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1、阿帕替尼的不良反應(yīng)機(jī)制及處理,,,1,2,3,主要內(nèi)容,1,抗腫瘤藥物常見不良反應(yīng),2,阿帕替尼安全性數(shù)據(jù)簡介,3,阿帕替尼不良反應(yīng)及處理方法,主要內(nèi)容,,化療藥物 分子靶向藥物,常用抗腫瘤藥物類別,整體不良反應(yīng)的分級（NCI-CTCAE4.03標(biāo)準(zhǔn)）,1級：輕度，無癥狀或輕度癥狀，不需要治療 2級：中度 ，最小的、局部的或侵入性治療指征；年齡相關(guān)的工具性日常生活活動受限（做飯、買物、使用電話、理財?shù)龋?3級： 重度或醫(yī)學(xué)事件但不立即危及生命；住院或延長住院時間；致殘；自立性生活活動受限（洗澡穿衣脫衣、進(jìn)食、入廁、服藥等）。 4級： 危及生命，需緊急治療。 5級：死亡,必須明確的將2級和3級的

2、不良反應(yīng)進(jìn)行區(qū)別 低級反應(yīng)（1、2級）：可耐受且易控制 出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)（3、4級），應(yīng)立即停止相關(guān)治療 當(dāng)嚴(yán)重不良反應(yīng)緩解或降至1級以下時，應(yīng)適當(dāng)減低藥物劑量重新開始治療 對有多種并發(fā)癥的老年患者更應(yīng)密切關(guān)注治療性相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生情況,,整體不良反應(yīng)分級的處理,拓?fù)洚悩?gòu)酶 抑制劑,烷化劑類,紫杉類,長春堿類,抗代謝藥,,化療藥物作用機(jī)制,化療藥物主要的不良反應(yīng),胃腸反應(yīng)：惡心、嘔吐、口腔潰瘍、腹瀉等 骨髓抑制：中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血等 腎毒性及膀胱毒性：腎實質(zhì)損傷和泌尿道刺激反應(yīng)等 肝毒性：肝細(xì)胞功能障礙、靜脈阻塞性肝病和慢性肝纖維化等 心臟毒性：竇性心動過速、心律失常、充血性心

3、肌病等 肺毒性：間質(zhì)性肺炎和肺纖維化等 神經(jīng)系統(tǒng)毒性：感覺異常、感覺障礙、躁動、抑郁、嗜睡等 過敏反應(yīng)：皮疹、瘙癢、血管性水腫, 支氣管痙攣, 低血壓等 其他毒性：皮膚毒性反應(yīng)如皮疹、手足綜合癥；栓塞性靜脈炎,化療藥物不良反應(yīng)的處理.中國醫(yī)刊.2008年第43卷第4期. Evaluation and analysis of drug-use in hospitals of China 2007 Vol.7 No1,靶向藥物的作用機(jī)制,Apatinib,分子靶向抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及其處理對策.腫瘤藥學(xué)2014年2月第4卷第1期.,靶向藥物的主要不良反應(yīng),SAE發(fā)生率低于化療,抗血管生成靶向藥物

4、作用機(jī)制-VEGF/VEGFR,Ferrara N, Kerbel RS. Nature. 2005; 438:967-974.,抗VEGFR藥物不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制,傷口愈合不良 高血壓 動脈血栓 心衰 蛋白尿,抗血管生成藥物的主要不良反應(yīng),高血壓 蛋白尿 手足綜合癥 出血傾向,2,阿帕替尼安全性數(shù)據(jù)簡介,3,阿帕替尼不良反應(yīng)及處理方法,主要內(nèi)容,抗腫瘤藥物常見不良反應(yīng),1,阿帕替尼作用機(jī)制示意圖,Ferrara N,et al. Nature.2005 Dec 15;438(7070):967-74,阿帕替尼高度選擇性競爭細(xì)胞內(nèi) VEGFR-2的ATP結(jié)合位點(diǎn),阿帕替尼不良反應(yīng),,,,

5、,,,,,,,,,,,,,,,,不良事件組間差異不顯著,Data on file,1-4級不良事件發(fā)生率,ASCO 2014.Abstract #4003,,,3/4級不良事件發(fā)生率,ASCO 2014.Abstract #4003,在腫瘤治療中，重點(diǎn)關(guān)注的3，4級不良事件 有統(tǒng)計學(xué)差異的不良事件，僅有手足綜合癥,特別關(guān)注不良事件 出血 發(fā)生率略低于對照組，無顯著差異,,,III期臨床結(jié)論安全性與同類藥相當(dāng),高血壓與出血的發(fā)生率與同類相當(dāng),發(fā)生率,藥物暴露及劑量調(diào)整,阿帕替尼不良事件和劑量調(diào)整多發(fā)生在第2，3周期,Data on file,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,阿帕替尼組藥物暴

6、露時間明顯長于安慰劑組 阿帕替尼與同類靶向藥物安全性相當(dāng) 多數(shù)不良事件發(fā)生可預(yù)期、可耐受、可控制、可逆轉(zhuǎn),安全性小結(jié),3,阿帕替尼不良反應(yīng)處理方法,2,阿帕替尼安全性數(shù)據(jù)簡介,1,,主要內(nèi)容,抗腫瘤藥物常見不良反應(yīng),阿帕替尼不良反應(yīng),高血壓 蛋白尿 手足綜合征 腹瀉 骨髓抑制 出血 心臟毒性 肝臟毒性,高血壓,,,,,預(yù)防與監(jiān)測： 阿帕替尼相關(guān)高血壓多在服藥后2周左右出現(xiàn)，密切監(jiān)測患者高血壓發(fā)展與惡化的情況 高血壓患者在開始阿帕替尼治療前，血壓應(yīng)得到適當(dāng)控制（150/100mmHg），但不推薦使用預(yù)防性降壓治療,,高血壓的監(jiān)測與分級處理,,大部分高血壓可通過口服抗高血壓藥充分控制，但應(yīng)根據(jù)患者

7、臨床情況選擇和調(diào)整降壓藥物的使用 如：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI：如福辛普利10mg qd；貝那普利10mg qd 等）、血管緊張素2受體拮抗劑（ARB：如氯沙坦50mg qd、纈沙坦80mg qd 等）、利尿劑（如雙氫克尿噻等）、受體阻滯劑（如美托洛爾等） 不建議使用利尿劑 如果患者存在蛋白尿、慢性腎功能不全或代謝綜合征，應(yīng)給予ACEI或ARB；接受CYP450抑制劑治療的患者不宜選擇非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑（維拉帕米及地爾硫卓 ）,,高血壓的處理：降壓治療,1級 ：限鹽(<10g/d)、脂肪，戒煙、不過量飲酒；監(jiān)測血壓，繼續(xù)服用阿帕替尼 2級：

8、 逐步口服降壓治療，長期控制穩(wěn)定后逐漸減量，不得隨意停藥；監(jiān)測血壓，繼續(xù)服用阿帕替尼 3級 ：聯(lián)用2種降壓藥、限鹽(<5g/d)，暫停用阿帕替尼并監(jiān)測血壓，如血壓可控，可降低劑量服用 4級： 積極處理高血壓，永久停藥,,高血壓時阿帕替尼如何選擇？,蛋白尿,機(jī)制：尚未完全闡明 有研究認(rèn)為VEGF-VEGFR信號傳導(dǎo)通路調(diào)節(jié)腎小球血管通透性，蛋白尿的發(fā)生可能與抗VEGF治療后引起的腎小球濾過屏障損傷有關(guān) VEGF由足突細(xì)胞產(chǎn)生，通過VEGFR-2作用于內(nèi)皮細(xì)胞，對于維持正常的濾過功能有重要作用；VEGF抑制后引起內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、脫落和足細(xì)胞功能異常，同時還可以形成血栓性微血管病，導(dǎo)致正常濾過功能喪失

9、，最終蛋白尿發(fā)生。 腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)所含的蛋白水解酶丟失，引起腎小管功能障礙，重吸收能力降低,蛋白尿發(fā)生機(jī)制,預(yù)防與監(jiān)測： 蛋白尿多在服藥后3周左右出現(xiàn)，一般為無癥狀蛋白尿，3級以上較少見 密切監(jiān)測尿常規(guī)（最初2個月內(nèi)，每2周檢查1次；之后每4周檢查1次）、腎功能，腎功能不全3期或以上患者慎用,蛋白尿監(jiān)測,蛋白尿分級及處理,蛋白尿分級及處理,正確的選擇中成藥,手足綜合征,手足綜合征分級,基本治療:含10%尿素成分的油脂軟膏或乳液，若過角化，應(yīng)使用含35-40%尿素成分的軟膏；必要時局部使用抗真菌或抗生素，口服鎮(zhèn)痛藥治療,阿帕替尼相關(guān)的手足綜合征多在服藥后3周左右發(fā)生；預(yù)防性使用維生素B6(20

10、0mg/d)和COX2抑制劑或可減輕手足綜合征 避免手足皮膚的刺激和摩擦，包括溫度變化（日曬、熱水）、不合適的鞋或手套，過度運(yùn)動和勞動等 加強(qiáng)皮膚護(hù)理，保持皮膚清潔，避免繼發(fā)感染；使用保濕、含有羊毛脂或尿素成分的護(hù)膚品,手足綜合癥預(yù)防與監(jiān)測,手足皮膚反應(yīng)常規(guī)處理,Viktor Grunwald. et al. Ocology 2007;30:519-524.,一般治療：加強(qiáng)皮膚護(hù)理，避免繼發(fā)感染 避免壓力或摩擦；使用潤膚霜或潤滑劑,對癥治療：局部使用含尿素，皮質(zhì)類固醇軟膏 或潤滑劑，必要時使用抗真菌藥或抗生素治療,推薦：10%的尿素軟膏或雙氟可龍戊酸酯 請足療師治療，防止足部皮膚持續(xù)增厚,隨著

11、治療時間的延長，癥狀可能逐漸緩解,1：繼續(xù)服用阿帕替尼 2級：暫停用藥，積極治療，當(dāng)小于等于1級時，原劑量服用阿帕替尼 3級：暫停用藥，積極治療，當(dāng)小于等于1級時，下調(diào)一個劑量服用阿帕替尼 連續(xù)出現(xiàn)3次2級的手足綜合征，且有加重趨勢的，建議暫停用藥；如恢復(fù)用藥后再次出現(xiàn)2級的手足綜合征，可下調(diào)一個劑量后繼續(xù)用藥，如不良反應(yīng)仍持續(xù)，建議停藥,手足綜合征時阿帕替尼如何選擇？,中醫(yī)藥治療,荊防四物湯加減， 并配合自擬皮膚外洗方， 常獲良效。 加味荊防四物湯： 荊芥 10 g、 防風(fēng) 10 g、 生地黃 20 g、 赤芍 10 g、 當(dāng)歸 10 g、川芎 10 g、白鮮皮 15 g、 紫草 10

12、g、 蟬蛻 10 g、 甘草 6 g。 每日一劑，水煎服。 皮膚外洗方： 銀花藤 30 g、 野菊花 15 g、紫花地丁 30 g、 蚤休 30 g、 五倍子 15 g、地膚子15 g、 牡丹皮 30 g、 赤芍 30 g， 煎取 1 000 mL， 局部皮膚外洗， 每日 2 次。,腹 瀉,腹瀉分級,*NCI CTCAE v3,腹瀉常表現(xiàn)為次數(shù)增加的稀便，且多為12級,預(yù)防與監(jiān)測： 應(yīng)評估是否合并了其他危險因素，例如有導(dǎo)瀉作用的食物、胃腸動力藥物、大便軟化劑等，治療中應(yīng)首先去除上述誘因 密切監(jiān)測腹瀉的程度與進(jìn)展，藥物所致腹瀉并沒有明確的病理生

13、理學(xué)改變,腹瀉預(yù)防與監(jiān)測,避免可能加重腹瀉的食物(辛辣，油膩和咖啡因) 保證液體以避免脫水（但避免餐后1小時內(nèi)飲水） 輕度腹瀉易控制，對癥治療或短期的洛哌丁胺即可緩解，幾乎不需調(diào)整劑量 去除誘因后，經(jīng)靜脈補(bǔ)液、抗生素等治療后仍存在的腹瀉，需要劑量調(diào)整 1，2級： 對癥治療，繼續(xù)服用阿帕替尼 3級：暫停用藥，積極治療，當(dāng)小于等于1級時，原劑量 4級：暫停用藥，積極治療，當(dāng)小于等于1級時，下調(diào)一個劑量,腹瀉處理,骨髓抑制,口服小分子靶向抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及防治措施. Chinese Journal ofNew Drugs 2009, 18 (18),中性粒細(xì)胞減少，嚴(yán)重降低者極為罕見 計數(shù)小于0

14、. 5 109/L時，應(yīng)用抗生素預(yù)防感染，保護(hù)隔離并停藥 發(fā)熱及合并感染，給予廣譜抗生素治療，可考慮應(yīng)用集落刺激因子 血小板減少 一過性減少時(血小板計數(shù)小于50109/L)，可應(yīng)用小劑量糖皮質(zhì)激素或止血敏預(yù)防出血 血小板計數(shù)低于20 109/L，應(yīng)考慮輸注血小板及激素（潑尼松等） 必要時應(yīng)用集落刺激因子如血小板生成素（TPO）或白細(xì)胞介素-11，刺激巨核細(xì)胞的生長和分化 當(dāng)不良反應(yīng)等于或低于2級時，繼續(xù)服用阿帕替尼,骨髓抑制的處理,出血,出血的發(fā)生機(jī)制,抗VEGFR可引起和血栓事件相矛盾的副反應(yīng)--出血，其確切機(jī)制尚未清楚。 VEGFR對于內(nèi)皮細(xì)胞更新和未成熟血管存活是必須的。 VEGFR抑

15、制后，可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞更新修復(fù)功能喪失和血小板功能抑制，使機(jī)體易于出血。 而腫瘤相關(guān)出血可能與腫瘤壞死、空洞形成和侵蝕血管壁有關(guān)。,出血的監(jiān)測及處理,預(yù)防與監(jiān)測： 盡量排除出血風(fēng)險高的患者（明確的胃腸道出血風(fēng)險、6個月內(nèi)有消化道出血病史、凝血功能異常、具有出血傾向或正接受溶栓或抗凝治療的患者）；對合并使用華法林抗凝的患者應(yīng)常規(guī)監(jiān)測APTT和INR，并注意出血跡象；活動性出血，大手術(shù)30天內(nèi)或擇期手術(shù)之前，應(yīng)暫緩本品使用 用藥期間所有病人都應(yīng)監(jiān)測凝血功能，監(jiān)測周期取決于藥物的半衰期，一般服藥1周后開始監(jiān)測,監(jiān)測：在整個治療期間，對所有患者密切監(jiān)測大便隱血、凝血指標(biāo)、血壓及相關(guān)臨床癥狀體征等,,,出

16、血NCI-CTC分級與處理,出血的監(jiān)測與分級處理,出血后阿帕替尼如何選擇？,1，2級 ：對癥治療，繼續(xù)服用阿帕替尼 3，4級： 建議暫停用藥，當(dāng)不良反應(yīng)小于等于1級時，原劑量服用阿帕替尼，再次出現(xiàn)3/4級不良反應(yīng)，可下調(diào)一個劑量后繼續(xù)用藥，如不良事件仍持續(xù)，建議停藥,心臟毒性,心臟毒性,預(yù)防與監(jiān)測： 推薦基線評估心血管風(fēng)險因素、合并癥及LVEF 慢性心臟疾病（心動過緩、電解質(zhì)紊亂）患者應(yīng)慎重選擇并定期監(jiān)測心電圖和電解質(zhì) 用藥期間應(yīng)注意嚴(yán)密監(jiān)測心電圖和心臟功能 心臟毒性處理： 3，4級： 建議暫停用藥，如恢復(fù)用藥后再次出現(xiàn)3/4級不良反應(yīng)，可下調(diào)一個劑量后繼續(xù)用藥，如不良反應(yīng)仍持續(xù)，建議停藥 對

17、于出現(xiàn) III,IV 級心功能不全或心臟彩超檢查顯示左室射血分?jǐn)?shù)<50%的患者建議停藥,肝臟毒性,預(yù)防與監(jiān)測： 肝酶異常多數(shù)在服藥后第2周期開始發(fā)生 既往有肝臟疾病及肝功能不全患者用藥時應(yīng)謹(jǐn)慎和密切監(jiān)測肝功能（建議用藥初2個月內(nèi)定期監(jiān)測肝功能，如每2周一次） 肝臟毒性處理： 3，4級轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素升高時，建議暫停用藥，同時需監(jiān)測血清轉(zhuǎn)氨酶及總膽紅素直至其水平明顯下降后可恢復(fù)用藥；如恢復(fù)用藥后再次出現(xiàn)3/4級不良反應(yīng)，可下調(diào)一個劑量后繼續(xù)用藥，如不良反應(yīng)仍持續(xù)，建議停藥,多發(fā)生在肌酸激酶升高時。 機(jī)理：可能是肌肉纖維缺血所導(dǎo)致 處理：嚴(yán)重者減量或停藥。 輕度可給予理療或中藥活血化瘀補(bǔ) 腎治療。補(bǔ)充輔酶Q10和鈣片。,肌肉酸痛,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,小 結(jié),是藥三分毒--關(guān)注療效，不忽視毒性 多數(shù)不良事件發(fā)生可預(yù)期、可耐受、可控制,,,謝 謝！,謝謝,