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1、2020/9/15,1,GMP培訓(xùn)講義,主講:何清文,2020/9/15,2,GMP的定義,GMP(good manufacturing practice) 良好作業(yè)規(guī)范,優(yōu)良生產(chǎn)實踐,藥品GMP認證檢查評定標(biāo)準(zhǔn),2020/9/15,3,GMP的歷史沿革,GMP產(chǎn)生的歷史背景 1956年德國上市的新藥沙利度胺導(dǎo)致的“反應(yīng)?！彼幒κ录ǖ?963年全世界已出生11000多畸形胎兒） 20世紀(jì)60年代初美國著名的“通用電氣公司”質(zhì)量經(jīng)理費根鮑姆首次提出了“全面質(zhì)量管理”,2020/9/15,4,世界各國GMP的發(fā)展簡史,美國FDA（1963年最先頒布了GMP ） WHO GMP（1975年11月正

2、式公布GMP） 歐洲 （1972年 ） 其他國家（1971年英國，74年日本 ） 我國的GMP發(fā)展 1982年中國醫(yī)藥工業(yè)公司制定了藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(試行稿) 1988年衛(wèi)生部頒布了藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 1998版GMP(第二修訂版) 1999.8.1實施認證,2020/9/15,5,實施GMP的意義,1、從深遠的意義上講，實施GMP是為了最大限度地保障人民用藥安全，維護廣大人民群眾的切身利益 2、從質(zhì)量管理角度來說，實施GMP是藥品質(zhì)量保證的承諾，目的是為了使制藥企業(yè)建立有效運作的質(zhì)量體系，一切行為按GMP法規(guī)辦事，最大限度地降低人為差錯，防止藥物污染、混淆等質(zhì)量事故的發(fā)生。 3、

3、從市場經(jīng)濟角度來看，實施GMP認證制度是與國際慣例接軌的需要，能為藥品生產(chǎn)企業(yè)參與國際市場競爭提供強有力的保證。 4、通過實施GMP認證，可逐步淘汰一批不符合技術(shù)、經(jīng)濟要求的藥品生產(chǎn)企業(yè)，進而有效地調(diào)整藥品生產(chǎn)企業(yè)總體結(jié)構(gòu)，等等。,2020/9/15,6,GMP三大目標(biāo)要素,1、將人為的差錯控制在最低的限 質(zhì)量管理部門與生產(chǎn)管理部門獨立分設(shè)，相互監(jiān)督；制定各部門職責(zé)；各生產(chǎn)工序嚴(yán)格復(fù)核；標(biāo)明狀態(tài)標(biāo)志；規(guī)范記錄并保管好記錄；人員配備、培訓(xùn)教育和人員管理。 2、防止對藥品的污染和降低質(zhì)量 操作間清掃和設(shè)備清洗的標(biāo)準(zhǔn)制定與實施；對人員進行嚴(yán)格的衛(wèi)生教育；操作人員定期體檢；限制非生產(chǎn)人員進入工作間

4、等。 3、保證高質(zhì)量產(chǎn)品的質(zhì)量管理體系,2020/9/15,7,GMP文件的內(nèi)容：,總則 機構(gòu)和人員 廠房與設(shè)施 設(shè)備 物料 衛(wèi)生 文件 生產(chǎn)管理,2020/9/15,8,質(zhì)量管理 產(chǎn)品銷售與收回 投訴與不良反應(yīng)報告 自檢 附則,2020/9/15,9,機構(gòu)與人員,要求 機構(gòu)要完整（機構(gòu)設(shè)置圖、質(zhì)量網(wǎng)絡(luò)圖），職責(zé)要明確，職能要到位 。 1、 企業(yè)負責(zé)人（主管藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理）應(yīng)具有醫(yī)藥或相關(guān)專業(yè)大專以上學(xué)歷，有藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理經(jīng)驗，對本規(guī)范的實施和產(chǎn)品質(zhì)量負責(zé)。 2 、 部門負責(zé)人（藥品生產(chǎn)管理部門和質(zhì)量管理部門）應(yīng)具有醫(yī)藥或相關(guān)專業(yè)大專以上學(xué)歷，有藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗，有能力

5、對藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理中的實際問題作出正確的判斷和處理。藥品生產(chǎn)管理部門和質(zhì)量管理部門的負責(zé)人不得互相兼任。,2020/9/15,10,3 、人員（從事藥品生產(chǎn)操作及質(zhì)量檢驗）應(yīng)經(jīng)專業(yè)技術(shù)培訓(xùn)，具有基礎(chǔ)理論知識和實際操作技能。 4、培訓(xùn) 對從事藥品生產(chǎn)的各級人員應(yīng)按本規(guī)范要求進行培訓(xùn)和考核。培訓(xùn)四有：有計劃、有內(nèi)容、有對象、有考核------記錄（檔案）、匯總表,2020/9/15,11,機構(gòu)與人員新增星號級條款 （2:8),共新增星號級條款6項(中藥制劑1項) 1、主管生產(chǎn)和質(zhì)量管理的企業(yè)負責(zé)人應(yīng)具有醫(yī)藥或相關(guān)專業(yè)大專以上學(xué)歷，并具有藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理經(jīng)驗，應(yīng)對本規(guī)范的實施和產(chǎn)品質(zhì)量負責(zé)。 （

6、升星號） -- 明確藥品生產(chǎn)、質(zhì)量負責(zé)人的資質(zhì)及其責(zé)任：對GMP實施和產(chǎn)品質(zhì)量負責(zé) -- 對國內(nèi)部分中小企業(yè)企業(yè)負責(zé)人無專業(yè)人員的現(xiàn)狀有針對性 -- 是“企業(yè)是產(chǎn)品質(zhì)量第一責(zé)任人” 的具體體現(xiàn) 2、生物制品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)和質(zhì)量管理負責(zé)人應(yīng)具有相應(yīng)的專業(yè)知識（細菌學(xué)、病毒學(xué)、生物學(xué)、分子生物學(xué)、生物化學(xué)、免疫學(xué)、醫(yī)學(xué)、藥學(xué)等），并有豐富的實踐經(jīng)驗以確保在其生產(chǎn)、質(zhì)量管理中履行其職責(zé)。（升星號） 3、生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理的部門負責(zé)人應(yīng)具有醫(yī)藥或相關(guān)專業(yè)大專以上學(xué)歷，并具有藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗，有能力對藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理中的實際問題做出正確的判斷和處理。（升星號） 對能力有了具體要求。要求部門

7、負責(zé)人有判斷、解決實際生產(chǎn)中出現(xiàn)的異常情況的能力,2020/9/15,12,4、企業(yè)負責(zé)人和各級管理人員應(yīng)定期接受藥品管理法律法規(guī)培訓(xùn)。（新增星號） -- 培訓(xùn)是一個持續(xù)的過程，對于新頒布的法律法規(guī)要及時培訓(xùn) --在企業(yè)內(nèi)部定期進行藥品管理法律法規(guī)知識培訓(xùn) --參加國家或省里組織的各項法律法規(guī)培訓(xùn) 5、從事藥品質(zhì)量檢驗的人員應(yīng)通過相應(yīng)專業(yè)技術(shù)培訓(xùn)后上崗，具有基礎(chǔ)理論知識和實際操作技能。 （升星號） 提高了對質(zhì)量檢驗人員的要求，可以看成是“齊二藥”事件的反應(yīng)。中國制藥企業(yè)的現(xiàn)狀也確實需要提高質(zhì)量檢驗人員的總體水平。 新增一般項 企業(yè)應(yīng)建有對各級員工進行本規(guī)范和專業(yè)技術(shù)、崗位操作知識、安全知識等

8、方面的培訓(xùn)制度、培訓(xùn)計劃和培訓(xùn)檔案。 對企業(yè)人員培訓(xùn)要求的評定標(biāo)準(zhǔn)具體化 -- 由于藥害事件，對人員培訓(xùn)要求提到新的高度 -- 培訓(xùn)內(nèi)容注重實際效果 -- 重點是GMP相關(guān)知識、崗位操作理論知識和實踐操作技能；此外還應(yīng)包括 安全知識等內(nèi)容 -- 培訓(xùn)制度健全，制訂年培訓(xùn)計劃 -- 培訓(xùn)應(yīng)有講義、考核試卷 -- 對參加培訓(xùn)人員要記錄，建立培訓(xùn)檔案,2020/9/15,13,廠房與設(shè)施,1 、 廠區(qū)環(huán)境 整潔的環(huán)境“六無”：無積水、無雜草、無垃圾、無蚊蠅滋生地、無物品的隨意堆放、無大面積露土。 “四區(qū)兩流”分開：生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)分開；人流、物流分開。 2、 車間 按生產(chǎn)工藝流程布置,三協(xié)

9、調(diào)（人流、物料；工藝流程；潔凈級別） (a) 車間應(yīng)有防止昆蟲和其他動物進入的設(shè)施。 (b) 潔凈區(qū)的內(nèi)表面應(yīng)平整光滑、無裂縫、接口嚴(yán)密、無顆粒物脫落，并能耐受清洗和消毒，墻壁和地面的交接處宜成弧形或采取其他措施，以減少灰塵積聚和便于清潔。,2020/9/15,14,(c) 車間內(nèi)不擁擠，主要設(shè)備、物料擺放有序，減少差錯與交叉污染。 (d) 潔凈區(qū)工作室的照度為300勒克斯，廠房應(yīng)有應(yīng)急照明設(shè)施。 (e) 潔凈區(qū)的空氣根據(jù)生產(chǎn)工藝要求劃分潔凈級別。潔凈區(qū)內(nèi)的空氣微生物數(shù)和塵粒數(shù)應(yīng)定期監(jiān)測，記錄存檔。 (f) 空氣潔凈級別不同的相鄰房間之間的靜壓差應(yīng)大于5帕，潔凈區(qū)與室外大氣的靜壓差應(yīng)大于10帕

10、，并有指示壓差的裝置,2020/9/15,15,(g) 潔凈區(qū)的溫度應(yīng)控制在18-26，相對濕度控制在45-65%。 (h) 潔凈區(qū)內(nèi)安裝的水池、地漏不對藥品產(chǎn)生污染。地漏要有水封，能消毒、可清洗、無死角；水池內(nèi)無雜物，下水道有液封。 (i) 使用惰性氣體應(yīng)有厭氧菌的數(shù)據(jù)。 (j) 不同潔凈區(qū)應(yīng)設(shè)置必要的緩沖、更衣設(shè)施及相應(yīng)的消毒措施。 (k) 有菌操作區(qū)與無菌操作區(qū)應(yīng)有各自獨立的空氣凈化系統(tǒng)。 (l)潔具要專區(qū)專用，有標(biāo)識。,2020/9/15,16,(m)倉儲區(qū)要保持清潔、干燥，照明、通風(fēng)及溫度、濕度應(yīng)符合儲存要求。倉儲區(qū)所設(shè)的原料取樣室，取樣環(huán)境的空氣潔凈度級別與生

11、產(chǎn)要求一致。 (n)質(zhì)量管理部的檢驗、留樣及其他實驗室應(yīng)與藥品生產(chǎn)區(qū)分開。 (o)天平防震、防潮，精密儀器避免過分集中。 (p)實驗動物房應(yīng)與其他區(qū)域分開，其設(shè)計建造符合國家有關(guān)規(guī)定。作到人流、物流、動物流分開。,2020/9/15,17,廠房與設(shè)施新增星號級條款 （29:33),共新增星號級條款3項(中藥制劑1項) 1、中藥材的庫房應(yīng)分別設(shè)置原料庫與凈料庫，毒性藥材、貴細藥材應(yīng)分別設(shè)置專庫或?qū)９瘛?此星號從舊版物料“4410項移至新版”廠房與設(shè)施“1209項并有內(nèi)容增加) 2、產(chǎn)塵量大的潔凈室（區(qū)）經(jīng)捕塵處理不能避免交叉污染時，其空氣凈化系統(tǒng)不得利用回風(fēng)。 （新增星號） 3、根據(jù)藥品生產(chǎn)工藝

12、要求，潔凈室（區(qū)）內(nèi)設(shè)置的稱量室或備料室，空氣潔凈度等級應(yīng)與生產(chǎn)要求一致，應(yīng)有捕塵和防止交叉污染的措施。 （升星號）,2020/9/15,18,新增一般項,廠房必要時應(yīng)有防塵及捕塵設(shè)施。 強調(diào)根據(jù)生產(chǎn)的實際情況設(shè)置防塵及捕塵設(shè)施。 1503 非最終滅菌的無菌制劑應(yīng)在百級區(qū)域下進行動態(tài)監(jiān)測微生物數(shù)。 -- 明確了動態(tài)監(jiān)測的適用范圍 -- 與無菌生產(chǎn)同步，采取沉降菌或浮游菌 監(jiān)測，用以評價環(huán)境質(zhì)量 -- 出現(xiàn)細菌數(shù)超標(biāo)，應(yīng)進行超標(biāo)調(diào)查 -- 與歐盟GMP接軌，為新版GMP的實施做準(zhǔn)備 如倉儲區(qū)設(shè)物料取樣室，取樣環(huán)境的空氣潔凈級別應(yīng)與生產(chǎn)要求一致。如不在取樣室取樣，取樣時應(yīng)有防止污染和交叉污染的措施

13、。 --考慮了不同物料取樣的要求 --根據(jù)具體情況制訂文件規(guī)范取樣 --無菌原料可在無菌分裝室或無菌檢查室取樣 --普通物料可用取樣車取樣 --根據(jù)取樣車操作規(guī)程，正確取樣,2020/9/15,19,設(shè)備,1、潔凈區(qū)內(nèi)禁用竹器、木器、藤器。 2 、與藥品直接接觸的設(shè)備表面應(yīng)光潔、平整、易清洗或消毒、耐腐蝕，不與藥品發(fā)生化學(xué)變化或吸附藥品。與設(shè)備連接的主要固定管道應(yīng)標(biāo)明管內(nèi)物料名稱、流向。 3 、注射用水須密閉保存，注射用水儲罐的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。注射用水的儲存可采用80以上保溫（有溫度計）、65以上保溫循環(huán)或4以下保溫循環(huán)。生物制品生產(chǎn)用注射用水應(yīng)在制備后6小時

14、內(nèi)使用；制備后4小時內(nèi)滅菌72小時內(nèi)使用 。,2020/9/15,20,4、用于生產(chǎn)和檢驗的儀器、儀表、量具、衡器等應(yīng)符合要求并有明顯的合格標(biāo)志，并定期校驗。生產(chǎn)、檢驗設(shè)備有明顯的狀態(tài)標(biāo)志，有使用、維修、保養(yǎng)記錄，并有專人管理,2020/9/15,21,設(shè)備新增星號級條款 （3:6),共新增星號級條款4項（新版將舊版3402、3404兩項合為一項） 1、無菌藥品生產(chǎn)用滅菌柜應(yīng)具有自動監(jiān)測、記錄裝置，其能力應(yīng)與生產(chǎn)批量相適應(yīng)。 （升星號，并有增加） 2、無菌藥品生產(chǎn)中過濾器材不得吸附藥液組份和釋放異物，禁止使用含有石棉的過濾器材。 （升星號） 3、純化水的制備、儲存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生和污

15、染。 （升星號） 4、生物制品生產(chǎn)過程中污染病原體的物品和設(shè)備應(yīng)與未用過的滅菌物品和設(shè)備分開,并有明顯狀態(tài)標(biāo)志。 （新增星號）,2020/9/15,22,新增一般項,不合格的設(shè)備如有可能應(yīng)搬出生產(chǎn)區(qū)，未搬出前應(yīng)有明顯狀態(tài)標(biāo)志。,2020/9/15,23,物料,1、 藥品生產(chǎn)所用物料、儲存、發(fā)放、使用等應(yīng)制定管理制度。 2 、原料、輔料 符合要求，按品種、規(guī)格、批號分別存放。 3、 原料、輔料按批取樣檢驗，要有抽樣證、合格證等。 4、 對物料供應(yīng)商進行質(zhì)量體系的審計。 5、待驗、合格、不合格物料專區(qū)存放，有明顯的標(biāo)志。 6 、標(biāo)簽和使用說明書按品種、規(guī)格專庫存放，零頭要加強管理，領(lǐng)用、發(fā)放、銷毀

16、的記錄在批生產(chǎn)記錄中反應(yīng)。,2020/9/15,24,物料新增星號級條款 （8:11),共新增星號級條款5項（將舊版的4602項降為一般項;將4410項移到1209 ） 1、非無菌藥品上直接印字所用油墨應(yīng)符合食用標(biāo)準(zhǔn)要求。 （原在生產(chǎn)管理7010項,現(xiàn)為3903,升星號） 2、物料應(yīng)按批取樣檢驗。 （升星號） 3、應(yīng)建立生物制品生產(chǎn)用菌毒種的原始種子批、主代種子批和工作種子批系統(tǒng)。 -----（升星號） 4、應(yīng)建立生物制品生產(chǎn)用細胞的原始細胞庫、主代細胞庫和工作細胞庫系統(tǒng)。------- （升星號） 5、標(biāo)簽發(fā)放、使用、銷毀應(yīng)有記錄。 （升星號） 標(biāo)簽發(fā)放倉庫有記錄; 車間使用在批包裝記錄上

17、有記載; 車間和倉庫都應(yīng)有銷毀記錄;印刷不合格的標(biāo)簽不應(yīng)退貨，應(yīng)通知供應(yīng)商后銷毀,2020/9/15,25,新增一般項,應(yīng)有能準(zhǔn)確反映物料數(shù)量變化及去向的相關(guān)記錄。 物料到貨臺帳應(yīng)記錄;物料分類賬應(yīng)記錄;貨位卡應(yīng)記錄;領(lǐng)料單應(yīng)記錄;批生產(chǎn)記錄應(yīng)記錄;物料檢驗報告單應(yīng)有記錄 直接接觸藥品的包裝材料應(yīng)經(jīng)過批準(zhǔn)。 直接接觸藥品的包裝材料應(yīng)具有“藥包材注冊證”;藥品內(nèi)包裝方式應(yīng)經(jīng)過審批 印有與標(biāo)簽內(nèi)容相同的藥品包裝物，應(yīng)按標(biāo)簽管理。 主要指小盒和鋁箔 物料應(yīng)從符合規(guī)定的供應(yīng)商購進并相對固定，變更供應(yīng)商需要申報的應(yīng)按規(guī)定申報， 供應(yīng)商應(yīng)經(jīng)評估確定。對供應(yīng)商評估情況、供應(yīng)商資質(zhì)證明文件、質(zhì)量管理體系情

18、況、購買合同等資料應(yīng)齊全，并歸檔。 供應(yīng)商審計、變更程序、文件管理 原輔料供應(yīng)商變更應(yīng)按規(guī)定申報。注冊部門出具備案證明或注冊補充批件 質(zhì)管部門制訂供應(yīng)商變更程序，變更時履行相應(yīng)手續(xù) 購進的物料應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行驗收、抽樣檢驗等程序，并按規(guī)定入庫。 倉庫保管人員初驗，核對數(shù)量、品名、批號、供應(yīng)商（來源合理），進行外觀檢查;符合規(guī)定后填寫請驗單，交質(zhì)檢部門抽驗;質(zhì)檢部門抽樣檢驗，出具檢驗報告單;合格的物料入庫,2020/9/15,26,衛(wèi)生,1、 有防止污染的衛(wèi)生措施，制定各項衛(wèi)生管理制度。 2、車間、設(shè)備、容器按要求制定清潔規(guī)程，內(nèi)容包括：清潔方法、程序、間隔時間、使用的清潔劑或消毒劑，清潔工具的清潔

19、方法和存放地點。 3、 潔凈區(qū)要定期消毒，消毒劑品種定期更換，防止產(chǎn)生耐藥菌株。 4、工作服的質(zhì)地光滑，不產(chǎn)生靜電等。不同空氣潔凈度級別工作服應(yīng)分別清洗、整理，制定清洗周期。,2020/9/15,27,5、潔凈區(qū)限于該區(qū)操作人員和經(jīng)批準(zhǔn)的人員進入。 6、進入潔凈區(qū)的人員不得化妝和佩帶飾物。 7、建立健康檔案，藥品生產(chǎn)、檢驗人員每年至少體檢一次。傳染病、皮膚病和體表有傷者不得從事直接接觸藥品的生產(chǎn)。燈檢人員應(yīng)加驗視力。,2020/9/15,28,衛(wèi)生新增星號級條款 （0:3),共新增星號級條款3項 1、原料藥生產(chǎn)更換品種時，應(yīng)對設(shè)備進行徹底的清潔。在同一設(shè)備連續(xù)生產(chǎn)同一品種，如有影響產(chǎn)品質(zhì)量的殘

20、留物，更換批次時，也應(yīng)對設(shè)備進行徹底的清潔。 （新增星號） 2、在含有霍亂、鼠疫苗、免疫缺陷病毒（HIV）、乙肝病毒等高危病原體的生產(chǎn)操作結(jié)束后，對可疑的污染物品應(yīng)在原位消毒，并單獨滅菌后，方可移出工作區(qū)。 （升星號） 3、在生物制品生產(chǎn)日內(nèi)，沒有經(jīng)過明確規(guī)定的去污染處理，生產(chǎn)人員不得由操作活微生物或動物的區(qū)域到操作其他制品或微生物的操作區(qū)域。與生產(chǎn)過程無關(guān)的人員不得進入生產(chǎn)控制區(qū)，必須進入時，應(yīng)穿著無菌防護服。 （升星號）,2020/9/15,29,新增一般項,無菌操作區(qū)人員數(shù)量應(yīng)與生產(chǎn)空間相適應(yīng)，其確定依據(jù)應(yīng)符合要求。 --根據(jù)無菌操作區(qū)的空間大小，確定無菌操作區(qū)的人員數(shù)量 --對進入無菌

21、操作區(qū)的檢查、維修、取樣等外來人員數(shù)量要進行控制 應(yīng)制定消毒劑的配制規(guī)程并有配制記錄 應(yīng)有消毒劑種類、配制濃度、有效期、配制方法及使用要求的配制規(guī)程和配制記錄 生產(chǎn)生物制品的潔凈區(qū)和需要消毒的區(qū)域，應(yīng)使用一種以上的消毒方式，應(yīng)定期輪換使用，并進行檢測，以防止產(chǎn)生耐藥菌株。 消毒方式定期輪換，消毒劑品種定期更換 應(yīng)建立員工主動報告身體不適應(yīng)生產(chǎn)情況的制度。 從制度上作出要求,2020/9/15,30,驗 證,定義：證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動 或系統(tǒng)確實能達到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動 分類： 1. 前驗證; 2. 回顧性驗證 ; 3. 同步驗證 ; 4. 再驗證.,202

22、0/9/15,31,驗證內(nèi)容,藥品生產(chǎn)過程 空氣凈化系統(tǒng) 工藝用水系統(tǒng) 生產(chǎn)工藝及其變更 設(shè)備清洗 主要原輔材料變更,無菌藥品生產(chǎn)過程的 驗證內(nèi)容還應(yīng)增加 滅菌設(shè)備 藥液濾過及 灌封（分裝） 系統(tǒng),2020/9/15,32,驗證新增星號級條款 （3:5),共新增星號級條款2項 1、生產(chǎn)一定周期后，應(yīng)進行再驗證。 （升星號） 再驗證包括：變更性再驗證和強制/周期性再驗證 變更性再驗證主要有：生產(chǎn)場地的變更的驗證;生產(chǎn)工藝的變更的驗證;輔料變更的驗證;內(nèi)包裝材料的變更的驗證;關(guān)鍵設(shè)備的變更的驗證;主要原輔料供應(yīng)商變更的驗證 強制/周期性再驗證主要有：無菌操作的培養(yǎng)基模擬分裝驗證;滅菌設(shè)備（干熱、

23、濕熱）;關(guān)鍵設(shè)備（如無菌生產(chǎn)用的凍干設(shè)備）;空調(diào)凈化系統(tǒng)驗證;水系統(tǒng)（注射用水、純化水、純蒸汽等）驗證;計量器具的強制檢定 2、驗證工作完成后應(yīng)寫出驗證報告，由驗證工作負責(zé)人審核、批準(zhǔn)。 （升星號）,2020/9/15,33,文件,（生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理制度及記錄） 1、廠房、設(shè)施及設(shè)備的使用、維護、保養(yǎng)、檢修。 2、物料驗收、生產(chǎn)操作、檢驗、發(fā)放、成品銷售和用戶投訴。 3、不合格品的管理、物料退庫。 4、環(huán)境、廠房、設(shè)備、人員衛(wèi)生。 5、專業(yè)技術(shù)培訓(xùn)。,2020/9/15,34,生產(chǎn)管理文件：生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。 批生產(chǎn)記錄（產(chǎn)品名稱、生產(chǎn)批號、生產(chǎn)日期、操作者、復(fù)核者的簽

24、名，有關(guān)操作與設(shè)備、相關(guān)生產(chǎn)階段產(chǎn)品數(shù)量、物料平衡的計算、生產(chǎn)過程的控制記錄等）。 質(zhì)量管理文件：藥品的申請和審批文件; 物料、中間產(chǎn)品和成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)極其檢驗操作規(guī)程;產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性考察;批檢驗記錄;建立文件的起草、修訂、審查、批準(zhǔn)、撤消、印制及保管的管理制度,2020/9/15,35,文件新增星號級條款 （0:4),共新增星號級條款4項 1、生產(chǎn)工藝規(guī)程的內(nèi)容應(yīng)包括：品名、劑型、處方和確定的批量，生產(chǎn)工藝的操作要求，物料、中間產(chǎn)品、成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)參數(shù)及貯存注意事項，物料平衡的計算方法，成品容器、包裝材料的要求等。 （升星號） 2、藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)有物料、中間產(chǎn)品和成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗操作規(guī)

25、程。 （升星號） 3、藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)有產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性考察計劃、原始數(shù)據(jù)和分析匯總報告。 （升星號,細化） 4、每批產(chǎn)品應(yīng)有批檢驗記錄。（升星號,細化） 確保檢驗數(shù)據(jù)的真實性 批檢驗記錄包括：中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品的檢驗記錄和相應(yīng)的檢驗報告 批檢驗記錄可與批生產(chǎn)記錄保存在一起， 也可單獨保存 可追溯該批藥品所有相關(guān)的質(zhì)量檢驗情況,2020/9/15,36,新增一般項,藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)有設(shè)施和設(shè)備的使用、維護、保養(yǎng)、檢修等制度和記錄。 藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)有物料采購、驗收、生產(chǎn)操作、檢驗、發(fā)放、成品銷售和用戶投訴等制度和記錄。 藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)有不合格品管理、物料退庫和報廢、緊急情況處理制度和記

26、錄 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的格式應(yīng)包括：題目、編號、制定人及制定日期、審核人及審核日期、批準(zhǔn)人及批準(zhǔn)日期、頒發(fā)部門、生效日期、分發(fā)部門、標(biāo)題及正文。 重點是操作步驟、操作過程的要求，應(yīng)具有可操作性和指導(dǎo)性 批生產(chǎn)記錄內(nèi)容應(yīng)包括：產(chǎn)品名稱、規(guī)格、生產(chǎn)批號、生產(chǎn)日期、操作者、復(fù)核者的簽名，有關(guān)操作與設(shè)備，相關(guān)生產(chǎn)階段的產(chǎn)品數(shù)量，物料平衡的計算，生產(chǎn)過程的控制記錄及特殊問題記錄。 完整的批生產(chǎn)記錄包括： 批生產(chǎn)指令;生產(chǎn)前確認內(nèi)容;物料稱重、復(fù)核記錄;清場記錄;清場合格證;質(zhì)量檢驗報告;質(zhì)量監(jiān)控記錄;批生產(chǎn)記錄審核單;設(shè)備打印的原始記錄;產(chǎn)品批包裝記錄可以單設(shè)、也可以納入批生產(chǎn)記錄 藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)有藥品的

27、申請和審批文件 藥品質(zhì)量檔案內(nèi)容有： -- 產(chǎn)品簡介：品名、規(guī)格、批準(zhǔn)文號、投產(chǎn)日期、簡要工藝流程、工藝處方 -- 藥品申請和審批文件：藥品的注冊批件（新藥證書），批件應(yīng)附藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，中藥制劑含有制法（簡單的工藝）；藥品的注冊補充批件：轉(zhuǎn)讓（生產(chǎn)廠家變更）、各種變更、備案,2020/9/15,37,生產(chǎn)管理,1、 生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程不得任意更改。 2 、物料平衡在工藝規(guī)程中體現(xiàn)、批記錄中反映。 3、批生產(chǎn)記錄由操作人、復(fù)核人簽名，如遇更改，在更改處簽名，并使原數(shù)據(jù)仍可辨認。批生產(chǎn)記錄保存至有效期后一年。 4、批生產(chǎn)記錄要有批生產(chǎn)報告，要進行批生產(chǎn)情況分析（清場、關(guān)鍵工藝點

28、、物料平衡）。 5、車間要有設(shè)備的狀態(tài)標(biāo)志，區(qū)域的狀態(tài)標(biāo)志，容器（庫房、現(xiàn)場）的標(biāo)識（中間品、半成品等），衛(wèi)生狀態(tài)標(biāo)識（已清潔，未清潔，已消毒，未消毒）。,2020/9/15,38,6、工藝用水有標(biāo)準(zhǔn)，有驗證報告，有檢驗記錄。 7、有批包裝記錄，清場記錄（工序、品名、生產(chǎn)批號、清場日期、檢查項目及結(jié)果、清場負責(zé)人及復(fù)查人簽名）。清場記錄納入批生產(chǎn)記錄。,2020/9/15,39,生產(chǎn)管理新增星號級條款 （6:13),共新增星號級條款7項 1、藥品應(yīng)嚴(yán)格按照注冊批準(zhǔn)的工藝生產(chǎn)。 （新 增星號） 2、原料藥應(yīng)按注冊批準(zhǔn)的工藝生產(chǎn)。批生產(chǎn)記錄應(yīng)反映生產(chǎn)的全過程。連續(xù)生產(chǎn)的批生產(chǎn)記錄，可為該批產(chǎn)品各工

29、序生產(chǎn)操作和質(zhì)量監(jiān)控的記錄。 （升星號） 3、無菌藥品的藥液從配制到滅菌或除菌過濾的時間間隔應(yīng)有規(guī)定。 （升星號） 4、無菌藥品生產(chǎn)用物料、容器、設(shè)備或其他物品需進入無菌作業(yè)區(qū)時應(yīng)經(jīng)過消毒或滅菌處理 （新增星號） 5、非無菌藥品液體制劑配制、過濾、灌封、滅菌等過程應(yīng)在規(guī)定時間內(nèi)完成。 （升星號）,2020/9/15,40,6、藥品生產(chǎn)過程中，不合格的中間產(chǎn)品，應(yīng)明確標(biāo)示并不得流入下道工序；因特殊原因需處理使用時，應(yīng)按規(guī)定的書面程序處理并有記錄。 （新增星號） 7、應(yīng)建立原料藥生產(chǎn)發(fā)酵用菌種保管、使用、貯存、復(fù)壯、篩選等管理制度，并有記錄。 （升星號）,2020/9/15,41,新增一般項,無菌

30、藥品生產(chǎn)中，應(yīng)采取措施避免物料、容器和設(shè)備最終清洗后的二次污染。 --對清洗后的儲存時間應(yīng)有明確規(guī)定 --清洗后的儲存條件要符合要求,2020/9/15,42,新增一般項,原料藥留樣包裝應(yīng)與產(chǎn)品包裝相同或使用模擬包裝，應(yīng)保存在與產(chǎn)品標(biāo)簽說明相符的條件下，并按留樣管理規(guī)定進行觀察。 既包括產(chǎn)品是原料藥的留樣還包括生產(chǎn)制劑使用的原料藥留樣,2020/9/15,43,質(zhì)量管理,1、 制定和修訂物料、中間品、成品的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)和檢驗操作規(guī)程，制定取樣和留樣制度。 2、制定檢驗用設(shè)備、儀器、試劑、試液、標(biāo)準(zhǔn)品（或?qū)φ掌罚?、滴定液、培養(yǎng)基、實驗動物等管理制度。 3、 決定物料和中間產(chǎn)品的使用。 4、審核成品發(fā)

31、放前批生產(chǎn)記錄，決定成品發(fā)放。 5、審核不合格品的處理程序,2020/9/15,44,6、對物料、中間品、成品進行取樣、檢驗、留樣，出具報告。 7、 會同有關(guān)部門對主要供應(yīng)商的質(zhì)量體系進行評估。 8、監(jiān)測潔凈區(qū)的塵粒數(shù)和微生物 9、評價產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定性。,2020/9/15,45,質(zhì)量管理新增星號級條款 （5:7),共新增星號級條款3項（舊版7501星號項降為一般項） 1、藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理部門應(yīng)負責(zé)藥品生產(chǎn)全過程的質(zhì)量管理和檢驗，應(yīng)受企業(yè)負責(zé)人直接領(lǐng)導(dǎo)，并能獨立履行其職責(zé)。（升星號,增加獨立履職） 2、生物制品生產(chǎn)用的主要原輔料（包括血液制品的原料血漿）應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并由質(zhì)量管理部門檢

32、驗合格簽證發(fā)放。 （新增星號）血液制品2008年7月1日起實行檢疫期 3、最終滅菌的無菌藥品成品的無菌檢查應(yīng)按滅菌柜次取樣檢驗。 （新增星號）,2020/9/15,46,新增一般項,原料藥留樣包裝應(yīng)與產(chǎn)品包裝相同或使用模擬包裝，應(yīng)保存在與產(chǎn)品標(biāo)簽說明相符的條件下，并按留樣管理規(guī)定進行觀察。 既包括產(chǎn)品是原料藥的留樣還包括生產(chǎn)制劑使用的原料藥留樣 企業(yè)應(yīng)根據(jù)工藝要求、物料的特性以及對供應(yīng)商質(zhì)量體系的審核情況，確定原料藥生產(chǎn)用物料的質(zhì)量控制項目。 --新增的關(guān)于原料藥物料的質(zhì)量控制要求， --根據(jù)原料藥生產(chǎn)的要求，對購進的物料要指定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，確定必要的檢驗項目 質(zhì)量管理部門應(yīng)制定和執(zhí)行偏差處理程序

33、，所有偏差應(yīng)有記錄，重大偏差應(yīng)有調(diào)查報告。 -- 偏差處理程序：任何偏離預(yù)定的生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法、規(guī)程等的情況均應(yīng)立即報告并進行徹底調(diào)查，應(yīng)有清楚的解釋或說明，并采取充分的措施有效防止類似偏差的再次發(fā)生 -- 偏差及其處理情況應(yīng)向質(zhì)量管理負責(zé)人和藥品放行責(zé)任人通報,2020/9/15,47,7601質(zhì)量管理部門應(yīng)會同有關(guān)部門對主要物料供應(yīng)商質(zhì)量體系進行評估，并履行質(zhì)量否決權(quán)。當(dāng)變更供應(yīng)商時，質(zhì)量管理部門應(yīng)履行審查批準(zhǔn)變更程序。 -- 變更物料供應(yīng)商，首先對變更的供應(yīng)商進行質(zhì)量評估 -- 評估合格后，質(zhì)管部門履行變更程序 -- 如需要，應(yīng)去藥監(jiān)部門按規(guī)定報補充申請或備案

34、,2020/9/15,48,產(chǎn)品銷售與收回,1 每批產(chǎn)品有銷售記錄。（追查售出情況，必要時能追回）。 2銷售記錄保存至有效期后一年。 3有退貨和收回的書面程序,2020/9/15,49,產(chǎn)品銷售與收回新增星號級條款 （0:1),共新增星號級條款1項 每批藥品均應(yīng)有銷售記錄。根據(jù)銷售記錄應(yīng)能追查每批藥品的售出情況，必要時應(yīng)能及時全部收回。銷售記錄內(nèi)容應(yīng)包括品名、劑型、批號、規(guī)格、數(shù)量、收貨單位和地址、發(fā)貨日期。 （升星號）,2020/9/15,50,投訴與不良反應(yīng)報告,不良反應(yīng)（ADR）：是指合格藥品在預(yù)防、診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)生理機能過程中，給予正常劑量、用法的藥品，除治療作用外所發(fā)生的其他

35、不符合用藥目的的，甚至給病人帶來痛苦的有害反應(yīng)。 1、 建立不良反應(yīng)監(jiān)測報告制度。 2、對用戶質(zhì)量投訴和不良反應(yīng)應(yīng)詳細記錄和調(diào)查處理。 3、重大質(zhì)量事故向藥品監(jiān)督管理部門報告。,2020/9/15,51,投訴與不良反應(yīng)報告新增星號級條款 （0:1),共新增星號級條款1項 藥品生產(chǎn)出現(xiàn)重大質(zhì)量問題時，應(yīng)及時向當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門報告。 （升星號）,2020/9/15,52,自檢,1、定期組織自檢。 2、有自檢記錄。（結(jié)果、評價、改進措施、建議）。 用科學(xué)的方法，有效的措施------防止混消、差錯、污染。建立一個質(zhì)量管理體系，全員、全過程、全方位達到GMP的要求。,2020/9/15,53,空

36、氣潔凈度級別表,空氣潔凈度級別表,2020/9/15,54,常用術(shù)語,批號:用于區(qū)分不同批的一組數(shù)字或者字母和數(shù)字 物料:原料,輔料,包裝材料 物料平衡:產(chǎn)品或物料的理論產(chǎn)量或理論用量與實際或用量之間的比較,并適當(dāng)考慮可允許的正常偏差. 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程:經(jīng)批準(zhǔn)用以指示操作的通用性文件或管理辦法 工藝用水:飲用水,純化水,注射用水 驗證:證明任何程序,生產(chǎn)過程,設(shè)備,物料,活動或系統(tǒng)確實能達到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動.,2020/9/15,55,潔凈室(區(qū))：需要對塵粒及微生物含量進行控制的房間（區(qū)域）。其建筑結(jié)構(gòu)、裝備及其使用均具有減少該區(qū)域內(nèi)污染源的介入、產(chǎn)生和滯留的功能。 生產(chǎn)工藝規(guī)程：規(guī)定為生產(chǎn)一定數(shù)量成品所需起始原料和包裝材料的數(shù)量，以及工藝、加工說明、注意事項，包括生產(chǎn)過程中控制的一個或一套文件。,