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1、1,設(shè)備清潔與清潔驗(yàn)證,,2,內(nèi) 容 摘 要,GMP對(duì)設(shè)備清潔及驗(yàn)證的要求 設(shè)備清潔的目的 設(shè)備清潔工作現(xiàn)狀 污染物的來源 清潔作用機(jī)理 清洗介質(zhì)的選擇 清潔劑的選擇 設(shè)備清潔方法 清潔工作的發(fā)展趨勢(shì),3,內(nèi) 容 摘 要,設(shè)備清潔驗(yàn)證的時(shí)機(jī) 清潔驗(yàn)證的檢測(cè)對(duì)象 清潔驗(yàn)證產(chǎn)品與設(shè)備分組 殘余物限度的確定 分析方法的選擇 取樣方法的選擇,4,GMP對(duì)設(shè)備清潔及驗(yàn)證的要求,第四十九條 藥品生產(chǎn)車間、工序、崗位均應(yīng)按生產(chǎn)和空氣潔凈度級(jí)別的要求制定廠房、設(shè)備、容器等清潔規(guī)程，內(nèi)容應(yīng)包括：清潔方法、程序、間隔時(shí)間，使用的清潔劑或消毒劑，清潔工具的清潔方法和存放地點(diǎn)。,5,GMP對(duì)設(shè)備清潔及驗(yàn)證的要求,附錄

2、一. 總則 4. 藥品生產(chǎn)過程的驗(yàn)證內(nèi)容必須包括： (1)空氣凈化系統(tǒng) (2) 工藝用水系統(tǒng) (3) 生產(chǎn)工藝及其變更 (4) 設(shè)備清洗 (5) 主要原輔材料變更 無菌藥品生產(chǎn)過程的驗(yàn)證內(nèi)容還應(yīng)增加： (1) 滅菌設(shè)備 (2) 藥液濾過及灌封(分裝)系統(tǒng),6,設(shè)備清潔的目的,設(shè)備清潔的目的是防止發(fā)生可能改變藥品質(zhì)量、使其安全性、均一性、濃度、純度達(dá)不到規(guī)定的要求的事故或污染。,7,符合GMP要求 降低藥物交叉污染及微生物污染的風(fēng)險(xiǎn) 保證用藥安全 延長(zhǎng)系統(tǒng)或設(shè)備的使用壽命 提高企業(yè)經(jīng)濟(jì)效益,清潔驗(yàn)證的必要性,8,設(shè)備清潔工作現(xiàn)狀,近年來，由于重大污染事故的發(fā)生，人們?cè)絹碓街匾晱S房

3、及設(shè)備的清潔工作。 隨著分析技術(shù)的日益發(fā)展，清潔驗(yàn)證工作也已逐步展開，并日益深入。 FDA對(duì)制藥廠商的檢查也包括了清潔驗(yàn)證的內(nèi)容，1993年還專門制訂了清潔驗(yàn)證檢查指南。,9,污染物的來源,原料（活性成分）： 這是在設(shè)備清潔及清潔驗(yàn)證中需優(yōu)先考慮的殘余物，因?yàn)檫@些原料有藥理活性，若污染下一品種將會(huì)帶來嚴(yán)重的后果。 活性成分的降解產(chǎn)物： 可能在加工過程中產(chǎn)生，也可能在與清潔劑接觸的過程中產(chǎn)生。活性成分降解后，可能仍有藥理作用，或毒副反應(yīng)增加。 輔料： 輔料中應(yīng)重點(diǎn)考慮的是色素及矯味劑，但有其它輔料殘存也可能造成污染事故，如淀粉對(duì)碘制劑。輔料的降解產(chǎn)物也不容忽視。,10,污染物的來源,清潔劑： 清

4、潔劑殘存,并在設(shè)備清潔及清潔驗(yàn)證時(shí)也應(yīng)重點(diǎn)考慮是否有確定殘存限量。若使用復(fù)方清潔劑，還應(yīng)考慮驗(yàn)證時(shí)選哪一成分作參照。 微生物污染： 應(yīng)重點(diǎn)考慮的是大腸桿菌、綠膿桿菌和金黃色葡萄球菌等致病菌。其它細(xì)菌若大量存在也應(yīng)重視。口服制劑的微生物污染也越來越受到重視。 熱原污染： 目前僅無菌產(chǎn)品考慮熱原的污染問題。,11,污染物的來源,微粒污染： 微粒污染可能使成品中存在斑、點(diǎn)、塊、纖維等外觀問題，在設(shè)備清潔時(shí)應(yīng)考慮去除，但清潔驗(yàn)證時(shí)常忽略這一問題。 消毒劑： 在設(shè)備或設(shè)備附近使用消毒劑時(shí)，應(yīng)考慮可能對(duì)設(shè)備造成的污染。 潤(rùn)滑劑： 許多制藥設(shè)備（如壓片機(jī)、攪拌機(jī)等）都使用潤(rùn)滑油，最好使用食用級(jí)的潤(rùn)滑油，因?yàn)?/p>

5、它們有泄漏甚至與藥品接觸的可能。,12,污染物的來源,環(huán)境中存在的塵埃： 在空氣中懸浮的塵埃中，有可能含有各種污染物，有時(shí)甚至是活性成分。 與設(shè)備有關(guān)的污染： 密封墊、包材、鍍層脫落物、金屬屑都可能產(chǎn)生污染。維修保養(yǎng)中產(chǎn)生的污染物也應(yīng)考慮。 殘留的沖洗水,13,清潔作用的機(jī)理,去除設(shè)備表面殘余物的方法有多種，其作用機(jī)理可概括為： 機(jī)械作用 溶解 去污 化學(xué)反應(yīng)。 清潔程序的每一步驟都有可能包括這四種機(jī)理中的一種或多種。,14,清潔作用的機(jī)理,機(jī)械作用： 即用機(jī)械力去除設(shè)備表面的殘余物，包括刷、吸及水流沖洗。 用高壓水流噴射設(shè)備表面，清洗效果很好，它可以清洗到其它方法難以到達(dá)的部位。 用超聲波清

6、洗小件器具也是很有效的方法。,15,清潔作用的機(jī)理,溶解： 可用水或有機(jī)溶媒將殘余物溶解。 可用熱水（或溶媒）也可添加某些助溶劑，如酸性殘?jiān)捎脡A性清潔劑、堿性殘?jiān)捎盟嵝郧鍧崉?16,清潔作用的機(jī)理,去污： 使用表面活性劑，通過增溶、潤(rùn)濕、乳化、分散等作用將殘余物從設(shè)備表面去除。,17,清潔作用的機(jī)理,化學(xué)反應(yīng)： 通過氧化、水解或酶催化等反應(yīng)將大分子分解成小分子，使其更易去除。 常用的氧化劑有次氯酸鈉、過氧化氫、過碳酸鈉、臭氧等。 用酸或堿溶液可將酯、酰胺、醚等水解成有機(jī)酸鹽和醇，使其更易溶解。 酶可催化某些化學(xué)反應(yīng)，促進(jìn)大分子的降解，如蛋白酶可使蛋白質(zhì)降解成小分子成分，使其更易溶解。,1

7、8,清洗介質(zhì)的選擇,設(shè)備清潔常用的清洗介質(zhì)有水和（非水）有機(jī)溶媒。 設(shè)備表面的殘余物可溶于水時(shí)應(yīng)選擇水作沖洗介質(zhì)，最終的沖洗應(yīng)用純化水或注射用水。 用水做清洗介質(zhì)的優(yōu)點(diǎn)是無毒、無殘留物，但對(duì)不銹鋼表面可能有不良的影響，如生銹或腐蝕。,19,清洗介質(zhì)的選擇,當(dāng)設(shè)備表面的殘余物可溶于有機(jī)溶媒時(shí)，可選擇丙酮、二氯甲烷、庚烷等有機(jī)溶媒進(jìn)行清洗。 對(duì)于極性較大的殘余物可選用能與水混溶的有機(jī)溶媒（如低級(jí)脂肪醇、乙醚）或與水的混合物。 環(huán)境保護(hù)、操作者的安全及費(fèi)用問題是選用有機(jī)溶媒的限制因素。,20,清潔劑的選擇,常用的清潔劑可分為： 單組分清潔劑 復(fù)方清潔劑,21,清潔劑的選擇,單組分清潔劑： 單組分清潔

8、劑是指僅用一種溶媒或一種助潔劑的水溶液。 當(dāng)使用單組分清潔劑可以達(dá)到設(shè)備的清潔要求時(shí)，應(yīng)盡量選用，這樣可以簡(jiǎn)化驗(yàn)證過程。 酸、堿：調(diào)節(jié)清洗液的pH值，如NaOH、KOH、磷酸、檸檬酸、乙醇酸。 螯合劑：與金屬離子形成絡(luò)合物，增加金屬離子的溶解度。,22,清潔劑的選擇,單組分清潔劑： 助懸劑：使殘余物懸浮在沖洗液中沖洗掉而不會(huì)沉積在設(shè)備的其它部位，如低分子聚丙烯酸酯。 表面活性劑：有多種類型，其選擇應(yīng)用必須平衡多種因素。應(yīng)避免使用高泡表面活性劑，以免增加漂洗的難度。 氧化劑：有機(jī)化合物經(jīng)氧化后形成小分子，更易溶解，常用的氧化劑有次氯酸鈉等。 酶：是由微生物產(chǎn)生的化學(xué)催化劑，對(duì)底物有選擇性催化作用

9、。清潔劑處方中常用的酶有蛋白酶、脂肪酶、淀粉酶。,23,清潔劑的選擇,多組分清潔劑： 多組分清潔劑是指用一種以上的助潔劑組成的復(fù)方清潔劑。多數(shù)情況下，選用多組分清潔劑更符合清潔要求。 絕大多數(shù)產(chǎn)品是由多種成分組成的，這些成分具有不同的化學(xué)性質(zhì)，只有多種清潔機(jī)理的聯(lián)合作用，才能徹底清除。 多組分清潔劑有很大的靈活性，可對(duì)大部分殘余物有清潔作用。 省時(shí), 如表面活性劑的存在可以使NaOH更有效地浸濕殘余物并將其去除，縮短清洗時(shí)間； 減少用水量，當(dāng)使用循環(huán)清洗系統(tǒng)時(shí)更是如此。,24,清潔劑的選擇,清潔劑的選擇應(yīng)由各制藥企業(yè)根據(jù)自己的清潔目標(biāo)，清潔限度、人力物力等條件決定。應(yīng)選擇處方已知且固定的清潔劑

10、，并建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)規(guī)程，供應(yīng)商還應(yīng)提供清潔劑的安全性數(shù)據(jù)，以供確定清潔劑殘余限量時(shí)參考。,25,清潔劑的選擇,堿性清潔劑最常用，對(duì)酸式鹽、片劑賦形劑、蛋白質(zhì)及發(fā)酵產(chǎn)品清潔效果最好，還可乳化某些脂肪、油脂等。 酸性清潔劑對(duì)堿式鹽、微粒、生物堿及某些糖的清潔效果較好。 中性清潔劑多用于人工清潔以保證工人的安全，或在其它清潔劑對(duì)設(shè)備有腐蝕作用、對(duì)排水有pH值限度時(shí)選用。,26,清潔劑的選擇,有機(jī)溶媒對(duì)碳?xì)浠衔?，如蠟、凡士林、油脂等的清潔效果較好。 含酶清潔劑可根據(jù)底物不同選擇不同的含酶清潔劑。 含次氯酸鹽的清潔劑可用于清除蛋白質(zhì)沉積物。,27,清潔劑的選擇,以上內(nèi)容僅供在選擇清潔劑類型時(shí)參考，

11、制藥企業(yè)在選用具體品種時(shí)應(yīng)由實(shí)驗(yàn)室在摸擬實(shí)際生產(chǎn)條件下進(jìn)行篩選，然后經(jīng)在生產(chǎn)過程中試用才能確定。 清潔劑選定后，還應(yīng)選擇清潔劑的濃度、溫度、作用時(shí)間、物理或機(jī)械力及沖洗程序等，這些因素都會(huì)影響清洗效果，不能孤立起來單獨(dú)考慮。,28,設(shè)備清潔方法,手工清潔 自動(dòng)清潔,29,設(shè)備清潔方法,手工清潔： 手工清潔是指由操作工在生產(chǎn)結(jié)束后，按一定程序?qū)ιa(chǎn)設(shè)備進(jìn)行清洗。目前國(guó)內(nèi)大部分生產(chǎn)設(shè)備都采用這種方法進(jìn)行清潔。 手工清潔因受多種因素（如操作者的差異、操作條件的差異等）的影響，不能保證所有設(shè)備表面都能達(dá)到要求的清潔水平，清潔驗(yàn)證有一定的難度。,30,設(shè)備清潔方法,手工清潔： 根據(jù)具體設(shè)備及設(shè)備表面殘余

12、物的要求建立科學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)操作程序，并經(jīng)嚴(yán)格的驗(yàn)證。 由經(jīng)過嚴(yán)格培訓(xùn)的操作人員進(jìn)行清潔。 將設(shè)備清潔納入生產(chǎn)操作規(guī)程，作為生產(chǎn)工藝的一部分，而不僅僅作為生產(chǎn)結(jié)束后對(duì)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)清潔衛(wèi)生的整理。 加強(qiáng)對(duì)清潔效果的驗(yàn)證工作。,31,設(shè)備清潔方法,自動(dòng)清潔： 自動(dòng)清潔也可稱為原地清潔（CIP, Cleaning In Place)，它是將生產(chǎn)設(shè)備與各種清潔液、沖洗介質(zhì)的輸送管道連接，生產(chǎn)結(jié)束后可在原地按固定程序自動(dòng)進(jìn)行清洗，主要用于清洗封閉的設(shè)備或生產(chǎn)系統(tǒng)。與手工清潔相比，CIP系統(tǒng)可達(dá)到均勻一致的清潔效果，并可再現(xiàn)。 CIP系統(tǒng)在食品加工及奶制品業(yè)已使用多年。許多制藥企業(yè)也已開始使用，最初用于配液罐和輸送

13、管道的清洗。,32,清潔工作的發(fā)展趨向,用堿性清潔劑取代有機(jī)溶媒以減少或消除在空氣中的擴(kuò)散，降低處置費(fèi)用。但在某些特殊情況下，可能仍需使用有機(jī)溶媒進(jìn)行沖洗，以保證藥物殘余物的去除。,33,清潔工作的發(fā)展趨向,對(duì)設(shè)備清潔有了更嚴(yán)格的驗(yàn)證要求。 過去，人們通過檢測(cè)沖洗液中藥物的殘余量來判斷清洗的終點(diǎn)。從交叉污染的角度來看，這種方法顯然有其局限性。 對(duì)下一品種有影響的是仍附著在設(shè)備表面的殘余物而不是沖洗液中已沖洗掉的殘余物。有時(shí)，沖洗液中可能不含殘余物，但某些不溶性成分可能仍附著在設(shè)備表面。 另外，沖洗液分析不能給出沖洗液中殘余物與系統(tǒng)中殘余物總量的關(guān)系。因此，測(cè)量沖洗液中的殘余物不是進(jìn)行清潔驗(yàn)證的

14、最好的方法，但作為藥品生產(chǎn)過程質(zhì)量控制的一部分仍有一定價(jià)值。,34,清潔工作的發(fā)展趨向,近年來，隨著對(duì)藥品質(zhì)量要求的提高，人們對(duì)清潔驗(yàn)證工作越來越重視。 監(jiān)測(cè)范圍從沖洗液中的殘余物擴(kuò)展到設(shè)備表面的殘余物。 監(jiān)測(cè)對(duì)象既包括了前批藥品的殘余物,又包括了清潔劑的殘余物。 檢測(cè)方法從外觀檢查發(fā)展到定性及定量分析。,35,清潔驗(yàn)證的四個(gè)階段,選定清潔方法，制定清潔規(guī)程（開發(fā)階段） 制定驗(yàn)證方案（參照物、取樣點(diǎn)、合格標(biāo)準(zhǔn)、取樣方法和檢驗(yàn)方法） 實(shí)施驗(yàn)證，獲取數(shù)據(jù)，評(píng)價(jià)并得出結(jié)論 監(jiān)控及再驗(yàn)證,36,開發(fā)階段,方案準(zhǔn)備階段,方案實(shí)施階段,監(jiān)控及再驗(yàn)證階段,清潔 SOP 制訂 培訓(xùn),設(shè)備 取樣點(diǎn)選擇 表面積計(jì)

15、算,確定待檢測(cè)物 與合格標(biāo)準(zhǔn) 選定參照物 清潔劑的殘留,驗(yàn)證方案 制訂 培訓(xùn),化驗(yàn)方法 方法開發(fā) 驗(yàn)證,方案執(zhí)行 清潔 取樣 化驗(yàn),合格 ？,驗(yàn)證報(bào)告,原因分析,日常監(jiān)控,再驗(yàn)證,變更管理,,,,,,,,,,,,,,,,否,是,,,,,,,,,,流程圖,37,設(shè)備清潔驗(yàn)證的時(shí)機(jī),最初驗(yàn)證： 對(duì)于自動(dòng)清潔系統(tǒng)（如CIP），應(yīng)對(duì)新訂的清潔程序、新產(chǎn)品或設(shè)備更換或添置關(guān)鍵部件時(shí)的前三次運(yùn)行進(jìn)行驗(yàn)證。 日常監(jiān)測(cè)： 每次手工清潔后，對(duì)設(shè)備表面取樣，采用快速的分析方法，對(duì)清潔效果進(jìn)行定量評(píng)價(jià)，作為防止因操作者個(gè)人差異、操作條件差異影響清潔效果、造成交叉污染的一種措施。 換品種生產(chǎn)： 在同一操作間使用同一設(shè)

16、備調(diào)換另一品種生產(chǎn)時(shí)應(yīng)取樣檢測(cè)。,38,設(shè)備清潔驗(yàn)證的時(shí)機(jī),改變清潔程序： 當(dāng)清潔程序中部分內(nèi)容有變化，如清潔劑改變、清潔設(shè)備改變、清潔步驟改變時(shí)應(yīng)重新驗(yàn)證。 操作者資格認(rèn)證： 新到崗的對(duì)操作者進(jìn)行上崗資格認(rèn)證，對(duì)在崗操作者定期進(jìn)行考核以確認(rèn)能否準(zhǔn)確無誤地執(zhí)行清潔程序。 產(chǎn)品、工藝、生產(chǎn)設(shè)備改變： 當(dāng)產(chǎn)品處方、工藝或生產(chǎn)設(shè)備改變后應(yīng)對(duì)原有清潔程序進(jìn)行驗(yàn)證。,39,設(shè)備清潔驗(yàn)證的時(shí)機(jī),設(shè)備維修保養(yǎng)后： 停產(chǎn)后重新開工前： 設(shè)備進(jìn)行定期或不定期的維修保養(yǎng)后，應(yīng)對(duì)清潔結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證評(píng)價(jià)。維修保養(yǎng)可能會(huì)給設(shè)備內(nèi)帶來各種污染物，使清潔過程復(fù)雜化。 重新開工前應(yīng)對(duì)設(shè)備表面取樣對(duì)清潔結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)。停產(chǎn)期間，空

17、氣凈化等環(huán)境控制設(shè)施可能也不正常運(yùn)行，清潔工作也會(huì)變得比較復(fù)雜。,40,設(shè)備清潔驗(yàn)證的時(shí)機(jī),生產(chǎn)區(qū)被污染： 在某種污染問題，如交叉污染、雜菌持續(xù)超標(biāo)到解決后應(yīng)進(jìn)行清潔驗(yàn)證，以保證清潔效果。 定期驗(yàn)證： 應(yīng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證。時(shí)間間隔由各企業(yè)根據(jù)具體情況確定。,41,清潔驗(yàn)證時(shí)機(jī)的選擇,42,清潔驗(yàn)證檢測(cè)的對(duì)象,在清潔驗(yàn)證中，應(yīng)根據(jù)可能存在的污染物確定檢測(cè)對(duì)象，通常應(yīng)包括： 前批藥物殘余物 清潔劑殘余物 微生物 熱原,43,清潔驗(yàn)證產(chǎn)品與設(shè)備分組,清潔驗(yàn)證最可靠的驗(yàn)證方案是對(duì)每一品種、每一設(shè)備的清潔程序分別進(jìn)行驗(yàn)證。 這對(duì)于產(chǎn)品與設(shè)備較多的制藥企業(yè)來說，難度太大。 在這種情況下，可以根據(jù)產(chǎn)品的性質(zhì)、

18、類別或設(shè)備類型進(jìn)行分組驗(yàn)證。,44,產(chǎn)品分組,將配方相似的產(chǎn)品歸為一組，在同組產(chǎn)品中，根據(jù)以下情況選擇重點(diǎn)品種作為驗(yàn)證的集中目標(biāo)： 溶解度最低的產(chǎn)品； 藥效最強(qiáng)的產(chǎn)品； 溶解度低、藥效又強(qiáng)的產(chǎn)品； 最難清洗的產(chǎn)品; 新產(chǎn)品。,45,產(chǎn)品分組,對(duì)于清潔劑殘余物，可根據(jù)以下情況選擇驗(yàn)證檢測(cè)目標(biāo)： 最易檢測(cè)的成分； 含量最高的成分; 毒性最強(qiáng)的成分。 選擇驗(yàn)證的檢測(cè)目標(biāo)時(shí)，應(yīng)考慮到含量最高的成分可能已被清除，而含量極少粘附力最大的成分可能仍留在設(shè)備表面。 產(chǎn)品分組后，不必對(duì)每種殘余物進(jìn)行檢測(cè)，只需檢查是屬于哪一組的，再根據(jù)以上原則選擇集中檢測(cè)的目標(biāo)進(jìn)行驗(yàn)證。,46,設(shè)備分組,按設(shè)備進(jìn)行分組時(shí)，可以把

19、功能及加工的劑型相近的設(shè)備歸為一組。,47,殘余物限度的確定,在設(shè)備清潔中，要達(dá)到絕對(duì)潔凈既無可能，也無必要，因?yàn)椴淮嬖诮^對(duì)純凈的物質(zhì)，對(duì)于設(shè)備清潔驗(yàn)證來說，重要的是確定一個(gè)可接受的殘余物的限度。 殘余物在下批產(chǎn)品中的分散有兩種極端的情況： 最好的情況是殘余物均勻地分散于每單位劑量中； 最壞的情況是所有殘余物集中于一個(gè)單位劑量中。 實(shí)際清潔驗(yàn)證中所面臨的是介于二者之間的情況。在確定殘余物限量時(shí)應(yīng)考慮到這一點(diǎn)。,48,殘余物限度的確定,殘余物限度的確定方法： 根據(jù)最低無顯著性影響水平值確定 根據(jù)中毒劑量的百分?jǐn)?shù)確定 以“不得檢出”的作為殘余物限量 以沖洗液中殘余物濃度、每擦拭棉簽上所含殘余物的量

20、、設(shè)備單位表面積上殘余物的量等表示殘余物限量。 根據(jù)實(shí)際清潔能力確定殘余物限量 以“肉眼不可見”作為殘余物限量,49,殘余物限度的確定,根據(jù)最低治療量的百分?jǐn)?shù)確定： 以調(diào)換品種每日最大劑量中所含的前品種活性殘余物不得超過其每日最低治療量的百分?jǐn)?shù)作為限量。 通常的范圍是0.010.1%，同品種批間清潔時(shí)，該限度可放寬至10。 應(yīng)有最高絕對(duì)量的規(guī)定。,50,殘余物限度的確定,根據(jù)最低治療量的百分?jǐn)?shù)確定： 計(jì)算公式： 最小NOEL:無顯著性影響水平值 共用設(shè)備表面積,,51,殘余物限度的確定,根據(jù)中毒劑量的百分?jǐn)?shù)確定： 即以調(diào)換品種每日最大劑量中所含殘余物的量不得超過其中毒劑量的百分?jǐn)?shù)作為限量。 可

21、以用于非活性成分如賦形劑、清潔劑、消毒劑、降解產(chǎn)物等的限量確定，因這些成分有時(shí)中毒劑量極高，所以應(yīng)有最高絕對(duì)量的規(guī)定。 對(duì)于仍處于研究開發(fā)階段的活性成分，可能僅知其中毒劑量，亦可用此法確定其殘余物限量。,52,殘余物限度的確定,根據(jù)中毒劑量的百分?jǐn)?shù)確定： 計(jì)算公式：,53,殘余物限度的確定,以“不得檢出”的作為殘余物限量： 即以分析方法的檢測(cè)限作為殘余物限量。 這種限量確定方法在很大程序上依賴于分析方法的靈敏度，當(dāng)新的檢測(cè)方法出現(xiàn)，能在更低水平上檢測(cè)出殘余物時(shí)，需指定一個(gè)限度值。 因未與殘余物的治療活性或毒性相結(jié)合，這種確定方法是否可行值得考慮。,54,殘余物限度的確定,以沖洗液中殘余物濃度、

22、每擦拭棉簽上所含殘余物的量、設(shè)備單位表面積上殘余物的量等表示殘余物限量。 需以治療劑量或中毒劑量、批量、共用設(shè)備的表面積為依據(jù)折算。,55,殘余物限度的確定,根據(jù)實(shí)際清潔能力確定殘余物限量： 經(jīng)最大努力徹底清潔后，對(duì)設(shè)備表面殘余物進(jìn)行檢測(cè)，以此時(shí)殘余物的量作為殘余物限量?？梢宰鳛檫m合所有產(chǎn)品的通用的限度。 在缺乏最低有效量等藥理數(shù)據(jù)時(shí)可用此法確定殘余物限量。 優(yōu)點(diǎn):劑量、批量、設(shè)備規(guī)模改變可不必改變用此法確定的殘余物限量。,56,殘余物限度的確定,以“肉眼不可見”作為殘余物限量: 肉眼檢測(cè)的“檢出限”為1.04.0g/cm2。 這是調(diào)換品種生產(chǎn)時(shí)設(shè)備清潔的最低標(biāo)準(zhǔn)。,57,殘余物限度的確定,在

23、實(shí)際確定殘余物限度時(shí)，通常在上述限度中選最低值作為最終殘余物的限度。 一個(gè)科學(xué)、合理的殘余物限度確定后，經(jīng)過嚴(yán)格驗(yàn)證，對(duì)清潔程序進(jìn)行評(píng)價(jià)修正，可以有效地防止清潔不足造成的污染及清潔過度造成的浪費(fèi)。,58,分析方法的選擇,用于清潔驗(yàn)證的分析方法有定性與定量、專屬性與非專屬性，操作簡(jiǎn)便與復(fù)雜、手工分析與自動(dòng)分析之分。 進(jìn)行清潔驗(yàn)證時(shí)，企業(yè)可以根據(jù)殘余物類型及企業(yè)自身的具體條件選擇不同的分析方法。,59,分析方法的選擇,60,分析方法,,優(yōu)點(diǎn),,缺點(diǎn),,高效液相色譜法,,高度特異性；中等至高度靈敏度；可定量,,分析時(shí)間長(zhǎng)；成本高,,薄層層析法,,高度特異性；中等至高度靈敏度；成本低,,肉眼終點(diǎn)，非定

24、量化；樣品準(zhǔn)備時(shí)間長(zhǎng),,分光光度法,,中等至高度特異性；高靈敏度； 可用作篩選方法,,不能定量化,,總有機(jī)碳分析法,,范圍廣、低量檢測(cè)；有聯(lián)機(jī)能力，快速樣品周期樣品準(zhǔn)備時(shí)間最短,,非特異性；只適用于水溶性樣品,,聯(lián)酶免疫吸附測(cè)定法,,對(duì)生物制品有特異性；非常靈敏,,樣品周期長(zhǎng)；非常昂貴，勞動(dòng)強(qiáng)度大有變性蛋白問題,,電泳,,對(duì)生物制品有特異性；中等靈敏度,,非常昂貴，勞動(dòng)強(qiáng)度大，有變性蛋白問題換樣品所需時(shí)間長(zhǎng),,pH,,快速，成本低；有聯(lián)機(jī)能力,,非特異性，限于水溶性樣品只對(duì)清潔劑有用，靈敏度有限,,電導(dǎo)率,,快速，成本低；有聯(lián)機(jī)能力,,非特異性；有限靈敏度,,肉眼檢測(cè),,直接得出結(jié)果；通常用于

25、一般篩選,,不能定量化；主觀性,,,分析方法的選擇,61,分析方法的選擇,在這些分析方法中，最常用的是HPLC、TLC、UV等。 總有機(jī)碳分析（TOC）是一種比較新的分析方法，過去常用于水質(zhì)監(jiān)測(cè)，靈敏度高，但無選擇性，理論上可對(duì)任何含有機(jī)碳的化合物進(jìn)行定量。目前除用于活性藥物殘余物的測(cè)定外，還可用于生物制品及清潔劑殘余物的測(cè)定，可與聯(lián)酶免疫吸附測(cè)定法（ELLSA）互補(bǔ)。本法回收率在5070以上（殘余物含量在0.5100ppm時(shí)），操作者間的誤差可在5以下。,62,分析方法的選擇,肉眼檢測(cè)，主要用于嚴(yán)重污染清潔后的檢測(cè)。據(jù)報(bào)道，肉眼可以觀察到每22in2(25cm2) 的表面上含100g以上的殘

26、余物時(shí)的微粒。對(duì)于無毒、無活性的化合物的殘余物，肉眼檢測(cè)可以作為一種檢測(cè)手段。根據(jù)對(duì)GMP的理解，生產(chǎn)設(shè)備經(jīng)清潔后，不存在肉眼可見的殘余物，已成為設(shè)備清潔的最低標(biāo)準(zhǔn)。,63,取樣方法的選擇,殘余物在設(shè)備表面的分布有兩種極端的情況： 殘余物均勻地分布于設(shè)備表面，在任何部位取樣都能對(duì)整個(gè)設(shè)備表面的污染情況做出準(zhǔn)確評(píng)價(jià)； 殘余物在設(shè)備表面的分布不均勻，必須認(rèn)真選擇取樣點(diǎn)，以對(duì)設(shè)備表面的污染情況做出準(zhǔn)確評(píng)價(jià)。 設(shè)備清潔驗(yàn)證中最常遇到的是后者，所以需要驗(yàn)證的設(shè)計(jì)者精心選擇取樣點(diǎn)和取樣方法。,64,取樣方法的選擇,取樣點(diǎn)的選擇： 選擇取樣點(diǎn)時(shí)，應(yīng)注意難以清洗的部位的取樣。選擇取樣方法時(shí)，應(yīng)注意不能給設(shè)備表

27、面帶來新的殘余物、異物、或微生物污染。,65,取樣方法的選擇,設(shè)備清潔驗(yàn)證中常用的取樣方法有以下幾種: 擦拭法 對(duì)最終沖洗液取樣 空白品生產(chǎn) 直接進(jìn)行下一品種的生產(chǎn)，在下一品種中檢查殘余物。 外觀檢查 有機(jī)溶媒提取 廠房設(shè)施表面及環(huán)境空氣的取樣,66,取樣方法的選擇,擦拭法： 將擦拭材料用溶媒浸潤(rùn)后擦拭設(shè)備的表面（可以是一定量的面積）。 擦拭材料可以是天然棉或合成棉或布，可以做成棉球，也可以做成一定面積的布?jí)K（定量取樣用）。 最常用的溶媒是水，也可以用有機(jī)溶媒如甲醇、已烷等。 擦拭法取樣點(diǎn)的選擇也很重要。選擇易取樣的開放區(qū)域，因這些部位最易清潔，所以不能代表設(shè)備的整體清潔水平；選擇較難

28、取樣的部位（角落、縫隙等），因這些部位也較難清洗，所以能夠?qū)υO(shè)備的整體清潔水平進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)價(jià)，但定量困難。,67,取樣方法的選擇,對(duì)最終沖洗液取樣： 這也是一種常用的取樣方法。優(yōu)點(diǎn)是能夠覆蓋大片表面積，并可達(dá)到擦拭法不易接近的地方，如果操作得當(dāng)，可以得到整個(gè)設(shè)備表面的清潔結(jié)果。但若驗(yàn)證所針對(duì)的殘余物不溶于水，則可能給出錯(cuò)誤的結(jié)論。清潔驗(yàn)證真正關(guān)心的是仍留在設(shè)備表面的殘余物，而不是已沖洗掉的殘余物。 這種取樣法的另一個(gè)缺點(diǎn)是大量沖洗液對(duì)殘余物的稀釋，可能會(huì)使殘余物難以檢測(cè)。,68,取樣方法的選擇,空白品生產(chǎn)： 設(shè)備清潔后，加工一批空白品，然后檢測(cè)空白品中污染物的含量。這是檢查設(shè)備清潔情況及殘余物對(duì)

29、下一品種污染情況的最直接明了的方法。但這種方法是假定污染物在設(shè)備表面分散均勻，并能均勻地分散于空白品中，所以也有一定的局限性。 另外，這種取樣法需要耗費(fèi)大量的人力、物力和財(cái)力。殘余物被稀釋后可能難以檢測(cè)也是其缺點(diǎn)。,69,取樣方法的選擇,直接進(jìn)行下一品種的生產(chǎn)，在下一品種中檢查殘余物： 這是在通常情況下不應(yīng)采用的一種方法。 若殘余物超過限量將會(huì)使整批產(chǎn)品報(bào)廢。 FDA對(duì)這種做法不予認(rèn)可。,70,取樣方法的選擇,外觀檢查： 可對(duì)設(shè)備清潔水平進(jìn)行主觀評(píng)價(jià)。然后再用其它方法對(duì)清潔不徹底的部位取樣檢測(cè)。,71,取樣方法的選擇,有機(jī)溶媒提取： 這是測(cè)定難溶于水的殘余物的最有效的方法。可在最終沖洗后進(jìn)行。

30、,72,取樣方法的選擇,廠房設(shè)施表面及環(huán)境空氣的取樣： 表面取樣可用如前所述的擦拭與沖洗法。 空氣取樣可用EPA塵埃取樣法將樣品收集到膜濾器上進(jìn)行測(cè)定。,73,常用取樣方法的優(yōu)缺點(diǎn),74,取 樣 用 溶 媒,對(duì)殘余物有一定的溶解度 對(duì)殘余物檢測(cè)無干擾 易揮發(fā),無殘留 無毒,75,擦拭材料,理想的擦拭材料應(yīng):不干擾檢測(cè)對(duì)象的檢測(cè);使用方便,在被擦拭表面無殘留. 我們目前使用的是:脫脂棉.據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道:合成棉更符合上述要求. 擦拭材料可做成棉球,也可做成一定面積(25cm2)的塊狀供定量取樣用.,76,片劑清潔驗(yàn)證的取樣點(diǎn),77,確定殘余物限量的常用方法,78,確定殘余物限量的常用方法,在我們進(jìn)行清

31、潔驗(yàn)證的初期，基本上是以現(xiàn)有分析方法“不得 檢出”作為殘余物限量，雖能在一定程度上減少污染與交叉污染的發(fā) 生，但這種限量在很大程度上依賴于分析方法的靈敏度，未與殘余 物的藥理活性或毒性相結(jié)合，因此，具有一定的局限性。 根據(jù)GMP對(duì)設(shè)備清潔的要求，結(jié)合殘余物的藥理活性等數(shù)據(jù)， 提出了確定殘余物限量的四個(gè)原則。由于以擦拭法作為主要的取樣 方法，限量的單位都需換算成以擦拭法表示的單位，即g/25cm2 ， 因此，根據(jù)產(chǎn)品及生產(chǎn)過程的特點(diǎn)設(shè)計(jì)了殘余物限量的計(jì)算與換算 公司（式1，2，3，4）。通過計(jì)算，以四個(gè)限量中的最低值作為殘 余物限量。,79,限量1計(jì)算公式,限量1：殘余物在調(diào)換品種每日最大劑量

32、中殘留的量不超過其每日最低有效量的1/k(k為安全因子)。,80,限量2計(jì)算公式,限量2：殘留于調(diào)換品種中的前品種 的濃度應(yīng)不超過10ppm。,81,限量3計(jì)算公式,限量3：設(shè)備表面無可見殘余物 據(jù)報(bào)道,肉眼可以觀察到每25cm2的表面上含100ug以上的殘余物顆粒.,82,結(jié)束語,設(shè)備清潔及清潔驗(yàn)證可以有效地防止交叉污染，保證藥品質(zhì)量。 制藥企業(yè)應(yīng)根據(jù)本企業(yè)的品種、劑型及設(shè)備情況制訂清潔程序及驗(yàn)證方案，開展清潔驗(yàn)證。 設(shè)備表面生物殘余物（如微生物、熱原等）的清除與驗(yàn)證可參考上述內(nèi)容進(jìn)行。,83,結(jié)束語,先從一,二個(gè)品種(重要的,必要的)入手. 先從簡(jiǎn)單方法(現(xiàn)有檢測(cè)方法)入手. 先由定性改進(jìn)為定量(確定殘余物限度).,