因所產(chǎn)的左心室重構特點不同，概括起來有三種情況：高血壓心室重構，有四種類型： 正常構型、向心型重構、向心型肥厚、離心型肥大（圖1）；心肌梗死后心室重構，主要表 現(xiàn)為梗死部位心肌變薄，局部心腔擴張、室壁運動減弱、消失、矛盾運動或室壁瘤形成，健 康心肌或非缺血部位心肌活動增強、室壁增厚（圖2 A）；擴張型心肌病、肥厚型心肌病、 心肌炎、彌漫性心肌缺血所致的缺血性心肌病等，左心室將逐漸擴大、擴張（圖2B）。最 終無論是哪一種情況都會造成左心室由橢圓形變?yōu)?/p>

3、球形、二尖瓣關閉不全、左心室擴張、心 肌細胞和細胞外基質(zhì)的組成發(fā)生變化。心室重構是一個多因素相互作用的連續(xù)過程共同的病 理生理過程，與導致心力衰竭進展的病理生理機制如血流動力學、神經(jīng)激素、遺傳因素、能 量代謝等的變化均有關。臨床上針對心室重構病理生理機制采取相應的治療措施在心力衰竭 的治療中具有重要作用。 向心構 圖1高血壓左室重構類型 s或筆卷和都罪性心京的心室施何 正常土蠣 院際性改變 圖2心肌梗死后（A）和收縮性及舒張性心衰（B）左室重構的變化

4、 一.影響心室重構的因素 除高血壓、心肌缺血等多種危險因素外，參與調(diào)節(jié)心室重構的因素主要集中在神經(jīng)體液 因素和其它生物活性分子的激活與表達，包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)、腎上腺 素能系統(tǒng)(SNS)、細胞外基質(zhì)(ECM)重構、炎性細胞因子系統(tǒng)和其他調(diào)節(jié)機制等。 1. 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS) 心肌RAAS與心衰關系密切，RAAS激活是引起心室重構的重要原因。心肌機械伸展可引 起心肌細胞RAAS激活、血管緊張素II (Angll)表達上調(diào)及誘導DNA和蛋白合成，導致心肌肥

5、厚和纖維增生，增加心肌成纖維細胞增生和膠原合成，進而促進心室重構。 醛固酮能夠促進心室重構、成纖維細胞增殖和膠原降解，在心肌纖維化形成和鉀鈉平衡 中有重要作用。原發(fā)性醛固酮增多癥者血漿醛固酮水平增加可影響左心室?guī)缀螛嬓汀Ｐ募」?死后心肌醛固酮合成增加參與左心室重構。醛固酮受體阻滯劑螺內(nèi)酯能通過阻斷心肌醛固 酮，減少非梗死區(qū)纖維化而發(fā)揮對心室重構的效應。 2. 腎上腺素能系統(tǒng)(SNS) 心衰時交感神經(jīng)系統(tǒng)活化刺激心臟8受體，可提高心率、增強心肌收縮力。但循環(huán)和心 臟局部的兒茶酚胺含量增加能促進心肌蛋白合成，膠原沉積，心肌纖維化，最終發(fā)生左室肥 厚。出現(xiàn)心肌細胞肥大這是一種適應性反應，也給機

6、體帶來暫時有益血流動力學效應。但8 受體長期慢性刺激對心室重構和心衰進展非常有害。 3. 內(nèi)皮素系統(tǒng) 內(nèi)皮素通過作用于特異性受體發(fā)揮顯著和持久的血管收縮作用，參與多種機體的病理生 理過程，它不僅存在于血管內(nèi)皮，也廣泛存在于腎臟、腎上腺、空腸等組織和細胞中，是調(diào) 節(jié)心血管功能的重要因子。它可以通過刺激腎素和醛固酮的釋放，增強內(nèi)皮細胞內(nèi)血管緊張 素I向血管緊張素II的轉(zhuǎn)換，還可以促進血管平滑肌細胞和成纖維細胞的增殖。在心衰早期， 內(nèi)皮素的增加對減輕前負荷和保持灌流壓有促進作用。然而，內(nèi)皮素的長期激活可能導致心 室重構和心功能的進一步惡化。 4. 炎癥免疫和氧化應激 心衰時血流動力學及心肌張

7、力的顯著異常可促進免疫和炎癥系統(tǒng)的激活，導致有核細胞 釋放炎癥因子，包括C反應蛋白（CRP），腫瘤壞死因子0 （TNF-a ），白細胞介素（IL-1， IL-2, IL-6）等，這些因子具有負性肌力和細胞毒性效應，能引起左室結構和功能的損害， 促進患者心功能及血液動力學的惡化。當心臟出現(xiàn)缺血缺氧，容量負荷及壓力負荷增加，或 促炎因子如TNF-a，IL-1，IL-2和IL-6等釋放增加，會引起白細胞呼吸爆發(fā)，氧自由基產(chǎn) 生增多，引起氧化應激發(fā)應，活性氧簇（ROS）與內(nèi)源性抗氧化失平衡，這種失衡會導致心 肌凋亡、內(nèi)皮功能損傷、心臟重塑等。 5. 利鈉肽（NP） 與心臟有關的NP主要有ANP和B

8、NP，ANP主要由心房肌細胞分泌，BNP主要在心室合成 和分泌。研究表明NP可抑制心肌間質(zhì)細胞增殖，因而對心室重構可能有預防作用。 6. 細胞外基質(zhì)的（ECM）的重構 各種心臟疾病引起的心室重構，一方面表現(xiàn)為心肌細胞的重塑，另一方面表現(xiàn)為ECM 的重塑。心肌的細胞外基質(zhì)（ECM）在心臟重塑的過程中起著重要的作用。ECM由膠原、彈 性蛋白、纖粘連蛋白、層粘連蛋白和蛋白聚糖、肽生長因子，蛋白酶共同組成，膠原是其最 主要的成分。膠原的合成和降解會影響心肌的排列結構和心臟功能?；|(zhì)金屬蛋白酶（MMPS） 是近年來研究得比較深入的一種含鋅離子的內(nèi)源性蛋白水解酶家族，它主要降解I，III型 膠原，而組

9、織型抑制因子（TIMPs）則對MMPS起抑制作用。MMPS是心室肥大及重構過程中 心臟基質(zhì)降解及維持心肌膠原代謝平衡的重要因素，其活性增高可引起纖維膠原降解增加， 細胞外基質(zhì)重構和心室擴張。 二.左室重構的藥物治療 2009年AHA/ACC慢性心衰指南進一步強調(diào)左室重構的防治，在心衰A期強調(diào)控制血壓、 治療冠心病心肌缺血等危險因素，預防心衰和心室重構的發(fā)生；在心衰進入B期、C期及D 期后，糾正心衰及心室重構極為重要。大量的研究表明只有能夠防止心室重構的藥物才能延 長病人的壽命。 傳統(tǒng)的抗心衰藥物如利尿劑、洋地黃類藥物以及一些新型正性肌力藥物已被證實不能改 善左室重構和心衰患者的預后。目前

10、公認能夠改善左室重構的藥物主要有血管緊張素轉(zhuǎn)換酶 抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體阻滯劑（ARB）、醛固酮受體拮抗劑，以及0受體阻滯劑。 ACEI與ARB主要通過不同機制拮抗RAAS，發(fā)揮其逆轉(zhuǎn)心室重構和防治的效應。兩類藥 物均能有效抑制心肌細胞肥厚、抑制冠脈等血管平滑肌增生；抑制成纖維細胞生成、間質(zhì)膠 原蛋白合成；抑制心肌細胞凋亡；拮抗交感神經(jīng)、兒茶酚胺及內(nèi)皮素等神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，擴 張外周血管，降低心臟前后負荷，改善靶器官供血。ACEI目前是無癥狀左心室收縮功能障 礙病人首選的治療藥物。對患有中度慢性心力衰竭并且對ACEI不耐受的病人，ARB是非常 好的替代治療的藥物。盡管心衰病人中使用

11、ARB可以同ACEI 一樣降低死亡率，目前并沒有 證實ARB優(yōu)于ACEI。 P受體阻滯劑能通過抑制心衰時過度激活的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，拮抗兒茶酚胺對心肌的毒 性作用，消除兒茶酚胺對外周血管的損害，上調(diào)心郵腎上腺素能受體，減慢心率，減少心 肌耗氧量，抗心律失常，等作用抑制心臟和血管的重構。多個安慰劑對照臨床試驗如 MERlT-HF，CIBIS-H和COPERNICUS證實應用8受體阻滯劑使中重度心力衰竭患者死亡率下 降 32%和 35%。 醛固酮受體拮抗劑可阻斷醛固酮的作用。RALES和EPHESUS實驗證明，中度心衰以上的 患者在常規(guī)治療基礎上，加用醛固酮受體拮抗劑，可使心源性死亡率降低3l%。醛固酮在細 胞外基質(zhì)重塑中起重要作用，它可引起水鈉潴留，加重心臟的前負荷，而心衰患者長期應用 ACEI時常使血醛固酮水平不能保持穩(wěn)定持續(xù)的降低。因此有人認為，ACEI和醛固酮受體拮 抗劑是一很好的聯(lián)合。 最近公布的EARTH研究結果顯示，內(nèi)皮素(ET)A受體拮抗劑的應用未能顯著改善心衰患 者左室重構及臨床預后。而新近FUSION研究表明BNP能改善心衰患者左室重構及臨床預后。 總之，慢性心衰心室重構的防治是治療心力衰竭的核心，只有改善心室重構才能延長病 人壽命，改善預后。心室重構的防治貫穿于慢性心衰治療的整個過程。藥物治療仍然是目前 的主要手段。