抗精神病藥物治療進展
《抗精神病藥物治療進展》由會員分享,可在線閱讀,更多相關(guān)《抗精神病藥物治療進展(101頁珍藏版)》請在裝配圖網(wǎng)上搜索。
1、1,抗精神病藥物治療進展,北京回龍觀醫(yī)院 吉中孚,2,精神分裂癥藥物治療,30年代 胰島素休克療法 (Sakel,1933) 藥物痙攣療法(卡地阿唑) (Meduna,1935),3,精神分裂癥藥物治療,50年代 氯丙嗪治療 (Delay 與Deniker,1952) 開創(chuàng)精神分裂癥藥物治療的新紀(jì)元 利血平治療 (Kline,1952),4,精神分裂癥藥物治療,60年代 吩噻嗪類藥物 (二甲胺類、哌嗪類、哌啶類) 硫雜蒽類藥物 丁酰苯類藥物 苯甲酰胺類藥物 長效制劑,5,典型抗精神病藥物實踐貢獻,有效地控制急性癥狀,大約6070有效。 減少精神分裂癥復(fù)發(fā)惡化。 減少精
2、神分裂癥衰退 促進病人重返社會,縮短住院時間 院外維持治療,實現(xiàn)社區(qū)康復(fù),促進社區(qū)精神醫(yī)學(xué)發(fā)展。 改變??漆t(yī)院管理,為開放管理提供方便。 改變社會對精神分裂癥的態(tài)度。,6,典型抗精神病藥物理論貢獻,精神分裂癥發(fā)病機制的生物胺學(xué)說 中樞神經(jīng)遞質(zhì)的研究 精神藥理學(xué)的創(chuàng)立與發(fā)展,7,典型抗精神病藥物局限性,對癥治療 有3040病人療效不佳 對陰性、認(rèn)知、情感癥狀效果差 副反應(yīng)多、少數(shù)嚴(yán)重致命 應(yīng)用不方便 依從性差,8,經(jīng)典抗精神病藥的局限性及其后果,遲發(fā)性 對陰性癥狀 運動障礙,EPS 無效 依從性差 社會心理職業(yè)干預(yù) 收效
3、不大 急性精神病性發(fā)作 無法在社交 及職業(yè)活動中 有效發(fā)揮功能 再次入院,,9,多受體時代(第二代、非典型、新型)Multi-Acting Receptor Targeted Agents (MARTAs),多受體作用: 奧氮平Olanzapine (MARTs) 氯氮平Clozapine 奎硫平Quetiapine 澤旦平Zotepine 5-HT-DA拮抗:利培酮Risperidone (SDAs) 齊哌西酮Ziprasidone 舍廷多Sertindole 選擇性D2/D3拮抗:阿未舒必利A
4、misulpride,10,多受體時代(MARTAs),提高療效,作用譜廣 安全性高,副反應(yīng)少 有助于病人康復(fù),回歸社會 有助于提高病人生活質(zhì)量 適于長期應(yīng)用,鞏固療效,預(yù)防復(fù)發(fā) 提高病人依從性 符合衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)原則,11,多受體時代(MARTAs),用于急性期治療 控制陽性與陰性癥狀 改善認(rèn)知功能 減少復(fù)發(fā)/住院 減少自殺/抑郁癥狀 減少錐體外系副反應(yīng) 提高生活質(zhì)量/功能發(fā)揮,12,抗精神病藥受體阻滯作用與臨床效應(yīng)(一),受體 治療作用 副作用 D1抑制TD D2抗陽性癥狀、止吐 EPS、泌乳 D4 抗陽性癥狀 1 鎮(zhèn)靜 低血壓、性障礙 2 抗抑郁
5、 性功能障礙,13,抗精神病藥受體阻滯作用與效應(yīng)(二),受體 治療作用 副作用 5HT1a 抗抑郁抗焦慮 5HT1b 鎮(zhèn)靜抗躁狂 5HT2 抗陰性癥狀抗 體重增加() 5HT3 改善認(rèn)知抑制嘔吐 H1 鎮(zhèn)靜抗焦慮 過度鎮(zhèn)靜體重增加 M1 抗 植物神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,14,多巴胺假說,原發(fā)性前額葉DA功能降低引起陰性癥狀 繼發(fā)性皮質(zhì)下DA系統(tǒng)脫抑制、DA功能亢進引起陽性癥狀 阻斷DA的藥物對精神分裂癥有治療作用,典型抗精神病藥主要阻斷DA 典型抗精神病藥對陰性癥狀不如陽性癥狀有效,15,多巴胺通路,16,多巴胺通路與典型抗精神病藥,黑質(zhì)紋狀體通路EPS 中腦邊緣通路抗精神病作用 中
6、腦皮質(zhì)通路復(fù)雜的作用(陰性癥狀) 結(jié)節(jié)漏斗通路催乳素分泌,17,多巴胺通路,18,藥理作用,19,5-HT2A受體,5-HT2A受體是非經(jīng)典抗精神病藥和抗抑郁藥作用位點 陰性癥狀與5-HT2A功能亢進可能有關(guān) 阻滯5-HT2A可以減少EPS 致幻劑LSD與5-HT2A有高度選擇性結(jié)合 阻滯5-HT2A可以增高5-HT1A興奮性,改善抑郁及焦慮,20,DA和5-HT假說之間的聯(lián)系,5-HT2A拮抗劑能使DA神經(jīng)元的電緊張興奮性恢復(fù)從而改善陰性癥狀 5-HT2A拮抗劑能使PCP誘發(fā)的DA功能紊亂恢復(fù) 5-HT2A拮抗劑能使黑質(zhì)紋狀體DA釋放輕度增加減少EPS 5-HT2A/D2平衡拮抗作用特點是非
7、典型抗精神病藥的標(biāo)志 SDAs通過選擇性阻斷紋狀體、前額葉5-HT2A來增加DA釋放,21,陽性癥狀,臨床表現(xiàn) 幻覺、妄想、言語紊亂、緊張癥 神經(jīng)生化機制 中腦邊緣通路D2受體功能亢進,22,陽性癥狀,典型與非典型藥物 有效率5070 無確切的證據(jù)說明:非典型藥物的效果優(yōu)于典型藥物 氯氮平:對陽性癥狀作用強大,可能與D4阻帶有關(guān) 劉鐵榜,2000,23,陰性癥狀,臨床表現(xiàn) 情感淡漠、言語貧乏、意志缺乏、社交退縮 神經(jīng)生化機制 中腦皮質(zhì)通路D1受體功能低下 中樞5HT功能不足 中樞興奮性氨基酸功能不足 神經(jīng)肽功能低下 前額葉活性相對低下,24,陰性癥狀典型藥物,藥理
8、作用 對中樞5HT影甚微 主要作用抑制中腦皮質(zhì)通路DA活動 臨床效應(yīng) 對陰性癥狀缺乏療效 可致繼發(fā)性陰性證狀,25,陰性癥狀非典型藥物,藥理作用 增加突觸間隙5HT濃度,改善5HT功能 減輕對DA系統(tǒng)的抑制,改善中腦皮質(zhì)系統(tǒng)DA功能 臨床效應(yīng) 改善陰性癥狀 不引起繼發(fā)性陰性癥狀,26,認(rèn)知功能障礙,輕度損害感知功能、延遲性記憶、比較命名。 中度損害延遲性記憶、瞬時記憶廣度、工作記憶、 注意力分散、視覺運動技巧。 嚴(yán)重?fù)p害連續(xù)學(xué)習(xí)、運動速度、言語流利、覺醒 度、執(zhí)行功能。 影響生活質(zhì)量的認(rèn)知功能損害主要是記憶、注意和執(zhí)行功能損害。 Harvey, 19
9、97,27,認(rèn)知功能障礙藥物作用,典型抗精神病藥物 拮抗中腦邊緣通路D2受體,使注意正?;? 改善認(rèn)知。 阻斷黑質(zhì)紋狀體通路D2受體,抑制運動功 能,損害認(rèn)知。 Keefe, 1999,28,認(rèn)知功能障礙藥物作用,非典型抗精神病藥物 阻斷中腦邊緣通路D2受體,改善注意力。 阻斷中腦皮質(zhì)通路5HT2A受體,增進前額皮質(zhì) D1受體功能。 阻斷黑質(zhì)紋狀體通路5HT2A受體,增進紋狀體 的D2受體功能。 可改善選擇性注意、操作性記憶和運動功能。 Lieberman, 1999,29
10、,情感癥狀,典型藥物 抗抑郁或預(yù)防自殺作用有限 某些藥物甚至誘發(fā)抑郁 自殺率913 非典型藥物 有證據(jù)表明:氯氮平、奧氮平、利培酮具有心境穩(wěn)定作用,可能降低精神分裂癥病人抑郁或自殺的發(fā)生率。 Meltzer, 2000,30,安全性錐體外系反應(yīng),EPS 典型藥物EPS 常見較重30 非典型藥物EPS 與安慰相似10 嚴(yán)重程度 重度氟奮乃靜、氟哌啶醇、三氟拉嗪 中度氯丙嗪、奮乃靜 輕度利培酮、舒必利、甲硫達嗪 幾無氯氮平、再普樂,31,安全性錐體外系反應(yīng),TD 典型藥行TD 發(fā)生率5% 非典型藥物TD 發(fā)生紡<1% 再普樂 n=894
11、 20mg/日 247天 TD1 氟哌啶醇 n=261 20mg/日 203天 TD5 兩組差異具有顯著性 Casey, 1997,32,安全性過度鎮(zhèn)靜,重度氯氮平 中度氯丙嗪、甲硫達嗪 輕度再普樂 幾無利培酮、奮乃靜、舒必利、氟哌啶醇 過度鎮(zhèn)靜可導(dǎo)致社交退縮 劉鐵榜,2000,33,安全性抗膽堿能作用,典型與非典型藥物 重度 氯氮平 中度 氯丙嗪、甲硫達嗪 輕度 再普樂、奎硫平 幾無 利培酮、舒必利、奮乃靜、氟哌啶醇 劉鐵榜,2000,34,安全性癲病發(fā)作,典型與非典型藥物 氯氮平 600mg/日
12、4.4% 再普樂、利培酮、舍廷多與安慰劑相似 Casey, 1997,35,安全性低血壓,典型與非典型藥物 氯氮平、氯丙嗪、甲硫達嗪、泰爾登 最易發(fā)生 系1受體阻滯作用 Casey, 1997,36,安全性高催乳素血癥,重度舒必利 中度利培酮、氯丙嗪 輕度氟哌啶醇、奮乃靜 幾無氯氮平、再普樂 漏斗結(jié)節(jié)系統(tǒng)D2受體阻滯,37,安全性高催乳素癥,性功能障礙 性欲減退、勃起障礙、性高潮障礙、 陽痿。 生殖功能障礙 不排卵、月經(jīng)紊亂、生育能力低下、 雌激素減少、睪酮減少。 性腺功能減退 骨骼礦物質(zhì)丟失、心血管內(nèi)
13、皮損害、 行為功能障礙、抑郁、記憶障礙、 精神癥狀。 乳腺改變 泌乳、乳腺腫大、催乳素敏感的發(fā) 育不良。,38,多巴胺受體部分激動劑的藥理學(xué)特征,39,多巴胺受體部分激動劑的代表藥物阿立哌唑(aripiprazole)對D2和5-HT1A受體部分激動效應(yīng)的證據(jù),來自于離體受體研究和動物模型研究。Semab1等動物模型研究顯示了阿立哌唑在利血平誘導(dǎo)的多巴胺功能低下和安非他明導(dǎo)致的多巴胺功能亢進,兩種動物模型中分別能起激動和拮抗作用,可使紋狀體多巴胺含量增高或降低。提示在高多巴胺活性模型中阿立哌唑具有功能性拮抗作用,而在低多巴胺活性模型中阿立哌
14、唑顯示出對D2自受體的激動作用。,40,阿立哌唑顯著的抗精神病作用是出自它的藥物學(xué)特性。目前研究表明,阿立哌唑的作用機制不同于經(jīng)典和非經(jīng)典抗精神病藥,它具有D2和5-HT1A受體雙重部分激動作用,其作用特點,存在完全激動劑時,與受體結(jié)合削弱完全激動劑引起的效應(yīng),產(chǎn)生功能性拮抗作用;在缺乏完全激動劑時,部分激動劑與受體結(jié)合,產(chǎn)生功能性激動劑的作用。,41,在D2受體,D2受體部分激動劑對中腦邊緣通路,可產(chǎn)生功能性拮抗作用,能有效的改善因D2過度活動引起的陽性癥狀;對中腦皮層通路,可產(chǎn)生功能性激動作用,可改善因D2功能低下所引起的陰性癥狀、認(rèn)知缺陷;對黑質(zhì)紋狀體通路,部分激動劑不像拮抗劑一樣,完全
15、阻斷黑質(zhì)紋狀體通路,很少引起EPS;對結(jié)節(jié)漏斗通路,因其不是完全阻斷結(jié)節(jié)漏斗通路多巴胺的活動,很少引起催乳素水平升高。,42,在5-HT受體,對5-HT1A受體的激動和拮抗研究提示,部分激動劑可以同時激活突觸前受體和阻斷突觸后受體。激活突觸后受體可以引起遺忘、焦慮和睡眠障礙。而對這些受體的完全拮抗作用,可以減弱由于突觸前受體激活產(chǎn)生的認(rèn)知和情緒改善,即產(chǎn)生抗焦慮、抗激越和抗抑郁效果2。,43,藥物對錐體外系的影響,Nordstrom4研究證實,經(jīng)典抗精神病藥在紋狀體D2受體占有率在60%80%之間時治療有效,EPS發(fā)生時的占有率在80%左右。Yokoi5等應(yīng)用正電子發(fā)射斷層照相術(shù)(PET)對1
16、5名健康男性進行研究,阿立哌唑的劑量為2mgd-1,紋狀體D2受體占有率在70%80%之間,當(dāng)劑量增加到30mgd-1時,殼核的受體占有率達到95%。即使高結(jié)合率時,也未見受試者有EPS發(fā)生,提示阿立哌唑具有獨特的藥理學(xué)特征。對催乳素水平的影響,Hirose6等在動物實驗結(jié)果表明,阿立哌唑能抑制多巴胺激動劑引起的垂體前葉催乳素水平升高。因此,巴胺部分激動劑很少引起高催乳素血癥。,44,多巴胺受體部分激動劑臨床應(yīng)用研究,45,阿立哌唑作為第一個D2部分激動劑已在全球進行期臨床試驗,提示對精神分裂癥陽性癥狀、陰性癥狀、認(rèn)知缺陷均有效8。Potkin9等對404例急性惡化精神分裂癥和分裂情感障礙,采
17、用多中心、雙盲對照研究,隨機分為阿立哌唑20 mgd-1組101例,30 mgd-1組101例,利培酮6 mgd-1組99例,安慰劑103例。以PANSS、CGI評價療效。結(jié)果顯示,阿立哌唑20 mg組、30 mg組、利培酮6mg組治療1周,PANSS總分和陽性癥狀評分療效均優(yōu)于安慰劑。阿立哌唑組治療第2周,陰性癥狀評分優(yōu)于安慰劑。治療結(jié)束時,藥物治療組PANSS總分和CGI均明顯優(yōu)于安慰劑。,46,Pigott11等觀察阿立哌唑?qū)β跃穹至寻Y預(yù)防復(fù)發(fā)作用。采用多中心、隨機、雙盲對照研究,共收集310例慢性精神分裂癥穩(wěn)定期病人,分為阿立哌唑維持劑量15 mgd-1組和安慰劑對照組,隨訪26周
18、結(jié)果阿立哌唑組復(fù)發(fā)率為36%,而安慰劑組為56%,兩組間具有顯著性差異。,47,安全性和耐受性是多巴胺受體部分激動劑的突出優(yōu)勢。Potkin9報告404例應(yīng)用阿立哌唑、利培酮和安慰劑對照研究,評定EPS應(yīng)用Simpson-Angus評定量表和Bernes靜坐不能量表,結(jié)果阿立哌唑20mgd-1組,30mgd-1組、利培酮6mgd-1與安慰劑之間無顯著性差異。異常不自主運動量表評定利培酮發(fā)生率高于阿立哌唑和安慰劑組,兩組間有顯著性差異。三組藥物組對體重增加的影響較小,平均在0.8kg1.5 kg之間。測定血清催乳素各種劑量的阿立哌唑與安慰劑相比無顯著性差異。而利培酮6mgd-1組47.9ng/m
19、l與安慰劑組0.1ng/ml有顯著性差異。心電圖QTc各組均未發(fā)生有臨床意義的改變。阿立哌唑治療不良反應(yīng)為頭痛、惡心、嘔吐、失眠或困倦,發(fā)生在治療的第1周,一般不超過一周。,48,抗精神病藥的副反應(yīng),項 目 典型的抗精神病藥 氯氮平 利培酮 奧氮平 Sertindole Quetiapine 中樞神經(jīng)系統(tǒng) EPS ++++ 0+ ++++n 0 0 0 遲發(fā)性運動障礙++++ 0+(?) ++++ 0+(?)? ? 抽搐震顫0 ++++ 0 00 0 鎮(zhèn)靜++++ +
20、++ 0 + 0 +++ 其他 神經(jīng)安定劑惡性綜合征+ + + ? ?? 心血管反應(yīng)C+++ +++ + 0++++ 肝臟轉(zhuǎn)氨酶增高+ + + 0+0+0+ 抗膽堿能抗組胺反應(yīng)++++ +++ 0 0+00++ 粒細(xì)胞減少癥0 +++ 0 000 催乳素增高+++ 0 0+++ 000 性欲減退+ 0 0 0++0 體重增加+ +++ ++ ++++++ EPS:維體外系癥狀;0沒
21、有或與發(fā)慰劑比較無顯著差異,輕度,中度重度,?資料不足 a:與劑量有關(guān),6毫克/日 b:與安慰劑比較無顯著差異 c:體位性低血壓和QT間歇期延長 d:正常范圍內(nèi)與劑量有關(guān)的增加,,,,49,精神分裂癥的轉(zhuǎn)歸,Hegarty等(1994)對18951992年的320篇有關(guān)精神分裂癥結(jié)局文獻的會萃分析顯示,在5.18萬例患者中,只有40.2%結(jié)局較好。 結(jié)局較好者的年代分布 18951925:27.6% 19261958:34.9% 19581985:48.5% Hegarty et al (1994): Am J Psychiatry 151:1409,50,首發(fā)精神分裂癥的復(fù)發(fā)風(fēng)險,D. Ro
22、binson et al. Arch Gen Psychiatry 1999; 56 : 241-247,首發(fā)精神分裂癥(104例)的5年累積復(fù)發(fā)率為81.9%,中斷抗精神病藥物治療使復(fù)發(fā)風(fēng)險增加近5倍(風(fēng)險比為4.89),累積復(fù)發(fā)率( ),,16.2,53.7,63.1,74.7,81.9,,,,,,,0,20,40,60,80,100,,,1,年,2,年,3,年,4,年,5,年,,治療的選擇 給患者中斷,%,,,,51,抗精神病藥的療程,急性期:急性治療,2周內(nèi)達有效劑量, 直到癥 狀控制, 一般至少 6-8周 恢復(fù)期:鞏固治療,仍繼續(xù)應(yīng)用有效劑量4-6月 穩(wěn)定期:維持治療,維持劑
23、量通常比有效劑量低 停 藥:緩慢逐漸減量,直至停用,52,抗精神病藥物療程示意圖,,,,,,,,,,,4-6周,4-6月,,,第二代抗精神病藥 (奎硫平,氯氮平 除外),傳統(tǒng)抗精神病藥,,藥量,急性期 恢復(fù)期 穩(wěn)定期,,,,,,,53,抗精神病藥:鞏固治療,鞏固治療(繼續(xù)治療)用于急性癥狀控制后的恢復(fù)期 采用原有效劑量繼續(xù)治療 復(fù)發(fā)多在急性期治療后的6個月左右, 鞏固治療時間應(yīng)盡量跨過這一階段 以往資料多提出6-8周或1-2月 APA (1997) 至少6個月 建議至少4-6個月,54,藥物維持治療時間,Ben等(1981)提出,維持治療的時間因人而異 急性發(fā)病、癥狀持續(xù)時間
24、短暫(不足三個月)、經(jīng)及時系統(tǒng)治療后癥狀迅速緩解無波動者,6 12個月左右 首次發(fā)病后應(yīng)維持 2 3 年 第二次發(fā)病者應(yīng)維持 5 年 3 次或 3 次以上者或經(jīng)各種治療癥狀始終不能完全消除者應(yīng)考慮終身維持治療,55,藥物維持治療時間,美國綜合精神病學(xué)教科書第7版的提法 首次發(fā)作者藥物維持1-2年 多次發(fā)作者藥物維持至少5年 具有自殺、暴力或攻擊行為者藥物維持更長 急性期后的頭3-6月更易于復(fù)發(fā),應(yīng)充分鞏固治療 鞏固治療完成后的減量,應(yīng)采用每6個月減低大約20%劑量的方式,直到達到最低有效維持劑量,56,藥物維持治療需要關(guān)注的問題,預(yù)防復(fù)發(fā)的療效 長期癥狀的控制 對認(rèn)知損害的療效 生活質(zhì)量的改善
25、 藥物治療的依從性 長期的耐受性,57,新一代藥物與復(fù)發(fā),比傳統(tǒng)藥物及其長效制劑有更好的預(yù)防復(fù)發(fā)作用 副作用少、服藥方便、依從性好 氯氮平、奧氮平有過度鎮(zhèn)靜、體重增加、糖尿病 利培酮有EPS和催乳素升高 新一代藥物目前無長效制劑 利培酮長效制劑將在2004年上市,58,維持治療展望,新一代抗精神病藥是維持治療的較好選擇 副作用少,尤其EPS少 對陰性癥狀更有效,生活質(zhì)量提高 復(fù)發(fā)率低 鞏固和維持治療應(yīng)做到時間延長、劑量充分 需探索預(yù)防復(fù)發(fā)的藥物最佳劑量 需建立藥物和心理社會干預(yù)的最佳結(jié)合方式,59,抑郁癥藥物治療的現(xiàn)狀,60,一、概述,自20世紀(jì)50年代,單胺氧化酶抑制劑(MAOI)和三環(huán)類抗
26、抑郁劑(TCA)用于治療抑郁癥取得療效,開辟了抑郁癥藥物治療新時代。 此后,因MAOI類藥物嚴(yán)重毒副反應(yīng),逐漸被TCA取代。從50年代到80年代,TCA在世界范圍內(nèi)已成為治療抑郁癥的首選藥物,被稱為第一代抗抑郁藥物,(又稱為經(jīng)典、典型、傳統(tǒng)藥物)。,61,80年代以來,5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIS)及其它新型藥物用于臨床,其療效與TCA相似,副反應(yīng)明顯減少,安全性高,應(yīng)用方便,形成第二代抗抑郁藥物(又稱為非典型、新型藥物)。目前TCA、SSRI及其它新型藥物已成為當(dāng)今治療抑郁癥的主要藥物。,62,二、抑郁癥藥物治療,(一)急性期治療:抑郁癥急性期治療的目的是通過治療緩解癥狀,促進心理社
27、會功能恢復(fù)。 1、初治: (1)治療方法選擇:抑郁癥治療包括藥物治療、心理治療、藥物治療合并心理治療、電休克治療、光療等。通常藥物作為首選治療方法,初治病人應(yīng)用抗抑郁藥物治療大約45%60%有效。,63,(2)藥物選擇:以下幾項內(nèi)容,可供選擇藥物時考慮。 A、抗抑郁藥物分類:按藥物作用機制可分為: 混合作用(TCA):包括丙咪嗪、阿米替林、多慮平、去甲丙咪嗪、去甲替林、麥普替林等。 SSRIS:氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭。 選擇性可逆性單胺氧化酶抑制劑(RIMA):嗎氯貝胺、溴法羅胺。 5-HT/NE再攝取抑制劑(SNRI):萬拉法新、普羅替林。 NE再攝取抑制劑(NRI):
28、瑞伯西汀。 NE/5-HT選擇性拮抗劑(NaSSA):米安舍林、米它扎平。 5-HT拮抗再攝取抑制劑(SARI):曲唑酮、尼法唑酮。 NE/DA再攝取抑制劑(NDRI):丁氨苯丙酮。,64,65,66,抗抑郁藥物受體作用的臨床效應(yīng):,攝取抑制作用 NE:緩解抑郁癥狀、震顫、心動過速、失眠、焦慮、 體低性低血、勃起和射精障礙,記憶障礙。 5-HT:緩解抑郁癥狀、胃腸道功能紊亂(厭食、惡心、 嘔吐、腹瀉)、焦慮、緊張不安、失眠、驚恐發(fā) 作、易激動、靜坐不能、偏頭痛、性功能障礙(性 欲減低、射精延遲)、錐體外系副作用。 DA:加劇精神病、精神運動性激越、緩解帕金森病。,67,受體阻滯作用,5
29、-HT1:射精障礙 5-TH2:低血壓、緩解偏頭痛。 Ach: 口干、便秘、視力模糊、心動過速、尿潴留、瞌睡、 認(rèn)知損害、記憶障礙、惡化TD、青光眼、嚴(yán)重者譫妄。 H1: 鎮(zhèn)靜、瞌睡、體重增加、體位性低血壓、認(rèn)知損害、 精神活動協(xié)調(diào)損害、有墜落危險。 1: 瞌睡、體位性低血壓、心動過速。 2: 陰莖異常勃起。 D 2: 錐體外系運動障礙、內(nèi)分泌改變、性功能障礙。,68,C、藥代動力學(xué)特點:藥代動力學(xué)主要研究藥物進入機體后的吸收、分布、代謝與排泄。各種抗抑郁藥物的藥代動力學(xué)有顯著差異,這種差異具有重要臨床意義。尤其藥酶在藥物代謝與藥物相互作用有重要影響,可直接影響藥物的療效和副作用,選擇藥物
30、時需要了解藥物的藥代動力學(xué)特點和藥酶的影響。,69,Preskorn等(1994)報告,18例健康正常人服去甲丙咪嗪7天后達到穩(wěn)態(tài)血濃度。第8天起并用氟西汀20mg/日或舍曲林50mg/日。結(jié)果發(fā)現(xiàn)并用氟西汀的受試者去甲丙咪嗪血濃度明顯增高,而并用舍曲林則無明顯影響。這是由于藥酶2D6被氟西汀抑制,而舍曲林對2D6無明顯抑制作用。這一作用也明顯影響藥物清除,并用氟西汀時,去甲丙咪嗪清除時間延長300%,而并用舍曲林僅延長23%。,70,藥物與藥酶的相互作用,可分為藥物影響藥酶,引起酶誘導(dǎo)作用和酶抑制作用;藥物被藥酶代謝。由此可確定合并用藥時,一種藥物對另一種藥物生物轉(zhuǎn)化與清除的影響,從而確定藥
31、物在常規(guī)劑量時,有無蓄積,以及通過誘導(dǎo)或抑制對藥物生物轉(zhuǎn)化的影響,常用抗抑郁藥物對藥酶影響,見表2、表3。,71,72,73,D、病人狀態(tài) :選擇藥物時,應(yīng)注意精神癥狀特點,軀體狀況及目前用藥情況。 精神運動性激越或失眠的病人,選擇鎮(zhèn)靜作用較強的藥物,如曲唑酮、米它扎平,在治療初期受益,而長期治療中易引起過度鎮(zhèn)靜。 精神運動遲緩的病人,適宜選用SSRI,萬拉法新、丁氨苯丙酮、去甲丙咪嗪等鎮(zhèn)靜作用較輕的藥物。 患心血管疾病或?qū)鼓憠A能副作用敏感的病人(如老年人、糖尿病病人),選擇藥物最好在心血管系統(tǒng)或抗膽堿能反應(yīng)較少的藥物,如SSRI、萬拉法新、丁氨苯丙酮。,74,伴有進食障礙(如厭食、貪食)的
32、抑郁癥病人或有癲癇者,不宜應(yīng)用丁胺苯丙酮或麥普替林,因其可增加癲癇發(fā)作。 嚴(yán)重自殺抑郁癥病人,不宜應(yīng)用安全性低的藥物,如阿米替林10倍于治療劑量可致死。而舍曲林、西酞普蘭、萬拉法新較安全。 E、其它:要注意藥物的安全性和耐受性;使用方法簡單,便于病人依從;初治盡量采用單一用藥;費用與成本效益。,75,(3)療程:各種抗抑郁藥物起效緩慢,一般需要2周左右時間,注意避免過頻更換藥物。急性期治療需68周。 (4)劑量:TCA首次劑量從低劑量開始,采取遞增劑量,達治療劑量。遞增給藥可依病人耐受情況,確定治療劑量,可避免嚴(yán)重不良反應(yīng)。一些新型藥物如SSRI,丁氨苯丙酮較少需要調(diào)整劑量。有些藥物如萬拉法新
33、,尼發(fā)唑酮,分次調(diào)整劑量是有益的。,76,(5)療效評價:,癥狀評定:抑郁癥藥物治療Frank提出5項標(biāo)準(zhǔn)。 有效(response):對抗抑郁藥物有效是急性期治療的最初改善,病人癥狀評分有50%減分率。 緩解(remission)藥物治療有效,繼續(xù)改善達到緩解。HAM-D評分降到7分以下,并維持至少三周,這個階段是急性期治療的終點。維持緩解是延續(xù)治療的目的。 反復(fù)(relapes):急性期治療后癥狀緩解或在延續(xù)治療中,HAM-D評分明顯增加稱為反復(fù)。 治愈(recovery):抑郁發(fā)作在癥狀緩解46個月后稱為治愈。 復(fù)發(fā)(recurrence):癥狀緩解6個月后,再次發(fā)病稱復(fù)發(fā)。,77,慢性
34、化:導(dǎo)致慢性化常見高危因素是:,a.首次發(fā)作治療前癥狀持續(xù)2年以上; b.急性期治療后有殘留癥狀; c.高齡首次發(fā)病; d.本次發(fā)病前有多次發(fā)??; e.有胸腺功能障礙。,78,心理社會功能評定:抑郁癥可致社會功能損害,對抑郁癥治 療療效評價應(yīng)包含社會功能的評價。用于抑郁癥社會功能評定量 表常用的有三種,即 社會調(diào)節(jié)自我報告量表(Social Adjustment Seale-Self Report,SAR-SR)主要用于評定角色作用(工作、家庭等)。 社會適應(yīng)自我評價量表(Social Adaptation Self-Evaluation Scale,SASS)主要用于評定自我感覺、動機和行為
35、。 簡式健康檢查(Short Form Health Survey,SF-36)主要用于每天生活活動評價。,79,(6)殘留癥狀:重性抑郁癥經(jīng)抗抑郁藥物治療約有1/3存在殘留癥狀。殘留癥狀存在是治療的一種重要結(jié)果,它強力預(yù)示抑郁癥的反復(fù)與復(fù)發(fā)。Paykel等報告,抑郁癥經(jīng)治療后,存在殘留癥狀其反復(fù)率為76%,比無殘留癥狀的反復(fù)率25%明顯高。 殘留癥狀主要是早醒,厭食、焦慮,負(fù)性思維內(nèi)容(如自罪、無望)、活動受損,以HAM-D評分8分。對殘留癥狀首要是預(yù)防,強調(diào)初治采用充分的劑量和療程,必要時應(yīng)用延續(xù)治療和維持治療。,80,(二)復(fù)治:,大約50%病人經(jīng)過初治無效或不能耐受需要復(fù)治。初治失敗
36、,應(yīng)在鑒別診斷后再確定復(fù)治方案。復(fù)治有以下幾種方案供選擇。 1、調(diào)整劑量:經(jīng)充分治療時間和劑量,一線抗抑郁藥物治療無效或部分有效的病人,增加劑量是最常用的方法之一。初治藥物推薦常規(guī)劑量如果無不良反應(yīng);有快速藥物代謝史;血藥濃度低者,適合增加藥物劑量。如氟西汀常規(guī)用藥每日20mg,可加至每日6080mg。舍曲林每日50mg,復(fù)治時劑量可增至150200mg/日。,81,2、更換藥物:目的是為了提高初治部分有效或無效的病人療效,改善因藥物不良反應(yīng)病人的依從性。更換藥物較聯(lián)合用藥更易于接受,單藥可增加依從性;單藥比多藥費用較少;換藥可改變病人不能耐受的副作用。更換藥物可由選擇性作用藥物,換為雙重作用
37、藥物,或是減少特異性副反應(yīng)Fredman等最近調(diào)查402名精神科醫(yī)師,對SSRI治療無效的病人(充分劑量,治療8周或以上),最常選擇的藥物是雙重作用藥物,另一選擇藥物為丁氨苯丙酮,其有效率為44%。 SSRI治療無效,更換另一種SSRI藥物不是首選方案,換藥時常有急性停藥反應(yīng),出現(xiàn)軀體和心理癥狀,尤其是短效作用的SSRI如帕羅西汀停藥時應(yīng)予注意。,82,3、增加增效劑:以下幾種藥物供選擇應(yīng)用:,碳酸鋰,血鋰濃度達0.40.8mEq /l,治療23周后,使50%無效的病人有效; 甲狀腺素,T32550ug;曲唑酮,50150mg/日; 丁螺環(huán)酮,刺激5-HT1A受體,1545mg/日; 中樞
38、興奮藥,利他林1060mg/日; 受體阻斷藥,吲哚洛爾(Pindolol)2.515mg/日; 抗癲癇藥物,卡巴噴丁6003000mg/日; 雌激素; 抗精神病藥物。,83,(三)規(guī)范性應(yīng)用程序與治療方案,1、國際精神藥理學(xué)規(guī)范應(yīng)用程序(IPAP) 2、藥物治療方案: 一線:首先SSRI或其它新型抗抑郁藥物。二選在上述治療無效 者,選用其它種類一種藥物。對無效或部分有效病人增 加增效劑。 二線:選用雙重作用機制的抗抑郁藥物,如萬拉法新,丁胺苯 丙酮;對于難治性抑郁癥采用聯(lián)合藥物治療。 三線:ECT、MAOI、TCA治療。,84,三、維持治療:包括延續(xù)期治療和預(yù)防性治療,(一)延續(xù)期治療:
39、延續(xù)期治療是抑郁癥狀控制后,其潛在病理過程并未終止,癥狀惡化稱為反復(fù)。延續(xù)期治療目的是預(yù)防癥狀反復(fù),繼續(xù)改善心理社會功能。 抑郁癥是一種復(fù)發(fā)率很高的疾病。Lehman(1988)隨訪抑郁癥11年,復(fù)發(fā)率為78%。Klerman報告,抑郁癥完全緩解后停止用藥,1年內(nèi)有65%出現(xiàn)反復(fù)。繼續(xù)治療半年反復(fù)率為15%,1年后有22%。延續(xù)期治療可使20%50%的病人減少反復(fù)。,85,延續(xù)期治療通常采用急性期治療有效的藥物,相同的劑量。延續(xù)治療時間,取決于病人發(fā)作的自然病程。自然病程終結(jié),則延續(xù)期治療終止。一般為69個月,WHO最近推薦6個月是延續(xù)治療的最低期限。Koran等報告,抑郁癥病人經(jīng)急性期治療
40、有效,但并沒完全緩解,隨延續(xù)治療有46%最終緩解。與此相反,仍有19%病人癥狀沒有緩解,應(yīng)更換藥物或增加藥物治療。延續(xù)治療時,亦可見到短暫的癥狀惡化。,86,(二)預(yù)防性治療:,急性抑郁癥完全恢復(fù)68個月后,又出現(xiàn)新的發(fā)作稱為復(fù)發(fā)(recurrence)。維持治療是用于預(yù)防疾病復(fù)發(fā)為目的的治療,治療時間可持續(xù)數(shù)年。抑郁癥經(jīng)急性期治療8周后有4560%病人有效,完全緩解約30%,有15%可慢性化。有研究報告,首次抑郁發(fā)作恢復(fù)后,約有50%的病人可能再次出現(xiàn)抑郁發(fā)作。Keller等報告,抑郁癥復(fù)發(fā)概率既往發(fā)作1次,復(fù)率60%;發(fā)作2次,69%90%復(fù)發(fā)。3次發(fā)作,則95%復(fù)發(fā)。由此可見,抑郁癥是一
41、種易復(fù)發(fā)、慢性疾病,需要長期維持治療。,87,適應(yīng)癥:主要用于高復(fù)發(fā)的慢性抑郁病人。Basstrap指出,病人有躁抑癥家庭史,近二年有二次發(fā)作,應(yīng)進行維持治療。單相抑郁癥有以下高危因素,如高齡首次發(fā)病,伴有慢性軀體疾病,有嚴(yán)重自殺企圖,近期發(fā)病有嚴(yán)重功能障礙,既往治療效果不佳者亦考慮維持治療。Altamura復(fù)習(xí)文獻指出,50歲以上首次發(fā)病,40歲以上有2次發(fā)作,3次抑郁發(fā)作者應(yīng)考慮長期維持治療。Ady認(rèn)為,維持治療的對象主要是慢性抑郁癥,它包括有反復(fù)頻繁急性發(fā)作;每次急性發(fā)作經(jīng)治療效果良好,停藥后很快復(fù)發(fā);有明顯慢性化征象,盡管治療仍有嚴(yán)重抑郁發(fā)作,或是經(jīng)過治療未完全恢復(fù),抑郁癥狀持續(xù)存在,
42、慢性抑郁癥伴有強迫癥、多發(fā)性硬化,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎者。,88,藥物選擇:維持治療應(yīng)包括藥物治療,健康教育,癥狀觀察和提供社會支持系統(tǒng)。其中藥物維持治療多繼續(xù)采用急性期治療有效的藥物,相同的劑量。SSRI預(yù)防作用得到肯定證實,尤其對單相抑郁癥預(yù)防具有特殊的作用,長期應(yīng)用耐受良好,脫落率低。其中氟西汀、舍曲林安全、有效,一天一次服用,優(yōu)點較突出,有人推薦為維持治療首選藥物。長期應(yīng)用可產(chǎn)生性功能障礙。尼法唑酮已被證實在抑郁癥維持治療,有肯定療效。WHO專家組建議,在首次抑郁發(fā)作治愈后,應(yīng)預(yù)防用藥至少6個月;在第二次發(fā)作治愈后應(yīng)預(yù)防用藥23年;在出現(xiàn)第3次發(fā)作時,應(yīng)考慮終身服藥預(yù)防復(fù)發(fā)。,89,四、難治
43、性抑郁癥,難治性抑郁癥的概念目前尚有爭論,大多數(shù)指治療困難,癥狀不典型,部分精神病性抑郁和老年抑郁癥。在確定難治性抑郁癥之前,應(yīng)注意排除因藥物劑量不足,治療時間不充分,嚴(yán)重副反應(yīng)導(dǎo)致病人不依從,而影響藥物治療的效果。,90,處理方案選擇:Frances提出,難治性抑郁癥的處理 方案為: 調(diào)整治療劑量和時間; 更換抗抑郁藥物,若SSRI治療無效,可換用NE再攝取抑制劑,如麥普替林、去甲替林,或換用雙重作用藥物,如萬拉法新; 聯(lián)合用藥,加鋰鹽或MAOI; 鋰引起甲狀腺功能低下或提高TSH(促甲狀腺素); 電休克治療:對于難治性抑郁癥仍是最佳選擇之一。尤其適用于自殺病人,其療效高、起效快。,91,難
44、治性抑癥聯(lián)合治療:,TCA加鋰鹽,Austin等(1991)認(rèn)為,TCA加鋰鹽對難治性抑郁癥是最好的方法; SSRI加鋰鹽,Dinan等(1993)對舍曲林治療無效病人,應(yīng)用舍曲林加鋰鹽,有63%顯示肯定療效。Baumann等(1996)對西酞普蘭治療無效,采用西酞普蘭加鋰鹽60%有效,而西酞普蘭加安慰劑14%有效; 丙咪嗪加米塞林聯(lián)合治療療效明顯優(yōu)于單用丙咪嗪。,92,抗郁癥藥加抗精神病藥物,Spiker等報告,對精神病性抑郁單用阿米替林好轉(zhuǎn)率41%,單用奮乃靜19%,兩藥聯(lián)合應(yīng)用78%有效。對于伴有精神病性癥狀的抑郁癥,合并舒必利、奮乃靜、甲硫達嗪可提高療效。最近有報告氟西汀與奧氮平合并治
45、療難治性抑郁癥,有效率可達60%以上。而單用氟西汀或奧氮平的療效僅有20%。 兩種抗抑郁藥聯(lián)合應(yīng)用,應(yīng)選取兩種藥物作用機制相差較大的藥物,如TCA+SSRI,TCA+其它新型藥物。而SSRI與經(jīng)典的MAOI的使用則屬于禁忌。,93,五、副反應(yīng)與停藥反應(yīng),(一)抗膽堿能副反應(yīng):以TCA明顯,表現(xiàn)口干、便秘、視力模糊、心動過速、尿潴留、惡化青光眼、麻痹性腸梗阻。新型如SSRI等較輕。 (二)心血管系統(tǒng)副反應(yīng):體位性低血壓、心電圖改變(如ST-T、Q-T、PR間期延長)、心律失常、房室傳導(dǎo)阻滯,惡化心臟病,尤其TCA影響較大。 (三)癲癇:以麥普替林常見,94,(四)性功能障礙:SSRI治療中可有陽
46、萎、射精延遲、性快感缺失、性功能低下。 (五)精神方面改變:TCA有誘發(fā)躁狂;多慮平、阿米替林引起過度鎮(zhèn)靜,此外TCA由于中樞抗膽堿能效應(yīng)可致興奮、激越、認(rèn)知功能損害,記憶損害,記憶損害,嚴(yán)重者可致譫妄。,95,(六)停藥反應(yīng):應(yīng)用TCA與MAOI治療中,在突然停用藥物時,出現(xiàn)軀體和心理癥狀,已早有報告。隨著SSRI的廣泛使用,同樣發(fā)現(xiàn)因停藥而出現(xiàn)一系列癥狀,被稱為停綜合征。常見癥狀軀體癥狀: 平衡失調(diào)(頭昏、眩暈、共濟失調(diào)); 胃腸道癥狀(惡心、嘔吐); 流感樣癥狀(倦怠、疲乏、寒戰(zhàn)、肌痛); 感覺障礙(感覺異常、電擊感、燒灼感、緊綁感); 睡眠障礙(失眠、多夢); 其它(頭痛、出汗、面潮紅
47、)等。,96,心理癥狀: 焦慮易激惹; 陣發(fā)性哭泣; 煩躁不安; 思維遲鈍、心境低落; 攻擊性、沖動性行為; 意識障礙等。癥狀多在停藥13天內(nèi)出現(xiàn),持續(xù)12周,最長不超過3周。大多數(shù)病人的癥狀輕微、短暫。若恢復(fù)原用藥物,癥狀可以緩解。,97,有關(guān)SSRI停藥反應(yīng)的發(fā)病機制尚不清楚,大量臨床資料表明,藥物半衰期越短,停藥反應(yīng)發(fā)生率越高。氟西汀及其活性代謝物的半衰期最長,很少引起停藥反應(yīng)。,98,處理措施:,醫(yī)師對停藥反應(yīng)應(yīng)有充分認(rèn)識,并向病人與家屬說明停藥反應(yīng),出現(xiàn)反應(yīng)及時報告醫(yī)師; 注意停藥反應(yīng)與抑郁癥的復(fù)發(fā)和藥物副作用的區(qū)別; 對于急性癥狀,可恢復(fù)原有抗抑郁藥劑量和減藥或停藥的速度; 除氟西汀外,其它SSRI類藥物均應(yīng)逐步減藥,不可驟然停藥; 可換半衰期長的抗抑郁藥物如氟西汀。,99,Henry調(diào)查1985-1989年英國每百萬張?zhí)幏降乃劳鋈藬?shù),以此表示致死中毒指數(shù)。 致死中毒指數(shù),100,停藥反應(yīng) 戒斷癥狀產(chǎn)生于大多數(shù)抗抑郁藥突然停藥后,主要表現(xiàn)為睡眠障礙、激惹、焦慮、惡心、出汗和意識模糊等。 在SSRI中戒斷癥狀發(fā)生情況有明顯差異,其中帕羅西汀最高,百憂解最低。英國每一百萬張?zhí)幏街蠸SRI戒斷報道例數(shù),101,停藥后各種癥狀的發(fā)生率(),
- 溫馨提示:
1: 本站所有資源如無特殊說明,都需要本地電腦安裝OFFICE2007和PDF閱讀器。圖紙軟件為CAD,CAXA,PROE,UG,SolidWorks等.壓縮文件請下載最新的WinRAR軟件解壓。
2: 本站的文檔不包含任何第三方提供的附件圖紙等,如果需要附件,請聯(lián)系上傳者。文件的所有權(quán)益歸上傳用戶所有。
3.本站RAR壓縮包中若帶圖紙,網(wǎng)頁內(nèi)容里面會有圖紙預(yù)覽,若沒有圖紙預(yù)覽就沒有圖紙。
4. 未經(jīng)權(quán)益所有人同意不得將文件中的內(nèi)容挪作商業(yè)或盈利用途。
5. 裝配圖網(wǎng)僅提供信息存儲空間,僅對用戶上傳內(nèi)容的表現(xiàn)方式做保護處理,對用戶上傳分享的文檔內(nèi)容本身不做任何修改或編輯,并不能對任何下載內(nèi)容負(fù)責(zé)。
6. 下載文件中如有侵權(quán)或不適當(dāng)內(nèi)容,請與我們聯(lián)系,我們立即糾正。
7. 本站不保證下載資源的準(zhǔn)確性、安全性和完整性, 同時也不承擔(dān)用戶因使用這些下載資源對自己和他人造成任何形式的傷害或損失。