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1、1,Cohort Study,隊列研究,軍隊流行病學(xué)教研室 王 波,2,流行病學(xué)病因研究的思路,現(xiàn)況研究（提出病因線索）,病例對照（提出或初步驗(yàn)證病因假說）,干預(yù)性研究（進(jìn)一步驗(yàn)證病因假說）,隊列研究（進(jìn)一步驗(yàn)證病因假說）,3,病因研究的邏輯順序應(yīng)該是先有病因存在，然后有疾病發(fā)生。,隊列研究,4,研究實(shí)例 吸煙與肺癌的關(guān)系（Doll和Hill）,研究目的：驗(yàn)證吸煙是肺癌的病因 觀察對象：全英國所有注冊醫(yī)生 研究因素：一般情況、吸煙（吸煙年限、每日吸煙量、 吸煙種類、吸入方式、是否戒煙、戒煙年 限等） 隨 訪：從1951年10月開始，以信函（調(diào)查表） 訪問為手段，調(diào)查了

2、59600位醫(yī)生，得到 滿意應(yīng)答的40701名,5,分 組：暴露組（吸煙）、非暴露組（不吸煙）， 兩組年齡、性別等基本相同 隨訪指標(biāo)：肺癌死亡 隨訪方法：信訪 隨訪時間：此研究持續(xù)至1976年，共20余年,研究實(shí)例 吸煙與肺癌的關(guān)系（Doll和Hill）,6,結(jié)果與分析：,以1956年第二次小結(jié)為例，男性35歲及以上：,吸煙與肺癌： 吸煙者死亡率：0.9 不吸煙死亡率：0.07 吸煙者死亡率/不吸煙者死亡率 = 0.9 /0.07 =12.86,吸煙量與肺癌：,,研究實(shí)例 吸煙與肺癌的關(guān)系（Doll和Hill）,7,戒 煙 與 肺 癌：戒煙可降低肺癌的危險性，戒煙時間

3、 延長，肺癌死亡率隨之下降，有劑量 反應(yīng)關(guān)系 吸煙深淺與肺癌：吸入肺部的深度愈深，發(fā)生肺癌的危 險性愈大,結(jié) 論：吸煙是肺癌死亡的主要危險因素,研究實(shí)例 吸煙與肺癌的關(guān)系（Doll和Hill）,8,教學(xué)目的和要求,隊列研究的概念、特點(diǎn)和種類 相對危險度的定義、計算方法和意義 隊列研究的優(yōu)點(diǎn)與缺點(diǎn),隊列研究研究的設(shè)計 隊列研究中偏倚的類型及控制,掌握內(nèi)容：,了解內(nèi)容：,9,,（一）定義 （二）特點(diǎn) （三）用途 （四）種類,一、基本原理,10,隊列研究（Cohort Study ）,選擇一個尚未發(fā)生所研究疾病的人群，根據(jù)研究因素的暴露 與否分為兩組(暴露組和非暴露組)，

4、隨訪觀察一定時間后， 比較兩組的發(fā)病率或死亡率的差異，以判斷研究因素與疾病 之間有無關(guān)聯(lián)及其關(guān)聯(lián)程度。,（一）概念,同義詞：前瞻性研究 prospective study 隨訪研究 follow-up study 縱向研究 longitudinal study,11,Cohort: 隊列、群、組,流行病學(xué)定義：具有某種共同特征、共同經(jīng)歷、 暴露于某事物或某因素的一組人群。,12,根據(jù)特定條件的不同隊列可分為： 固定隊列在觀察期內(nèi)人群相對固定,動態(tài)隊列 某隊列確定后，原有的隊列成員 可以不斷退出，新的觀察對象可 隨時加入,13,隊列研究原理示意圖,暴露

5、 結(jié)局 人數(shù) 發(fā)病率,14,（二）特 點(diǎn),研究對象按暴露與否進(jìn)行分組 屬于觀察性研究 由因到果，符合時間順序 確證暴露和結(jié)局因果關(guān)系,15,（三）用 途,驗(yàn)證病因假設(shè) 評價保護(hù)因素自發(fā)的預(yù)防效果 描述疾病自然史,16,（四）種 類,根據(jù)研究對象進(jìn)入隊列時間及研究終止時間的 不同，分為：,,前瞻性隊列研究 歷史性隊列研究 雙向性隊列研究,17,,,,,時間順序,過去（1998）,研究開始 （2008）,將來（2018）,歷史性隊列,雙向性隊列,前瞻性隊列,隊列研究類型示意圖,,18,前瞻性隊列研究,研究隊列的確定是現(xiàn)在 根據(jù)研究對象現(xiàn)在有無暴露分組 需要隨訪 結(jié)局在將來某時刻出現(xiàn),Prospe

6、ctive Cohort Study,19,Framinham heart study弗明漢心血管疾病研究,美國學(xué)者于1948年在弗明漢鎮(zhèn) (馬薩諸塞州波士頓以西25公里） 建立了一個由5209人組成的研究 隊列，并通過體檢和生活方式調(diào) 查收集了基線資料。,20,Framinham heart study,21,從1948年開始, 所有研究對象每2年進(jìn)行一次詳細(xì)的 發(fā)病情況調(diào)查，并進(jìn)行相應(yīng)的體檢和實(shí)驗(yàn)室檢查。,22,1948 研究開始 1957 高血壓可以增加患心血管病的風(fēng)險 1970 高血壓可以增加患卒中的風(fēng)險 ,弗明漢心血管疾病研究的重要成果,23,歷史性隊列研究 Historical (

7、Retrospective) Cohort Study,根據(jù)研究開始時研究者掌握的有關(guān)研究對象在過去某時刻的暴露情況的歷史材料分組。 研究開始時結(jié)局已出現(xiàn)。,24,實(shí)例： 接觸溫石棉女工惡性腫瘤死亡的隊列研究 國際流行病學(xué)傳染病學(xué)雜志，2006.,調(diào)查對象： 1960年1月1日至1980年12月31日曾經(jīng)從事家庭內(nèi) 溫石棉手工紡織作業(yè)一年以上的女工。 方法： 歷史性隊列研究,25,,N=5681,26,結(jié)論：接觸溫石棉的女性紡織工人有明顯的 肺癌死亡高發(fā)傾向。,,,27,,（一）確定研究目的 （二）確定暴露因素 （三）確定結(jié)局 （四）確定研究人群 （五）確定樣本大小 （六）資料收集

8、與隨訪,二、研究設(shè)計,28,（一）確定研究目的,提出假設(shè),,驗(yàn)證假設(shè),研究成敗的關(guān)鍵?。?29,（二）確定暴露因素,在描述性研究或病例對照研究的基礎(chǔ)上確定 應(yīng)有明確的定義 應(yīng)定量：暴露劑量、時間長度、是否連續(xù) 主要暴露因素、次要的暴露因素、一般特征資料,暴露因素:危險因素和保護(hù)因素,確定暴露因素的注意事項(xiàng)：,30,（三）確定結(jié)局,結(jié)局(outcome)：指研究者預(yù)期的結(jié)果事件。,發(fā)病或死亡 某些血清指標(biāo) 分子標(biāo)志物的變化,31,吸煙,,吸煙,,,冠心病,肺癌,慢性支氣管炎,一次研究可有多個結(jié)局,結(jié)局的測量 采用國際或國內(nèi)通用的標(biāo)準(zhǔn),32,（四）確定研究現(xiàn)場和人群,研究現(xiàn)場:,人口相對穩(wěn)定，數(shù)量

9、要足夠 醫(yī)療條件好、交通較便利 研究疾病的發(fā)病率或死亡率較高 領(lǐng)導(dǎo)重視、群眾支持,33,暴露組的選擇,原則：有暴露史，目前及將來仍將繼續(xù)暴露于某因素； 能夠提供明確的暴露信息和結(jié)局信息。 類型：,特殊暴露人群 一般人群 有組織的人群團(tuán)體,34,首先選擇特殊暴露人群 某些職業(yè)人群 常用于歷史性隊列研究,特殊暴露人群,35,指某行政區(qū)域或地理區(qū)域內(nèi)暴露于所研究因素的人群 選擇指征： 所研究的因素與疾病是人群中常見的 計劃觀察一般人群的發(fā)病情況,一般人群,36,一般人群的特殊形式，如醫(yī)學(xué)會會員、工會會員等某些群眾 組織或?qū)I(yè)團(tuán)體成員，參加人壽保險或醫(yī)療保險的人員等。 優(yōu)點(diǎn)：便于有效率地收集隨訪

10、資料。 缺點(diǎn)：研究結(jié)果有一定局限性。,有組織的人群團(tuán)體,37,選擇原則：對照人群除未暴露于所研究的因素外，其它因 素或人群特征（年齡、性別、職業(yè)、文化程度 等構(gòu)成）應(yīng)盡可能地與暴露人群相同。 類型：,非暴露組（對照）的選擇,內(nèi)對照 外對照 一般人群對照 多重對照,38,內(nèi) 對 照：同一隊列無暴露或暴露水平低者 如Framingham心臟病研究,外 對 照：在特殊暴露人群以外的特設(shè)對照 放射科醫(yī)師五官科醫(yī)師,多 重 對 照：多種對照方式,一般人群對照：一般人群發(fā)病率或死亡率作為對照組,39,(五)確定樣本大小,相關(guān)參數(shù),一般人群的發(fā)病率水平：P0 暴露

11、人群的發(fā)病率P1 或 RR值（P1=RRP0） 顯著性水平： 把握度 (power)：即1-,40,p0為非暴露組的發(fā)病率； p1為暴露組的發(fā)病率， q1 = 1-p1， q0=1-p0,若按10%失訪率計算，則： n=N+10%N,計算公式：,41,（六）資料收集與隨訪,基線資料：暴露因素的暴露狀況，疾病與健康狀 況，年齡、性別、職業(yè)、文化、婚姻等 個人狀況，家庭環(huán)境、個人生活習(xí)慣及 家族疾病史等 隨訪資料：與基線資料內(nèi)容一致 重點(diǎn)是結(jié)局變量,資料收集,42,查閱記錄或檔案 調(diào)查詢問 體格檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查 環(huán)境調(diào)查與檢測,資料收集方法：,43,

12、隨訪方法 ： 對暴露組和對照組應(yīng)采取相同的隨訪方法 在整個隨訪過程中，隨訪方法應(yīng)保持不變,隨 訪,隨訪內(nèi)容： 研究因素的暴露情況 與發(fā)病或死亡相關(guān)的情況 整個人群人口變動情況,44,隨訪終止時間：是指整個研究工作截止的時間,隨 訪,隨訪終止時間取決于： 暴露因素與疾病的聯(lián)系強(qiáng)度 疾病的潛伏期,45,,（一）率的計算 （二）暴露與疾病關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的估計 （三）劑量效應(yīng)關(guān)系的分析,三、資料整理和分析,46,隊列研究資料整理的基本格式,暴露組發(fā)病率=a/(a+b) 對照組發(fā)病率=c/(c+d) 如果二者差異顯著，并且無明顯偏倚，則暴露因素與疾病之間有可能存在因果關(guān)系。,47,（一）率

13、的計算,1.累積發(fā)病率（cumulative incidence, CI） 累積死亡率（cumulative mortality rate, CM）,n：觀察期內(nèi)被研究疾病的發(fā)病或死亡人數(shù) ：觀察開始時的研究對象人數(shù),適用于：人群比較穩(wěn)定,48,2.發(fā)病密度（incidence density, ID）,n：觀察期內(nèi)被研究疾病的發(fā)病或死亡人數(shù) PT：觀察人時數(shù)（person time） PT=觀察人數(shù)觀察時間 人年：1個人觀察1年即為1人年,適用于：人群不穩(wěn)定，存在失訪,49,壽命表法： Lx=Ix1/2(NxDxWx) Ix+1=IxNxDxWx 其中：Lx為x時間內(nèi)暴

14、露人年數(shù)； Ix為x時間開始時的人數(shù)； Nx為x時間內(nèi)進(jìn)入隊列的人數(shù)；Dx為x時間內(nèi)出現(xiàn)終點(diǎn)結(jié)局的人數(shù)； Wx為x時間內(nèi)失訪的人數(shù),第1年暴露人年數(shù)為： L1=I1+1/2(N1-D1-W1)=1403+1/2(79-4-30)=1425.5 第2年年初人數(shù)為： I2=I1+N1-D1-W1=1403+79-4-30=1448 第2年暴露人年數(shù)為： L2=1448+1/2(45-2-11)=1464 以此類推，計算總?cè)四辍?50,3.標(biāo)化死亡比（standardized mortality ratio, SMR） 研究對象數(shù)目較少，結(jié)局事件的發(fā)生率較低時 以全人口發(fā)?。ㄋ劳觯┞首鳛?/p>

15、標(biāo)準(zhǔn),,人群理論死亡數(shù)=暴露人口數(shù) 全人口死亡率,51,例：已知某廠2024歲組工人500名，某年內(nèi)其中2人死于肺癌，該年全人口該年齡組工人肺癌死亡率為1.8，求SMR。,意義：該廠2024歲組工人死于肺癌的危險是一般 人群的2.22倍,52,（二）暴露與疾病關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的估計,1.相對危險度（relative risk, rate ratio, RR）,意義：表示暴露組發(fā)病或死亡的危險是非暴露組的多少倍,如吸煙與肺癌關(guān)系研究表明： RR=12.86,吸煙者發(fā)生肺癌的危險性是非吸煙者的12.86倍。,53,RR與關(guān)聯(lián)強(qiáng)度,RR1 危險因素 RR<1 保護(hù)因素,54,2.歸因危險度（attribu

16、table risk, AR） AR= Ie Io AR=I0（RR-1） 意義：由暴露所致的發(fā)病率或死亡率,如吸煙與肺癌關(guān)系研究表明： AR= 0.89,說明吸煙所致肺癌的發(fā)病率是0.89。,55,RR與AR意義的差別 RR說明暴露對于個體增加發(fā)生危險的倍數(shù)； AR是對暴露人群來說，暴露增加的超額危險度。,RR具有病因?qū)W的意義。,AR更具有疾病預(yù)防和公共衛(wèi)生上的意義。,56,3.歸因危險度百分比（ attributable risk percent, AR%) ：也稱病因分值（EF）,暴露者中由暴露所致的發(fā)病率或死亡率（Ie Io ）占暴露者發(fā)病率或

17、死亡率（Ie ）的百分比:,如吸煙與肺癌關(guān)系研究表明： AR%=90.7%，說明吸煙者中的肺癌90.7%歸因于吸煙。,AR%=（Ie Io ）/ Ie = (RR-1)/RR,57,4. 人群歸因危險度（PAR） 全人群中由于暴露于某因素所致的發(fā)病或死亡率。 PAR= It Io 5. 人群特異危險度百分比（PAR%） 全人群中由于暴露于某因素所致發(fā)病或死亡占全人群發(fā)病或死亡的百分比。 PAR%=（It Io）/ It 100%,58,RR= Ie/Io=0.960.07 =13.7,某吸煙與肺癌的隊列研究資料中,已知：吸煙者肺癌年死亡率 Ie=0.96，非吸煙者肺癌年死亡率

18、Io=0.07，全人群中肺癌年死亡率It=0.56,吸煙者發(fā)生肺癌的危險性是非吸煙者的13.7倍。,AR= IeIo=0.960.07 =0.89,吸煙所致肺癌的病死率是0.89。,AR%= (IeIo) Ie100%=0.890.96 =92.7%,在吸煙者中有92.7%的肺癌死亡是由吸煙引起的。,PAR= ItIo=0.560.07 =0.49,人群中吸煙所致的肺癌死亡率為0.49 ,PAR%=(ItIo) It100%=0.490.56 =87.5%,人群中死于肺癌者有87.5%是由吸煙引起的。,59,（三）劑量效應(yīng)關(guān)系的分析,分析方法： 列出不同暴露水平下的發(fā)病率 以最低暴露水平組為對

19、照，計算各暴露水平的RR和AR,60,4059歲男子的冠心病6年發(fā)生情況,61,,（一）失訪偏倚 （二）選擇偏倚 （三）信息偏倚 （四）混雜偏倚,四、常見偏倚及控制,62,（一）失訪偏倚（lost to follow-up）,來源：研究對象遷移、外出、不愿合作而退出 死于非終點(diǎn)疾病,控制： 盡可能提高研究對象的依從性 比較2組間失訪率的差別 比較2組間失訪者主要特征的差別,63,（二）選擇偏倚（selection bias）,（三）信息偏倚（informarion bias）,（四）混雜偏倚（confounding bias）,64,,五、優(yōu)缺點(diǎn),65,優(yōu)點(diǎn)：,收集的資料完整可靠，不存在回憶偏倚 可以直接估計RR、AR等指標(biāo) 獲得一種暴露與多種結(jié)局的關(guān)系 可直接估計暴露與發(fā)病的聯(lián)系強(qiáng)度，且先因后果，時間關(guān)系明確，所得聯(lián)系比較可靠 便于計算劑量反應(yīng)關(guān)系 在有完整資料記錄條件下，可作回顧性隊列研究,66,缺點(diǎn)：,不適于發(fā)病率很低的疾病的病因研究 研究費(fèi)時間、人力、物力 易產(chǎn)生失訪偏倚 研究因素未選準(zhǔn)，則損失較大 設(shè)計的科學(xué)性要求高，實(shí)施難度大 不適用多病因的疾病,67,基本原理 研究設(shè)計 資料整理與結(jié)果分析 常見偏倚及控制 優(yōu)缺點(diǎn),小 結(jié),