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1、NSCLC靶向治療現(xiàn)狀與展望,河南省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科 呼吸內(nèi)科1病區(qū) 劉杰,NSCLC靶向治療現(xiàn)狀 EGFR-TKI ALK+NSCLC 抗血管靶向治療 免疫治療 NSCLC靶向治療耐藥策略研究 NSCLC靶向治療展望,,,,,,,,NSCLC治療現(xiàn)狀化療瓶頸 個體化治療 現(xiàn)實困境,,20年來化療時代已達(dá)瓶頸 如何進(jìn)一步提高療效？,分子靶向時代個體化治療 進(jìn)展趨勢迅猛,分子靶向后時代 耐藥后如何治療？, 基因突變率 檢測方法限制 可選藥物（EGFR-tki/Crizotinib,分子靶向治療耐藥后對策？ 機(jī)制？,當(dāng)前條件下 絕大多數(shù)患者仍需化療（EGFR野生型/靶向治療失?。?ECOG1594,

2、標(biāo)準(zhǔn)化療方案療效相似 僅以PS、不良反應(yīng)等特征為指導(dǎo),新的細(xì)胞毒藥物 新的用法、療程、劑型、劑量,已達(dá)到瓶頸，難以突破,,以前被認(rèn)為是單一的實體腫瘤，目前認(rèn)為其為一系列導(dǎo)致致癌作用的不同分子畸變形成的分散性惡性腫瘤,Li TH, et al. J Clin Oncol 2013; 31:1039-1049.,對NSCLC的認(rèn)識,根據(jù)肺癌驅(qū)動基因定制治療方案：肺癌突變聯(lián)盟(LCMC)研究,明確來自1000例晚期肺腺癌患者腫瘤標(biāo)本中10種已經(jīng)得到確立的致癌驅(qū)動基因的發(fā)生率 評估根據(jù)收集到的數(shù)據(jù)來為發(fā)現(xiàn)驅(qū)動基因的個體患者選擇治療或參與臨床研究的可能 評估每一個分子學(xué)定義隊列和接受靶向治療的個體患者的

3、生存期(自轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)疾病診斷起),Kris MG, et al. 2013 WCLC PL03.07.,目的：,LCMC：733個樣本，所有10種驅(qū)動基因的致癌驅(qū)動基因發(fā)生率,Kris MG, et al. 2013 WCLC PL03.07.,有驅(qū)動基因患者的生存期：有 vs. 無靶向治療,Kris MG, et al. 2013 WCLC PL03.07.,5種最常見致癌驅(qū)動基因患者的生存期(n=526),Kris MG, et al. 2013 WCLC PL03.07.,NSCLC：已臨床應(yīng)用及漸浮出水面的分子靶點及藥物,Vari S, et al. Expert Opin Drug

4、 Discov 2013; 8(11):1381-1397.,,,,,,Pembrolizumab,晚期非小細(xì)胞肺癌個體化治療策略：基于EGFR和ALK陽性,晚期NSCLC Giaccone G, et al. 2013 ASCO Abstract 7513.,首個評估生物標(biāo)志物配對治療療效的前瞻性臨床研究,NSCLC腺癌基因突變譜：亞洲研究,EGFR依然是亞裔腺癌最常見的驅(qū)動基因,Koh Y, et al. 2013 ASCO Abstract 7572. Wu YL, et al. 2011.,一代可逆EGFR TKI及二代不可逆TKI對于EGFR突變患者療效肯定,Stravodimou

5、A, Peters S. TJOP 2013; 1:63-71.,目前發(fā)表的EGFR TKI用于NSCLC EGFR突變陽性患者一線治療的八個大型的III期臨床研究，均一致性地顯示了EGFR-TKI在EGFR Mut+ 患者中顯著的PFS、QoL和耐受性的獲益，使得其應(yīng)該作為晚期EGFR Mut+ 患者一線治療的推薦。,EGFR突變患者（非鱗癌）治療策略,在一線化療前發(fā)現(xiàn)有EGFR突變：EGFR-TKI首選(1類證據(jù)) 一線化療時發(fā)現(xiàn)有EGFR突變：換用或加上EGFR-TKI,EGFR M+,,,NCCN NSCLC Guideline 2015.v7.,EGFR-TKI已成為晚期NSCLC治

6、療的重要組成部分,一線治療： EGFR-TKI用于EGFR突變患者的一線首選治療 一線換藥維持治療： 無論是EGFR突變陰性/未知非鱗癌患者還是鱗癌患者，均可以在一線化療后換用EGFR-TKI作為維持治療 二、三線治療： EGFRT-TKI仍然是EGFR突變陰性/未知非鱗癌患者或者鱗癌患者二線的治療選擇 對PS3-4患者EGFRT-TKI是唯一的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇,NCCN NSCLC Guideline 2015.v7.,Shaw AT, et al. J Clin Oncol, 2009;27(26):4247-53,幾項前瞻性的研究奠定了克唑替尼在ALK重排陽性患者中的治療地位,1Camidg

7、e DR.,et al., Lancet Oncol, 2012, 13: 1011-1019. 2 Kim et al., ESMO 2012; Abstract 1230PD 3Blackhall, et al., ESMO 2012; Abstract 1231PD 4 Shaw et al., ESMO 2012; Abstract LBA1_PR 5 Mok T, et al., Poster presented at ASCO 2014 (Abstract 8002）,ALK的一線治療：隨著證據(jù)的累積,克唑替尼一線治療ALK(+)患者證據(jù)級別上調(diào)，從2A到1,,克唑替尼一線治療A

8、LK(+)患者證據(jù)級別上調(diào)從2A到1,ALK重排陽性患者的治療策略與EGFR突變保持一致,,,一線治療前檢測出ALK(+), 應(yīng)用克唑替尼治療,一線化療期間檢測出ALK(+), 應(yīng)終止或完成化療后開始克唑替尼治療,貝伐珠單抗人源化的鼠A4.6.1抗體,重組人源化抗VEGF單克隆抗體 含93%人源化成份和7%鼠源成份 精確抑制VEGF，抑制血管生成,1Presta LG, et al. Cancer Res 1997;57:45939,一致提高緩解率47 持續(xù)控制腫瘤生長810 減少腹水與積液2,3,11,1420,1.Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005

9、; 2. Willett, et al. Nat Med 2004; 3. OConnor, et al. Clin Cancer Res 2009; 4. Hurwitz, 2. et al. NEJM 2004; 5. Sandler, et al. NEJM 2006; 6.Escudier, etal. Lancet 2007; 7. Miller, et al. NEJM 2007; 8. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 9. Wild, et al. Int J Cancer 2004; 10. Gerber, Ferrara. Canc

10、er Res 2005; 11.Prager, et al. Mol Oncol 2010; 12. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2010; 13. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 14. Hu, et al. Am J Pathol 2002;15. Ribeiro, et al. Respirology 2009; 16.Watanabe, et al. Hum Gene Ther 2009; 17. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998;18. Bellati, et a

11、l. Invest New Drugs 2010; 19. Huynh, et al. JHepatol 2008; 20. Ninomiya, et al. J Surg Res2009,貝伐單抗通過多重機(jī)制增加治療有效性,腺癌：一線方案OS分析（A+方案最優(yōu)）,Median OS (months),Bev +CP,CP,1. Scagliotti, et al. JCO 2008; 2. Pirker, et al. Lancet 2009 3. Sandler, et al. JTO 2010; 4. Patel, et al. JCO 2009,Cis/pem,Cis/gem,Cis/

12、vin +cetux,Cis/vin,Bev +carbo/ pem,貝伐珠單抗聯(lián)合化療*(Patel et al.)4,16%,,18%,,31%,,,,中位OS (月),貝伐珠單抗治療的OS一致12個月,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1. Scagliotti, et al. Oncologist 2009; 2 Sandler, et al. NEJM 2006; 3. Reck et al Ann Oncol 2010; 4. Wozniak, et al. ASCO 2010; 5. Crin, et al. Lancet Oncol 2010; 6. Barlesi et a

13、l ESMO 2011,A+方案治療非鱗NSCLC生存獲益明顯,針對T細(xì)胞負(fù)性調(diào)控分子的單克隆抗體治療 CTLA-4、PD-1與它們的配體相結(jié)合可導(dǎo)致T細(xì)胞對于腫瘤細(xì)胞的效應(yīng)減弱，持續(xù)的信號可導(dǎo)致T細(xì)胞功能耗竭，包括分化、分泌細(xì)胞因子、裂解腫瘤細(xì)胞的功能丟失 近年臨床研究中治療肺癌明確有效的新型單抗： Ipilimum抗體、PD-1及PD-L1抗體Nivolumab、Pembrolizumab MPDL3280A,,肺癌的免疫治療,免疫治療,Ipilimumab及Pembrolizumab,Ipilimumab：2011年3月25日，美國FDA批準(zhǔn)了首個顯示可讓黑素瘤患者延長OS的藥物Yerv

14、oy。Ipilimumab聯(lián)合卡鉑+紫杉醇（CP）作為晚期NSCLC的一線治療的期臨床研究結(jié)果表明，CP方案序貫ipilimumab可延長患者的無進(jìn)展生存(PFS）期（5.1個月對4.2個月）及免疫相關(guān)無進(jìn)展生存（irPFS）期（5.7個月對4.6個月），對OS期也有延長趨勢。 Pembrolizumab(Keytruda) 在以前應(yīng)用過多種方法治療的非小細(xì)胞肺癌患者中也顯示出很高的活性，總緩解率可以達(dá)到21%。PD-L1陽性的非小細(xì)胞肺癌患者的總緩解率為19%-23%，PD-L1陰性的非小細(xì)胞肺癌患者的總緩解率為9%-13%。,Nivolumab,Nivolumab(Opdivo)屬抗-PD

15、-1抑制劑，CheckMate-017的3期臨床頭對頭比較Opdivo和多西他賽治療之前接受過治療的，鱗狀的晚期非小細(xì)胞肺癌的療效和安全性。因為獨立的數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會評估Opdivo治療組的總生存期明顯優(yōu)于多西他賽對照組（9.2m vs 6.0m），達(dá)到預(yù)期的實驗終點，施貴寶決定終止該臨床實驗。2015年被FDA批準(zhǔn)為肺鱗癌適應(yīng)癥。,,PD-L1抗體MPDL3280A,2013年世界肺癌會議上公布，該藥在所有的非小細(xì)胞肺癌患者中的總緩解率達(dá)到了23%。在以前或現(xiàn)在吸煙的患者中，緩解率更高。 MPDL3280A(PD-L1抗體)對照多西他賽作為非小細(xì)胞肺癌二線/三線用藥的臨床二期試驗： 在PD-L

16、1高表達(dá)的患者中，MPDL3280A(PD-L1抗體)治療效果在OS和PFS的指標(biāo)上顯著優(yōu)于多西他賽，客觀緩解率38% vs 13%，然而，對于PD-L1低表達(dá)患者差異不顯著。,分子靶向藥物的后時代---------- 耐藥策略研究,TKIs 耐藥的方式 藥理性和生物性,Nature review, Clinical Oncology Augest,2014,EGFR-TKI獲得性耐藥機(jī)制,Nature review, Clinical Oncology Augest,2014,晚期非小細(xì)胞肺癌EGFR-TKI臨床失敗模式與后續(xù)管理,研究人群,分組因素,,,Yang JJ,et a

17、l. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9.,EGFR-TKI治療后三種臨床失敗模式,疾病控制3個月 與以往評估相比，腫瘤負(fù)荷快速增加 癥狀評分達(dá)到2,疾病控制6個月 與以往評估相比，腫瘤負(fù)荷輕微增加 癥狀評分達(dá)到 1,疾病控制3個月 孤立性顱外進(jìn)展或顱內(nèi)進(jìn)展 癥狀評分達(dá)到 1,Yang JJ,et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9.,緩慢進(jìn)展型局部進(jìn)展型快速進(jìn)展型,Yang JJ,et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9.,無進(jìn)展生存率,總生存率,NSCLC EGFR-TKI治療失敗,不

18、同失敗模式的臨床治療模式,,,,,,快速進(jìn)展 疾病控制3個月 與既往評估比較 腫瘤負(fù)荷快速增加 癥狀評分：2,緩慢進(jìn)展 疾病控制6個月 與既往評估比較 腫瘤負(fù)荷微小增加 癥狀評分1,局部進(jìn)展 疾病控制3個月 孤立的顱外或顱內(nèi)進(jìn)展； 癥狀評分1,,,,化療,繼續(xù)TKI,繼續(xù)TKI加局部干預(yù),臨床癥狀評分基于5項與肺癌相關(guān)的臨床表現(xiàn)（咳嗽、咳血、胸痛、發(fā)熱和呼吸困難）與一項轉(zhuǎn)移灶相關(guān)的臨床表現(xiàn)（如骨轉(zhuǎn)移疼痛）組成，無癥狀為0分，穩(wěn)定為1分，任一癥狀惡化或新發(fā)均為2分。,Yang JJ,et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9.,,EGFR-TKI獲得性耐藥后的

19、治療選擇,換成化療，適用于快速進(jìn)展患者 局部進(jìn)展者考慮加用局部治療 加用化療 RECIST定義的PD后繼續(xù)TKI治療 特別是無癥狀緩慢進(jìn)展時 明確耐藥機(jī)制 4:662-673.,Ceritinb是ATP競爭性的、有力的、選擇性的ALK抑制劑。 體外研究顯示，Ceritinib對于ALK的抑制作用是克唑替尼的20倍。對于H3122和H2228兩種ALK重排肺癌細(xì)胞系的抑制作用也比克唑替尼更強(qiáng)。,對于克唑替尼治療失敗的ALK+患者Ceritinib仍然有效,Shaw AT, et al. 2013 ASCO Abstract 8010.,Alectinib是一個新型的ALK抑制劑，Gadgeel等

20、在柳葉刀腫瘤學(xué)雜志報道了一項alectinib治療克唑替尼耐藥的全身性轉(zhuǎn)移/腦轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌患者的期臨床試驗結(jié)果，alectinib顯示出良好的抗瘤活性。在隨后的期臨床試驗中，alectinib的標(biāo)準(zhǔn)劑量確定為600mg每日兩次(LancetOncol.2014,15：1119)。 在美國，F(xiàn)DA同意alectinib用于克唑蒂尼治療后發(fā)生進(jìn)展的ALK陽性非小細(xì)胞肺癌患者的治療，并授予該藥突破性治療的稱號。,第二代ALK抑制劑Alectinib,NSCLC靶向治療展望,EGFR：三代TKI---CO-1686，AZD9291 MET：Onartuzumab(MetMab)，Tivantin

21、ib(ARQ197)，Cabozantinib(XL184) FGFR1：Nintedanib，XL999 HER-2：阿法替尼 RET/ROS融合基因：AP2611，ASP3026 RAS/MAPK通路：Trametinib(GSK1120212)，Pimastertib，Refametinib HSP90：Ganetespid,,第三代EGFR-TKI：針對T790M,Ranson M, et al. 2013 ESMO LBA 33.,CO-1686 I期臨床研究初步顯示對T790M患者療效22例中心確認(rèn)的T790M+患者使用不同劑量水平的CO-1686療效確切,Heather Wake

22、lee. 2014 ELCC,93o.,AZD9291用于T790M+患者療效,Yang J, et al. 2014 ESMO Abstract 449PD,其他基因?qū)?yīng)化合物的研發(fā)進(jìn)展,Cancer Month 00, 2014,未來肺癌治療模式預(yù)測,未來肺癌治療模式預(yù)測,靶向治療在非小細(xì)胞肺癌治療中的地位日益突出 EGFR-TKI是目前晚期NSCLC研究最透徹，數(shù)據(jù)最充分的一類靶向藥物，已成為晚期NSCLC治療重要的組成部分（一線，維持，二、三線）； 克唑替尼是近期發(fā)現(xiàn)的又一種靶向治療藥物，對ALK+及ROS1重排的晚期NSCLC療效確切，已成為ALK+晚期NSCLC治療的標(biāo)準(zhǔn)； 抗血管A+方案顯著改善患者生存； 免疫治療如火如荼，成為未來發(fā)展的重要方向。 靶向治療耐藥后策略研究不斷取得進(jìn)展。 隨著越來越多的肺癌驅(qū)動基因及相關(guān)靶點治療藥物不斷被發(fā)現(xiàn)，肺癌的治療已進(jìn)入個體化治療時代。,總 結(jié),Thank You for Your Attention！,