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1、西風(fēng)漂流、岸芷汀楠友情制作~ 制藥工藝學(xué) 第一章 緒論 一.制藥工藝學(xué)的研究對(duì)象與內(nèi)容 制藥工藝學(xué)的基礎(chǔ)： ☆研究?jī)?nèi)容： ? 研究、設(shè)計(jì)和選擇安全、經(jīng)濟(jì)、先進(jìn)的藥物工業(yè)化生產(chǎn)途徑和方法 ? 解決藥物在生產(chǎn)和工業(yè)化過(guò)程中的工程技術(shù)問(wèn)題和實(shí)施藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 ? 根據(jù)原料藥物的理化性質(zhì)、產(chǎn)品的質(zhì)量要求和設(shè)備的特點(diǎn)，確定高產(chǎn)、節(jié)能、環(huán)境友好的工藝路線和工業(yè)化的生產(chǎn)過(guò)程，實(shí)現(xiàn)制藥生產(chǎn)過(guò)程的最優(yōu)化。 ☆依據(jù)研究對(duì)象不同：中藥制藥工藝、化學(xué)制藥工藝、生物制藥工藝 （一）化學(xué)制藥工藝學(xué) 研究對(duì)象：化學(xué)類(lèi)藥物 研究?jī)?nèi)容：化學(xué)藥物的合成原理；工藝路線設(shè)計(jì)、選擇、評(píng)價(jià)與中試放大；生

2、產(chǎn)過(guò)程的技術(shù)和管理；“三廢”的防治 制藥工藝的一般研究程序：實(shí)驗(yàn)室研究→中試放大研究→工業(yè)生產(chǎn)研究 1)仿制藥物與創(chuàng)新藥物：仿制國(guó)外過(guò)專(zhuān)利保護(hù)期的藥物；首先要進(jìn)行系統(tǒng)研究，分析其臨床療效、藥理作用、劑型用量和工業(yè)化生產(chǎn)的合成工藝路線及關(guān)鍵技術(shù)；創(chuàng)新藥物的開(kāi)發(fā)研究，應(yīng)對(duì)研制藥物的臨床應(yīng)用、療效和市場(chǎng)前景等做出詳細(xì)評(píng)估分析，經(jīng)反復(fù)論證后方可進(jìn)行化學(xué)制藥工藝路線的設(shè)計(jì)以及對(duì)工業(yè)條件的研究 ☆2）實(shí)驗(yàn)工藝研究：合成藥物的工藝原理和方法；影響合成工藝的因素分析；藥品質(zhì)量控制方法的建立；小試藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇；工藝條件的優(yōu)化；生產(chǎn)設(shè)備的初步選型；“三廢”治理、綜合利用；勞保、安全生產(chǎn)技術(shù)；

3、原料、輔料消耗等 ☆3）中試放大研究：以小試參數(shù)為基礎(chǔ)；是對(duì)小試工藝路線和工藝條件的進(jìn)一步優(yōu)化和工業(yè)化生產(chǎn)的考察；制訂各步反應(yīng)產(chǎn)物、中間體產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和崗位工藝操作規(guī)程等質(zhì)量監(jiān)控指標(biāo)；提出生產(chǎn)車(chē)間的工藝管道的施工、設(shè)備安裝方案；工業(yè)“三廢”防治的規(guī)劃 ☆4）工業(yè)化生產(chǎn)：批量生產(chǎn) （二）中藥制藥工藝學(xué) 研究對(duì)象：中藥、天然藥物 研究?jī)?nèi)容：前處理、提取、分離純化、濃縮、干燥 理論基礎(chǔ)是傳統(tǒng)的中醫(yī)藥理論 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)： 三個(gè)前提：主治病癥、處方組成、選擇劑型 三個(gè)結(jié)果：藥品質(zhì)量檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)、藥物的藥理作用、臨床應(yīng)用療效 （三）生物制藥

4、工藝學(xué) 研究對(duì)象：生物技術(shù)藥物(多肽、蛋白質(zhì)、酶、核酸、生物活性代謝產(chǎn)物、天然活性化合物及類(lèi)似物) 研究?jī)?nèi)容：發(fā)酵、前處理、提取、分離純化、濃縮、干燥 工藝分為：上游、下游和制劑工藝 上游：基因操作、細(xì)胞調(diào)控、細(xì)胞固定化等；下游：細(xì)胞培養(yǎng)、分離純化、精制、質(zhì)檢等；制劑：制成合適的劑型 ☆二.現(xiàn)代制藥工業(yè)的特點(diǎn) 1.高度的科學(xué)性、技術(shù)性 現(xiàn)代化的儀器設(shè)備（精密、連續(xù)、自動(dòng)）；先進(jìn)的生產(chǎn)技術(shù)；高效的管理手段 2.分工細(xì)致明確、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范 不同工序具有相對(duì)固定的人員配置；從藥品的生產(chǎn)到臨床試驗(yàn)、流通都有嚴(yán)格的質(zhì)量管理規(guī)范 3.生產(chǎn)過(guò)程復(fù)雜、品種繁多 原輔料種類(lèi)繁多，僅輔料就有

5、60多種；產(chǎn)品種類(lèi)繁多；制造過(guò)程多反應(yīng)單元、多反應(yīng)步驟，且經(jīng)常幾個(gè)反應(yīng)單元串聯(lián)；具有副反應(yīng)，且反應(yīng)復(fù)雜；溶劑種類(lèi)多，其中部分是危險(xiǎn)品 4.生產(chǎn)過(guò)程的連續(xù)性 不同工序間必須協(xié)調(diào)，符合一定的生產(chǎn)比例；不同工序間在時(shí)間上必須統(tǒng)籌安排 5.高投入、高產(chǎn)出 研發(fā)資金投入量大，一些國(guó)家僅次于國(guó)防科研的資金投入，居其他民用工業(yè)之首；高產(chǎn)出和高效益 三.我國(guó)現(xiàn)代制藥工業(yè)的發(fā)展方向 我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展特點(diǎn) ：解放初我國(guó)缺醫(yī)少藥，沒(méi)有醫(yī)藥工業(yè)體系；現(xiàn)在我們建立了較為完整的工業(yè)體系，且能滿(mǎn)足全國(guó)13.2億百姓醫(yī)療保障需要的各種藥品需求。我國(guó)生產(chǎn)的一些藥品還可供應(yīng)世界很多國(guó)家和地區(qū)。比如說(shuō)，化學(xué)原料藥的60

6、多個(gè)產(chǎn)品在全球就有很強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)力。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，1978年，我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值只有72.8億元。到2008年，我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)累計(jì)實(shí)現(xiàn)總產(chǎn)值8666.82億元，2010年，11239.53億元。 1.化學(xué)制劑工業(yè)的發(fā)展方向：以仿制為主向創(chuàng)新為主轉(zhuǎn)變；引進(jìn)專(zhuān)利生產(chǎn)技術(shù)和專(zhuān)利產(chǎn)品，擴(kuò)大國(guó)際合作；提高非專(zhuān)利原料藥生產(chǎn)的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力；優(yōu)化藥物生產(chǎn)工藝，保持穩(wěn)步增長(zhǎng) 2.藥品劑型的創(chuàng)新改革 發(fā)展新藥新劑型：緩釋給藥系統(tǒng)、控釋給藥系統(tǒng)、靶向藥物傳遞系統(tǒng)、透皮給藥系統(tǒng)、粘膜給藥系統(tǒng)、植入給藥系統(tǒng)、提高口服制劑的溶出度和生物利用度、加大藥用輔料的開(kāi)發(fā)力度 3.加快中藥現(xiàn)代化的步伐 采用先進(jìn)的制藥技術(shù)和設(shè)備，

7、實(shí)現(xiàn)中藥生產(chǎn)現(xiàn)代化：超臨界CO2萃取、雙水相萃取、超微粉碎、超聲波、色譜分離、冷凍干燥 建立科學(xué)的中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及控制體系，實(shí)現(xiàn)質(zhì)量管理現(xiàn)代化 西藥：成分明確，是有明確化學(xué)結(jié)構(gòu)的單體純品 中藥：成分復(fù)雜，是多組分的混合物 中藥質(zhì)量控制：要求成分固定、療效穩(wěn)定 一般通過(guò)指紋圖譜來(lái)衡量 ? 中藥材的種植執(zhí)行《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》GAP（Good Agriculture Practice） ? 中成藥生產(chǎn)執(zhí)行《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》GMP（Good Manufacture Practice） 加強(qiáng)現(xiàn)代中藥新劑型的研究 四.GMP的基本知

8、識(shí) GMP（Good Manufacturing Practice ）《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》：是藥品生產(chǎn)過(guò)程中，用科學(xué)、合理、規(guī)范化的條件和方法來(lái)保證生產(chǎn)優(yōu)良藥品的一整套系統(tǒng)的、科學(xué)的管理規(guī)范，是藥品生產(chǎn)和管理的基本準(zhǔn)則 GLP（Good Laboratory Practice ）《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》 GCP（Good Clinical Practice ）《藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范 》 GSP（Good Supply Practice ）《藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范》 實(shí)施GMP的意義和目的：防止不同藥物或組分之間發(fā)生混雜；防止交叉污染、防止差錯(cuò)，防止計(jì)量、信息傳遞失真；防止遺

9、漏任何生產(chǎn)和檢驗(yàn)步驟；防止任意操作，保證藥品的高質(zhì)量 GMP的范圍與分類(lèi)：具有國(guó)際性質(zhì)的GMP、國(guó)家權(quán)力機(jī)構(gòu)頒布的GMP、工業(yè)組織制定的GMP GMP的核心內(nèi)容：濕件：人員；硬件：廠房、設(shè)備等；軟件：組織、制度、工藝、操作等 五.制藥工程技術(shù)的作用 制藥工程技術(shù)的地位和作用：藥物探索→藥物臨床研究→制藥工程技術(shù)→藥物產(chǎn)品→藥品消費(fèi)需求 藥物科學(xué)、技術(shù)與工程學(xué)的基本含義： 制藥技術(shù)：研究、設(shè)計(jì)和選用最安全、最經(jīng)濟(jì)和最簡(jiǎn)捷的藥物工業(yè)生產(chǎn)途徑的一門(mén)學(xué)科，也是研究、選用最適宜的中間體和確定優(yōu)質(zhì)、高產(chǎn)的藥物生產(chǎn)路線、工藝原理和工業(yè)生產(chǎn)過(guò)程，實(shí)現(xiàn)藥物生產(chǎn)過(guò)程最優(yōu)化的一門(mén)學(xué)科 制藥工程：將制藥

10、技術(shù)研究的成果工程化、產(chǎn)業(yè)化的技術(shù)實(shí)踐 相互關(guān)系： 1.從內(nèi)容和性質(zhì)來(lái)看：科學(xué)以發(fā)現(xiàn)為核心、技術(shù)以發(fā)明為核心、工程以建造為核心2.從“成果”的性質(zhì)和類(lèi)型來(lái)看：科學(xué)成果：概念、定律、理論、論文等；技術(shù)成果：發(fā)明、專(zhuān)利、配方等；工程成果：產(chǎn)品、設(shè)施等3.從“活動(dòng)主體”來(lái)看：科學(xué)活動(dòng)主體是科學(xué)家、技術(shù)活動(dòng)主體是發(fā)明家、工程活動(dòng)主體是企業(yè)家、工程師和工人4.從對(duì)象性質(zhì)和思維方式的特征來(lái)看：科學(xué)：一定普遍性和可重復(fù)性的“規(guī)律”；技術(shù)：一定普遍性和可重復(fù)性的“方法”；工程：一次性、個(gè)體性的 五.制藥工程技術(shù)的作用 科學(xué)、技術(shù)、工程既有本質(zhì)區(qū)別，也有密切聯(lián)系 思考、練習(xí)題 ? 1.制藥工藝學(xué)

11、的主要研究對(duì)象和內(nèi)容是什么？ ? 2.藥物實(shí)驗(yàn)工藝研究、中試放大和工業(yè)化生產(chǎn)工藝有何異同？ ? 3.現(xiàn)代制藥工業(yè)的特點(diǎn)有哪些？ 第二章 化學(xué)制藥工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇 一.概述（概念） 化學(xué)合成藥物： 全合成：由化學(xué)結(jié)構(gòu)比較簡(jiǎn)單的化工原料經(jīng)過(guò)一系列化學(xué)合成和物理處理過(guò)程制得 （如由水楊酸合成乙酰水楊酸、又如由苯甲酸合成酮洛芬） 半合成：由已知具有一定基本結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)改造和物理處理過(guò)程制得 （如以6-氨基青霉烷酸為母體經(jīng)酰氯法合成氨芐青霉素，以及頭孢菌素等） 藥物靶標(biāo)：指體內(nèi)具有藥效功能并能被藥物作用的生物大分子，如某些蛋白質(zhì)和核酸等生物大分子。那些編碼靶標(biāo)蛋白

12、的基因也被稱(chēng)為靶標(biāo)基因。事先確定靶向特定疾病有關(guān)的靶標(biāo)分子是現(xiàn)代新藥開(kāi)發(fā)的基礎(chǔ) （靶標(biāo)的有效性，即靶標(biāo)與疾病確實(shí)相關(guān)，并且通過(guò)調(diào)節(jié)靶標(biāo)的生理活性能有效地改善疾病癥狀；靶標(biāo)的副作用，如果對(duì)靶標(biāo)的生理活性的調(diào)節(jié)不可避免地產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，那么將其選作藥物作用靶標(biāo)是不合適的） 先導(dǎo)化合物：指具有某種生物活性的化學(xué)結(jié)構(gòu)，由于其活性不強(qiáng)，選擇性低，吸收性差，或毒性較大等缺點(diǎn)，不能直接藥用。但作為新的結(jié)構(gòu)類(lèi)型和線索物質(zhì)，對(duì)先導(dǎo)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)變換和修飾，可能得到具有優(yōu)良藥理作用的藥物（在自然界生物中分離得到活性物質(zhì)；基于受體蛋白的三維結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)先導(dǎo)物；經(jīng)隨機(jī)篩選或高通量篩選組合化合物庫(kù)來(lái)獲得；通過(guò)虛擬合成、虛擬

13、篩選發(fā)現(xiàn)） 研究性新藥（Investigative New Drug, IND）（供試驗(yàn)研究應(yīng)用的有效化合物；數(shù)量不大；注重產(chǎn)品質(zhì)量、穩(wěn)定性、藥效等；不過(guò)分考慮生產(chǎn)成本和經(jīng)濟(jì)效益） 第二章 化學(xué)制藥工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇 1.從剖析藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)入手：主環(huán)和側(cè)鏈；基本骨架和功能基團(tuán)；易拆鍵部位；手性藥物的構(gòu)型 Friedel-Crafts反應(yīng)（付克反應(yīng)）：芳烴與?；噭┤珲｛u、酸酐、羧酸、烯酮等在Levis酸（無(wú)水氯化鋁、氯化鋅、三氯化鐵、三氟化硼等）存在下發(fā)生的?；屯榛磻?yīng)。是合成芳基酮、烷基苯的重要方法 ?；磻?yīng)：在無(wú)水氯化鋁存在下，苯與酰氯或酸酐反應(yīng)生成芳基酮 烷基化

14、反應(yīng)：在無(wú)水氯化鋁或無(wú)水三氯化鐵存在下，苯與鹵代烷反應(yīng)生成烷基苯 2.藥物工藝路線設(shè)計(jì)方法：藥物工藝路線設(shè)計(jì)屬于有機(jī)合成，工藝路線設(shè)計(jì)方法與有機(jī)合成設(shè)計(jì)方法一致（類(lèi)型反應(yīng)法；分子對(duì)稱(chēng)法；倒推法（追溯法）；模擬類(lèi)推法） 類(lèi)型反應(yīng)法：1.利用常見(jiàn)的典型有機(jī)化學(xué)反應(yīng)與合成方法進(jìn)行藥物合成設(shè)計(jì)的方法。適用于有明顯類(lèi)型結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及功能基特點(diǎn)的化合物 例：1）克霉唑合成工藝 2）氯苯基二苯基氯甲烷來(lái)源的優(yōu)選方法（略） 2.合理安排單元反應(yīng)的順序 β-受體阻斷劑塞利洛爾的合成 二、 分子對(duì)稱(chēng)法：分子中存在對(duì)稱(chēng)性，可以由兩個(gè)相同的分子經(jīng)化學(xué)反應(yīng)合成制得

15、 例：1）己烯雌酚、己烷雌酚（略） 2）抗麻風(fēng)病藥物氯法齊明（略） 三、 倒推法（追溯法）：從化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，將其合成過(guò)程一步一步逆向推導(dǎo)進(jìn)行尋源的思考方法，又稱(chēng)逆向合成分析 例：抗真菌藥益康唑 四、 模擬類(lèi)推法：對(duì)合成路線不明顯的化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜的藥物，可模擬類(lèi)似化合物的合成方法（要點(diǎn)在于類(lèi)比和對(duì)有關(guān)化學(xué)反應(yīng)的了解） 例：黃連素合成（模擬巴馬汀和鎮(zhèn)痛藥延胡索乙素（四氫巴馬汀硫酸鹽）的合成方法：均具有母核二苯并[a,g]喹嗪，含有并合的異喹啉環(huán)的特點(diǎn)）（略） 第三節(jié) 立體化學(xué)控制與不對(duì)稱(chēng)合成 手性分子：不能與自己的鏡像重疊且使偏振光震動(dòng)面旋轉(zhuǎn)；四面體原子連接有四個(gè)不同的原子或基團(tuán) 手性

16、藥物：含有手性特征的藥物；對(duì)映體之間的區(qū)別僅僅是旋光性不同，但進(jìn)入生物體內(nèi)的手性環(huán)境（如受體、酶和蛋白質(zhì)等）時(shí)，將作為不同的分子加以匹配，在藥效、藥代和毒理學(xué)方面存在顯著差異，最終將產(chǎn)生不同的治療效果和毒副作用 旋光性：右旋：（＋）或d 左旋：（－）或l 外消旋體：由等量的左旋體和右旋體構(gòu)成，無(wú)旋光性，用（）或dl 內(nèi)消旋體：由于分子中兩個(gè)手性中心旋光性相互抵消，無(wú)旋光性 手性藥物藥效學(xué) 1.異構(gòu)體具有相同的活性或活性程度有差異（抗心律失常藥氟卡尼、抗炎藥布洛芬；氧氟沙星(S)-(-)-對(duì)映體是(R)-(+)-對(duì)映體活性的9.3倍，是消旋

17、體的1.3倍） 2.異構(gòu)體各有不同的生理活性（鎮(zhèn)痛藥右丙氧芬；鎮(zhèn)咳藥諾夫特拉貝洛爾；(R,R’)-拉貝洛爾：非選擇性β-腎上腺素受體阻斷劑；(R,R)-拉貝洛爾：同時(shí)能阻斷α1-腎上腺素受體；(R,S)-及(S,S’)-拉貝洛爾幾乎沒(méi)有藥理作用 3.其中一個(gè)異構(gòu)體有效，另一異構(gòu)體無(wú)效（氯霉素（左旋霉素）右旋聯(lián)苯雙酯降低轉(zhuǎn)氨酶SGPT的活性是消旋體的兩倍） 4.其中一個(gè)異構(gòu)體有效，另一個(gè)異構(gòu)體可致不良反應(yīng)（左旋多巴的D-異構(gòu)體與粒細(xì)胞減少癥有關(guān)；左旋咪唑的D-異構(gòu)體與嘔吐的副反應(yīng)有關(guān)） 5.對(duì)映體的作用具有協(xié)同性（普萘洛爾(S)-(-)-對(duì)映體的β-受體阻斷作用比(S)-(+)-對(duì)映體強(qiáng)

18、100倍；普萘洛爾(S)-(+)-對(duì)映體對(duì)鈉通道有阻斷作用；二者在治療心律失常時(shí)有協(xié)同作用，臨床上用普萘洛爾外消旋體的治療效果優(yōu)于單一對(duì)映體） 一、光學(xué)異構(gòu)體的拆分 外消旋體（混合物、化合物、固溶體） 混合物：兩種旋光體各自有獨(dú)立存在的對(duì)映晶體，一般采用誘導(dǎo)結(jié)晶法來(lái)拆分，也可以采用非對(duì)映異構(gòu)體結(jié)晶拆分法 化合物：兩種旋光體以某種弱鍵鍵和在一起 固溶體：一種旋光體溶解在其對(duì)映體的晶格中 針對(duì)化合物、固溶體一般采用非對(duì)映異構(gòu)體結(jié)晶拆分法 （一）非對(duì)映異構(gòu)體結(jié)晶拆分法（對(duì)映異構(gòu)體：指分子具有兩個(gè)或多個(gè)手性中心，并且分子間為非鏡像的關(guān)系的立體異構(gòu)體。利用外消旋體的化學(xué)性質(zhì)使其與某一光學(xué)活

19、性試劑（光學(xué)拆分劑）作用生成兩種非對(duì)映的異構(gòu)體。） 醇、醛、酮外消旋體的拆分：醇類(lèi)一般先將其與苯二甲酸酐或琥珀酸酐在吡啶存在下作用生成酸性酯，然后用光學(xué)活性堿作用生成非對(duì)映異構(gòu)體；醛、酮可利用光學(xué)活性肼、酰肼、縮氨脲等羰基試劑生成非對(duì)映異構(gòu)體 光學(xué)拆分劑的選擇：必須易與外消旋體形成非對(duì)映體，易于被除去；形成的非對(duì)映體間溶解度性質(zhì)差別要大；廉價(jià)易得，易于回收重復(fù)利用；拆分劑要有較高的光學(xué)純度 （二） 誘導(dǎo)結(jié)晶拆分法：適用于兩種對(duì)映晶體獨(dú)立存在的外消旋混合物的拆分 原理： 特點(diǎn)：需要拆分劑（需要一定量的單旋體和外消旋體）；料消耗少，成本低；需設(shè)備少，操作簡(jiǎn)單；產(chǎn)周期短，損失少，收率高

20、；件不容易控制，分離純度不太高 要求：適合以某種形式結(jié)合起來(lái)的外消旋體混合物；旋體的溶解度應(yīng)大于任一單旋體的溶解度 外消旋體混合物的判斷方法 1. 測(cè)定熔點(diǎn)并繪制熔點(diǎn)曲線 混合物：?jiǎn)我蛔畹凸踩埸c(diǎn)，且常出現(xiàn)在50%處；化合物：兩個(gè)最低共熔點(diǎn)，熔點(diǎn)有時(shí)高于單旋體 2.測(cè)定溶解度并繪制溶解度曲線 混合物：比任一單旋體溶解度大；化合物：比任一單旋體溶解度小，在其他組成時(shí)有兩個(gè)最大溶解度 3.測(cè)定結(jié)晶水和密度 混合物：消旋體結(jié)晶水含量＝單旋體結(jié)晶水含量；消旋體密度＝單旋體密度 化合物：消旋體結(jié)晶水含量≠單旋體結(jié)晶水含量；消旋體密度≠單旋體密度 4.測(cè)定紅外光譜 外消旋體化合

21、物紅外光譜不同于相應(yīng)單旋體；消旋體混合物呈現(xiàn)相應(yīng)單旋體光譜 5.結(jié)晶學(xué)方法 混合物的晶格單位含有等分子數(shù)的兩種對(duì)映體；合物的晶格單位只有一種分子的對(duì)映體 （三）生物拆分法：用微生物或酶來(lái)破壞外消旋體中的一種對(duì)映異構(gòu)體而得到提純的目的，如用酯酶對(duì)消旋體萘普生酯進(jìn)行水解，可得到純單一對(duì)映體的酸和萘普生酯 （四）其他拆分方法：色譜拆分法、膜法、毛細(xì)管電泳 二、不對(duì)稱(chēng)轉(zhuǎn)化：光學(xué)不穩(wěn)定的一對(duì)消旋體，在某種手征性的影響下，受到立體化學(xué)的不均一作用，在這兩種光學(xué)異構(gòu)體立體構(gòu)型達(dá)到平衡前，發(fā)生了向一方轉(zhuǎn)化的現(xiàn)象 三、不對(duì)稱(chēng)誘導(dǎo)：化學(xué)反應(yīng)時(shí)占優(yōu)勢(shì)地生成某一種光學(xué)活性異構(gòu)體，而構(gòu)型不同的另一種異構(gòu)體的

22、生成比例很?。▋煞N異構(gòu)體的生成速度不同，而導(dǎo)致生成比率不同） 誘導(dǎo)方法：物理因素：利用圓偏光等手征性物理力；化學(xué)因素：反應(yīng)物本身、手征性催化劑、手征性試劑、手征性溶劑等 1.利用反應(yīng)物本身手征性中心的不對(duì)稱(chēng)誘導(dǎo) 2.利用反應(yīng)物本身剛體結(jié)構(gòu)（環(huán)狀或雙鍵）的不對(duì)稱(chēng)誘導(dǎo)（例如戴乾圜等提出的以反式-β-鹵代苯乙烯起始的氯霉素合成路線） 五、 不對(duì)稱(chēng)合成：指手征性分子或前手征性分子在形成新的手征性中心的反應(yīng)過(guò)程中，占優(yōu)勢(shì)地生成某一立體構(gòu)型產(chǎn)物，而其非對(duì)映異構(gòu)體的生成量卻很少 引入不對(duì)稱(chēng)因素的方法：利用手征性試劑、利用手征性催化劑、利用微生物的手征性合成 （一） 利用手征性試劑（前手征性試劑：

23、具有羰基、碳碳雙鍵、碳氮雙鍵或在這些基團(tuán)的相鄰碳原子上有兩個(gè)氫原子的化合物，如醛、酮、不飽和羧酸等） 手征性試劑：手征性格氏試劑、手征性醇鋁、手征性醇、手征性胺、氨基酸等 不同手征性試劑的不對(duì)稱(chēng)誘導(dǎo)作用不盡相同 同一手征性試劑對(duì)構(gòu)型不同的前手征性分子的不對(duì)稱(chēng)誘導(dǎo)作用也有差異 （二） 利用微生物的手征性合成（主要是利用生物合成的高度選擇性，如口服避孕藥18-甲基炔諾酮的不對(duì)稱(chēng)合成） （三） 利用手征性催化劑（例如，2001年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲得者Knowles和Noyori應(yīng)用手征性(R)-甲氧苯基-環(huán)己基甲基膦為配位體的銠絡(luò)合物作為手征性催化劑，對(duì)α-苯甲酰胺基苯丙烯酸衍生物進(jìn)行不對(duì)

24、稱(chēng)催化氫化，制備L-多巴苯甲酰衍生物，水解后得到治療帕金森的特效藥L-多巴。） 思考、練習(xí)題 ? 1.半合成、先導(dǎo)化合物、藥物靶標(biāo) ? 2.藥物工藝路線的設(shè)計(jì)基本方法有哪些？ ? 3.試舉例說(shuō)明手征性藥物的藥效情況有哪幾種？ ? 4.如何進(jìn)行光學(xué)異構(gòu)體的拆分？ ? 5.什么是不對(duì)稱(chēng)合成，常用的不對(duì)稱(chēng)合成方法有哪些？ 第三章 藥物工藝路線的評(píng)價(jià)與選擇 第一節(jié) 藥物工藝路線的評(píng)價(jià) 理想的藥物工藝路線？ ① 化學(xué)合成途徑簡(jiǎn)易，即原輔料轉(zhuǎn)化為藥物的路線要簡(jiǎn)短 ②原輔料少且易得，能夠足量供應(yīng) ③中間體容易提純 ④制備條件安全、無(wú)毒 ⑤設(shè)備條件要求不苛刻 ⑥操作簡(jiǎn)便，經(jīng)分離

25、、純化易達(dá)藥用標(biāo)準(zhǔn) ⑦收率高、成本低、效益好 ⑧“ 三廢” 少且易于治理 第二節(jié) 藥物工藝路線的選擇 一、化學(xué)反應(yīng)類(lèi)型選擇 例：芳香環(huán)上引入醛基有多種反應(yīng)類(lèi)型 ⑴Gattermann反應(yīng) ⑵Gattermann-Koch反應(yīng) ⑶Friedel-Crafts反應(yīng)（甲酰氯，收率50%-78%） ⑷ Friedel-Crafts反應(yīng)（二氯甲基醚類(lèi)，收率約60%） ⑸Vilsmeier反應(yīng)，收率約70% ⑹苯酚對(duì)位引入醛基（收率30%-35%） ⑺Duff反應(yīng)，若R=H側(cè)鏈在鄰位上，收率15%-20% “平頂型”和“尖頂型”反應(yīng)

26、 “平頂型” “尖頂型” 最佳反應(yīng)條件 收 率 最佳反應(yīng)條件 收 率 二、合成步驟和總收率 合成步驟： 直線方式 匯聚方式（多個(gè)反應(yīng)單元） 總收率：直線方式 收率：B*C*D*。。。＝ 匯聚方式 收率：B*D*E*G*H。。= 三、原輔料供應(yīng) 基本要求： 利用率高、廉價(jià)易得（利用率包括骨架和功能基的利用程度；操作難易程度；市場(chǎng)來(lái)源及價(jià)格；質(zhì)量規(guī)格及運(yùn)輸；考慮原輔料自行生產(chǎn)） 成本預(yù)算： 單耗：生產(chǎn)

27、1kg產(chǎn)品所需各種原料的千克數(shù) 總成本：?jiǎn)魏闹? 四、原輔料更換和合成步驟更改 更換原輔料和改變合成步驟是企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)的重要內(nèi)容，可以從改變?cè)o料和步驟上節(jié)約成本。 1.高溫條件下由低沸點(diǎn)試劑改為較高沸點(diǎn)試劑 2.有易燃、易爆試劑改為安全試劑 3.改變步驟降低反應(yīng)壓力、溫度，減少能耗 五、單元反應(yīng)的次序安排 單元反應(yīng)次序不同，可能所得中間體不同，反應(yīng)條件和要求不同，收率也不一樣 一般來(lái)說(shuō)，收率低的單元反應(yīng)放在前面，而收率高的放后面 六、技術(shù)條件與設(shè)備要求 高溫、低溫；高壓、高真空；強(qiáng)腐蝕 七、安全生產(chǎn)與環(huán)境保護(hù) 易燃（氣體、液體）；易爆（氣體、液

28、體）；有毒（氣體、液體）；粉塵 第三節(jié) 工藝路線改革和新反應(yīng)、新技術(shù)的應(yīng)用 1.生產(chǎn)與科研并舉，運(yùn)用新反應(yīng)，引進(jìn)新技術(shù) 2.盡可能減少工藝步驟，充分利用“一勺燴”工藝的優(yōu)越性 第四節(jié) 相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng) ☆相轉(zhuǎn)移催化劑（Phase-transfer Catalyst，PTC）：使一種反應(yīng)物由一相轉(zhuǎn)移到另一相中參加反應(yīng)，促使一個(gè)可溶于有機(jī)溶劑的底物和一個(gè)不溶于此溶劑的離子型試劑兩者之間反應(yīng) 一、相轉(zhuǎn)移催化劑 常用的相轉(zhuǎn)移催化劑可分為： 鎓鹽類(lèi) 冠醚類(lèi) 非環(huán)多醚類(lèi) 叔胺類(lèi) (一) 鎓鹽類(lèi)：一些含氧、氮或硫等的有機(jī)物，在水溶液中能解離成為有機(jī)陽(yáng)離子 結(jié)構(gòu)特

29、點(diǎn)：中心原子（P 、N 、As 、S 等） 取代基（烴類(lèi)等） 催化活性：R3P+ > R3N+ > R3As+ > R2S+ 負(fù)離子 萃取能力：I－> Br－> CN－> Cl－ > OH－> F－> SO42－ 常用鎓鹽類(lèi)催化劑 ： 氯化三乙基芐銨(TEBAC) ，Mokosza 催化劑 ； 四丁基硫酸氫銨，Brandstrom 催化劑 ；三辛基甲基氯化銨(TOMAC) ，Starks 催化劑 (二)冠醚類(lèi) ：又稱(chēng)大環(huán)醚 ，是非離子型相轉(zhuǎn)移催化劑，具有一定的毒性 結(jié)構(gòu)特點(diǎn) ： 具有(CH2-CH2-Y-)n重復(fù)單位，Y為氧、氮等，冠醚的氧原子上的未共用電子

30、對(duì)位于環(huán)的內(nèi)側(cè)，當(dāng)適合于環(huán)的大小的金屬正離子進(jìn)入空穴時(shí)，由于偶極形成，電負(fù)性大的氧原子和金屬正離子借靜電吸引而形成絡(luò)合物。多用于固-液相轉(zhuǎn)移催化。 常用的冠醚 ：15- 冠-5；18- 冠-6 ； 二苯基-18- 冠-6 ； 二環(huán)己基-18- 冠-6 (三)非環(huán)多醚類(lèi) ： 也稱(chēng)開(kāi)鏈聚醚類(lèi) 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)： 不像冠醚類(lèi)有固定的結(jié)構(gòu)和空穴大小 ；價(jià)格低、穩(wěn)定性好、合成簡(jiǎn)單等 主要類(lèi)型 ：聚乙二醇：HO(CH2CH2O)nH ； 聚乙二醇脂醚:C12H25O(CH2CH2O)nH 聚乙二醇烷基苯醚:C2H7-C6H4-O (CH2CH2O)

31、nH 除以上幾種相轉(zhuǎn)移催化劑外，還有多環(huán)醚催化劑、負(fù)離子催化劑、多功能催化劑等 “三相催化”：實(shí)現(xiàn)水溶性反應(yīng)液、固相催化劑和不溶于水的有機(jī)相三相間的反應(yīng) ； 固相催化劑易于分離、回收、再利用 二、 相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)歷程：可視為絡(luò)合物動(dòng)力學(xué)反應(yīng) 1.是有機(jī)相中的反應(yīng) 2.是繼續(xù)轉(zhuǎn)移負(fù)離子到有機(jī)相 “萃取型” ：轉(zhuǎn)移負(fù)離子的速度快 “界面型”或“相界型”：有機(jī)相中的反應(yīng)速度快 三、 相轉(zhuǎn)移催化的影響因素： 催化劑、攪拌速度、溶劑等 ㈠ 催化劑 ①催化能力與本身親脂性有關(guān)，分子量大的鎓鹽比分子量小的好，低于12碳的銨鹽沒(méi)有催化作

32、用②長(zhǎng)碳鏈季銨鹽，碳鏈越長(zhǎng)，效率越好③對(duì)稱(chēng)的季銨鹽的催化效果好④季膦鹽的熱穩(wěn)定性好，催化效率高。⑤同一結(jié)構(gòu)位置，含有芳基的銨鹽催化作用低于烷基銨鹽⑥催化劑的用量，0.5%-10%⑦催化劑的穩(wěn)定性 ㈡ 攪拌速度 ①水-有機(jī)介質(zhì)的中性反應(yīng)，>200rpm②固-液反應(yīng)以及有氫氧化鈉純?cè)冢?50-800rpm ㈢溶劑 常用的溶劑：苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈等 ? 乙腈與水互溶，不適合液-液相轉(zhuǎn)移催化 ? 依據(jù)離子對(duì)的極性，選擇合適的溶劑，比如選擇非質(zhì)子極性溶劑，有利于離子對(duì)進(jìn)入有機(jī)相 四、相轉(zhuǎn)移催化的應(yīng)用 ㈠ 烷基化反應(yīng) 1.C-烷基化反應(yīng)—延長(zhǎng)碳鏈 經(jīng)典方法：在強(qiáng)堿如NaH

33、，NaNH2，t-C4H9OK，RONa等催化下，消除一個(gè)質(zhì)子而形成碳負(fù)離子，再與鹵代烴進(jìn)行烷基化。缺點(diǎn)：價(jià)格昂貴，通常還要求嚴(yán)格無(wú)水條件 固-液相轉(zhuǎn)移催化（鎓鹽：氯化三乙基芐胺，TEBAC） 例：丙戊酸類(lèi)抗癲癇藥中間體的合成 鎓鹽：四丁基溴化銨，TBAB 2.O-烷基化反應(yīng)（鎓鹽：四丁基碘化胺，TBAI） 二級(jí)鹵代烷（仲鹵）通常不適合相轉(zhuǎn)移催化；如果二級(jí)鹵代烷α醚基活化，則可以采用相轉(zhuǎn)移催化合成醚類(lèi) 3.N-烷基化反應(yīng) 通常需要用氨基鈉在液氨中進(jìn)行，或采用氫氧化鈉在非質(zhì)子傳遞溶劑中進(jìn)行，反應(yīng)條件苛刻。 4.其他應(yīng)用相轉(zhuǎn)移催化的反應(yīng) ⑴相轉(zhuǎn)移二氯卡賓反應(yīng)

34、例：以苯甲酸、氯仿為原料制備扁桃酸；甲基多巴合成中中間體的制備 二氯卡賓（:CCl2）的生成及其反應(yīng) ⑵氧化反應(yīng)與還原反應(yīng) 如高錳酸鉀的氧化反應(yīng)： 葵-1-烯在水溶液中與中性高錳酸鉀劇烈攪拌數(shù)小時(shí)不能發(fā)生反應(yīng)，加入少量季銨鹽能使氧化反應(yīng)順利進(jìn)行，生成壬酸 思考、練習(xí)題 ? 1、什么是相轉(zhuǎn)移催化劑，常用的相轉(zhuǎn)移催化劑有哪幾類(lèi)？ ? 2、相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)歷程 第四章 藥物工藝的研究與優(yōu)化 第一節(jié) 概述 一、反應(yīng)條件的優(yōu)選方法：1.單因素平行實(shí)驗(yàn)優(yōu)選法 2.多因素正交設(shè)計(jì)優(yōu)選法 3.均勻設(shè)計(jì)優(yōu)選法 1.單因素平行實(shí)驗(yàn)優(yōu)選法 在其他條件不變的

35、情況下，考察單一因素對(duì)反應(yīng)收率和產(chǎn)品純度的影響，固定其他條件，只考慮單一因素 例如：考察攪拌速度對(duì)結(jié)晶效果的影響 2.多因素正交設(shè)計(jì)優(yōu)選法 研究多因素多水平的一種設(shè)計(jì)方法，根據(jù)正交性從全面試驗(yàn)中挑選出部分有代表性的點(diǎn)進(jìn)行試驗(yàn)，具備“均勻分散，齊整可比”的特點(diǎn)，是一種高效率、快速、經(jīng)濟(jì)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法。日本著名的統(tǒng)計(jì)學(xué)家田口玄一將正交試驗(yàn)選擇的水平組合列成表格，稱(chēng)為正交表。 試 驗(yàn) 因 素 A 時(shí)間（h） 水 平 1 1 2 A1B2C2D2 2h 2 1 3 A1B3C3D3 2h 3 1 4 A2B1C2D3 4h 4 2

36、 5 A2B2C3D1 4h 5 2 6 A2B3C1D2 4h 6 2 7 A3B1C3D2 8h 7 3 8 A3B2C1D3 8h 8 3 9 A3B3C2D1 8h 9 3 3 2 1 正交表 L9(34) 例：某藥物水解試驗(yàn)中，要考慮水解時(shí)間(A)、水解溫度(B)、稀硫酸濃度(D)、攪拌速度(C)這四個(gè)因子對(duì)水解效果的影響。 試驗(yàn) 水平組合 試驗(yàn)條件 時(shí)間（h） 溫度（℃） 濃度（mol/l） 攪拌（r/min） 1 A1B1C1D1 2h 25 0.5 150 2 A1B2C2D2 2h

37、 35 1 200 3 A1B3C3D3 2h 45 1.5 350 4 A2B1C2D3 4h 25 1 350 5 A2B2C3D1 4h 35 1.5 150 6 A2B3C1D2 4h 45 0.5 200 7 A3B1C3D2 8h 25 1.5 200 8 A3B2C1D3 8h 35 0.5 350 9 A3B3C2D1 8h 45 1 150 3.均勻設(shè)計(jì)優(yōu)選法 均勻設(shè)計(jì)(Uniform Design)是基于試驗(yàn)點(diǎn)在整個(gè)試驗(yàn)范圍內(nèi)均勻散布的，從均勻性角度出發(fā)的一種試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，由方

38、開(kāi)泰和王元兩位數(shù)學(xué)家于1978年創(chuàng)立，當(dāng)所研究的因素和水平數(shù)目較多時(shí)，均勻設(shè)計(jì)試驗(yàn)法比其它試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法（如正交設(shè)計(jì)優(yōu)選法）所需的試驗(yàn)次數(shù)更少 圖1、圖2為U9*(94)均勻設(shè)計(jì)表和均勻設(shè)計(jì)表的使用表： 若有兩個(gè)試驗(yàn)因素，應(yīng)選用1、2兩列來(lái)安排試驗(yàn)。若有三個(gè)試驗(yàn)因素，應(yīng)選用2、3、4三列來(lái)安排試驗(yàn)。最后一列D表示均勻度的偏差，偏差值越小，表示均勻分散性越好 二、影響藥物合成反應(yīng)的條件和因素 1.反應(yīng)物濃度和配料比：配料比（投料比）：參與反應(yīng)的各物料間的物質(zhì)的量的比例 投料摩爾比、重量比 2.溶劑：反應(yīng)物的濃度、溶劑化作用、傳熱量、傳熱速率 3.催化：加速化學(xué)反應(yīng)，縮短生產(chǎn)周期

39、酸堿催化、金屬催化、酶催化、相轉(zhuǎn)移催化等 4.傳熱：加熱；冷卻 5.反應(yīng)時(shí)間和反應(yīng)終點(diǎn)控制：控制反應(yīng)終點(diǎn)，確定反應(yīng)時(shí)間 6.純化技術(shù)：除雜（方法：過(guò)濾、離心、萃取、蒸餾、結(jié)晶、吸附、 膜分離等）7.中間體的質(zhì)量控制方法：中間體檢測(cè)、分析 第二節(jié) 影響反應(yīng)速度的因素 一、反應(yīng)物濃度 1.首先確定反應(yīng)類(lèi)型和反應(yīng)原理 單分子反應(yīng)：反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度成正比 雙分子反應(yīng)：反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度乘積成正比 零級(jí)反應(yīng)：反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度無(wú)關(guān) 可逆反應(yīng)：動(dòng)態(tài)化學(xué)平衡 平行反應(yīng)：主反應(yīng)與副反應(yīng)

40、 2.針對(duì)可逆反應(yīng)，為促使反應(yīng)正向進(jìn)行：加大某一反應(yīng)物（便宜、易得）的投料量；移出生成物【如尼群地平的制備工藝中，2-(3-硝基亞芐基)乙酰乙酸乙酯與3-氨基巴豆酸甲酯縮合反應(yīng)中，用無(wú)水乙醇（50ml）為溶劑（投料0.05mol），10h收率86.1%。用索氏提取器，以分子篩做脫水劑，4h收率90.8%，10h收率93%?！? 3.針對(duì)平行反應(yīng)：級(jí)數(shù)相同的平行反應(yīng)，兩反應(yīng)速度之比為常數(shù)，與反應(yīng)物濃度及時(shí)間無(wú)關(guān)，可用溫度、溶劑、催化劑等來(lái)調(diào)節(jié)生成物的比例；加大反應(yīng)物濃度，有助于加快反應(yīng)速度，但同時(shí)加速了副反應(yīng)，如苯肼與雙乙酰胺環(huán)合反應(yīng)中，若苯肼濃度增加較多會(huì)引起2分子苯肼與1分子雙乙酰胺的縮合

41、反應(yīng) 二、反應(yīng)配料比 有機(jī)反應(yīng)由于存在可逆、平行或串聯(lián)等副反應(yīng)存在，反應(yīng)過(guò)程復(fù)雜，很少按理論配料比進(jìn)行反應(yīng)，需要采取各種措施來(lái)摸索最佳配料比；合適的配料比，可以提高收率，降低成本和后處理負(fù)擔(dān)；了解所進(jìn)行的化學(xué)反應(yīng)類(lèi)型和可能的副反應(yīng)是優(yōu)選配料比的前提 (1)可逆反應(yīng)：增加較便宜的反應(yīng)物之一，5%-20%不等，移出反應(yīng)生成物 如羧酸和醇的直接酯化一般采用醇過(guò)量的方法 ⑵生成物產(chǎn)量取決于某一反應(yīng)物濃度，則增加相應(yīng)反應(yīng)物的配料比 例如在磺胺合成中，乙酰苯胺的氯磺化反應(yīng)產(chǎn)物對(duì)乙酰氨基苯磺酰氯（ASC）的收率取決于反應(yīng)液中氯磺酸和硫酸的濃度比例 ⑶若反應(yīng)物之一不穩(wěn)定，可適當(dāng)增加其用量 如

42、催眠藥苯巴比妥生產(chǎn)中，最后一步反應(yīng)由苯基乙基丙二酸二乙酯與脲縮合，脲在堿性條件下易分解，所以要用過(guò)量的脲 ⑷當(dāng)參與主、副反應(yīng)的反應(yīng)物不盡相同時(shí)，可通過(guò)增加某一反應(yīng)物，來(lái)增強(qiáng)主反應(yīng) ⑸為了防止串聯(lián)反應(yīng)（副反應(yīng)），有些反應(yīng)的配料比宜小于理論量 如三氯化鋁催化下，乙烯通入苯制備乙苯中，由于引入乙基的供電性能，使苯環(huán)更活潑，極易繼續(xù)引入第二個(gè)、第三個(gè)、……如三氯化鋁催化下，乙烯通入苯制備乙苯中，由于引入乙基的供電性能，使苯環(huán)更活潑，極易繼續(xù)引入第二個(gè)、第三個(gè)、…… 第三節(jié) 溶劑的選擇和溶劑化效應(yīng) 一、溶劑的分類(lèi) 極性溶劑、非極性溶劑 酸性溶劑、堿

43、性溶劑 脂溶性溶劑、水溶性溶劑 質(zhì)子性溶劑、非質(zhì)子性溶劑 二、溶劑對(duì)反應(yīng)速度、反應(yīng)方向、產(chǎn)品構(gòu)型的影響 ㈠溶劑對(duì)反應(yīng)速度的影響 有機(jī)反應(yīng)按反應(yīng)原理一般可分為兩種： 自由基反應(yīng)：受溶劑影響小 ； 離子型反應(yīng) 溶劑化：指每個(gè)溶解的分子或離子被一層溶劑分子疏密程度不同地包圍。對(duì)于水溶劑，習(xí)慣上稱(chēng)為水化 活化絡(luò)合物溶劑化（反應(yīng)活化能降低） ； 反應(yīng)物溶劑化（反應(yīng)活化能增高） ㈡溶劑對(duì)反應(yīng)方向的影響（略） ㈢溶劑對(duì)產(chǎn)品構(gòu)型的影響：通過(guò)控制反應(yīng)的溶劑和溫度可使某種構(gòu)型的產(chǎn)物成為主產(chǎn)物；實(shí)驗(yàn)表明，在非極性溶劑中，有利于反式異構(gòu)體的生成；在極性溶劑中，有利于

44、順式異構(gòu)體的生成【例如Wittig（維蒂希）反應(yīng)法合成烯烴；梨小食心蟲(chóng)性外激素的合成新工藝（順-8-十二烯醇乙酯、反-8-十二烯醇乙酯）】 4 溶劑極性對(duì)化學(xué)反應(yīng)平衡的影響：溶劑極性可影響酮式-烯醇式互變平衡【如1,3-二羰基化合物（β-二醛、 β-二酮、 β-酮醛和β-酮酸酯等）】；當(dāng)二酮式比順式-烯醇式極性大時(shí)，酮式-烯醇式的比例常數(shù)取決于溶劑的極性，當(dāng)溶劑為低極性時(shí)，順式-烯醇式含量提高，溶劑極性增強(qiáng)，分子間氫鍵的形成傾向增強(qiáng)，烯醇式的含量下降 5 重結(jié)晶溶劑的選擇：對(duì)于重結(jié)晶來(lái)說(shuō)，除去由原輔料和副反應(yīng)帶來(lái)的雜質(zhì)，注意精結(jié)晶大小、晶型和溶劑化等的影響 藥物微晶化可增大晶體表面積，

45、對(duì)于水溶性差的藥物，可加快藥物的溶解速度 原料的晶型與療效和生物利用度有關(guān)，如棕櫚酸氯霉素有ABC三種晶型和無(wú)定形，A、C無(wú)效，B及無(wú)定形可被胰酯酶水解，有效 重結(jié)晶產(chǎn)物可能是含有結(jié)晶水的水合物，如氨芐青霉素和阿莫西林既有三水合物，又有無(wú)水物，三水合物的穩(wěn)定性好 理想的重結(jié)晶溶劑：1.對(duì)雜質(zhì)有良好的溶解性 2.對(duì)待提純的藥物的溶解性期望 室溫下待提純藥物微溶，在溶劑沸點(diǎn)溫度下溶解度大，溶解度隨溫度變化曲線斜率大 室溫或加熱過(guò)程中對(duì)雜質(zhì)的溶解度高于中間體或成品，且溶解度差異越大越好 3.溶劑的沸點(diǎn)要低于待結(jié)晶物質(zhì)的熔點(diǎn) 4.溶劑要有一定

46、的揮發(fā)性 5.盡可能避免或限制使用有毒性和對(duì)環(huán)境有害的溶劑 第四節(jié) 反應(yīng)溫度和壓力 一、反應(yīng)溫度 反應(yīng)速度與反應(yīng)溫度的關(guān)系：阿倫尼烏斯（Arrhenius）公式 Van’t Hoff 經(jīng)驗(yàn)規(guī)則 溫度對(duì)化學(xué)平衡的關(guān)系式： 當(dāng)△H為負(fù)值時(shí)，為放熱反應(yīng)，溫度升高，K值減小 當(dāng)△H為正值時(shí)，為吸熱反應(yīng)，溫度升高，K值減大 溫度控制：低溫選用冰鹽水，最低溫度可控制在-20℃；加熱反應(yīng)常用蒸汽加熱，最高溫度可達(dá)160℃；溫度為160℃-260℃的反應(yīng)，采用電加熱油??；溫度為300℃以上的反應(yīng)，采用直接電加熱 二、反應(yīng)壓力 反應(yīng)速度與壓力的關(guān)系 依賴(lài)于反應(yīng)前后體積或

47、分子數(shù)的變化 ? 當(dāng)⊿V＜0時(shí)，壓力p增大，p⊿V 減小，KP不變，Kn增加，理論產(chǎn)率升高 ? 當(dāng)⊿V＞0時(shí)，壓力p增大，p⊿V 增大， KP不變， Kn減小，理論產(chǎn)率降低 ? 當(dāng)⊿V＝0時(shí)，理論產(chǎn)率不受影響 加壓既影響化學(xué)平衡，又可影響發(fā)生化學(xué)反應(yīng)相關(guān)的其他方面：反應(yīng)物之一是氣體，加壓能增加該氣體在溶劑中或催化劑表面的濃度，有利于反應(yīng)進(jìn)行；反應(yīng)在液相中進(jìn)行，當(dāng)溫度超過(guò)液相的沸點(diǎn)時(shí)，加壓能提高液相沸點(diǎn)，有利于反應(yīng)進(jìn)行 第五節(jié) 催化劑 一、 催化劑與催化作用：催化劑能使反應(yīng)活化能降低，加快反應(yīng)速度；催化劑不能改變化學(xué)平衡常數(shù)；對(duì)于可逆反應(yīng)，催化劑能同等程度加速正向和逆向反應(yīng)速度 二

48、、 催化劑的活性及其影響因素：溫度；助催化劑（或促進(jìn)劑）；載體（擔(dān)體）；毒化劑（催化抑制劑） 第六節(jié) 攪拌與設(shè)備因素 攪拌的作用：增加分子碰撞；加速傳熱；減少粘性物料粘壁；防止沉淀物沉淀；增加反應(yīng)相的接觸面積；消泡 一、制藥工業(yè)中常用的攪拌器 ㈠漿式攪拌器 （ 轉(zhuǎn)速一般在20-80rpm 主要用于液-液互溶系統(tǒng)的混合和可溶性固體的溶解等） ㈡框式或錨式攪拌器 （轉(zhuǎn)速一般在15-60rpm 主要用于不需要?jiǎng)×覕嚢杓昂休^多固體懸浮物或有沉淀析出的場(chǎng)合） 3 推進(jìn)式攪拌器 （轉(zhuǎn)速一般在300-600rpm 主要用于乳化或固體物質(zhì)懸浮等場(chǎng)合） 4 渦輪式攪拌器 （轉(zhuǎn)

49、速一般在200-1000rpm 主要用于混合黏度相差較大的兩種液體，還有高濃度固體 微粒的懸浮液、比重相差較大的兩種液體或氣體在液體中的分散） 二、設(shè)備因素 反應(yīng)器的選材：實(shí)驗(yàn)室多使用玻璃容器；工業(yè)上多使用碳鋼罐、搪瓷罐或具有防腐蝕內(nèi)襯的碳鋼罐；管道及管道附件采用優(yōu)質(zhì)耐腐蝕的金屬、塑料、橡膠以及防腐蝕內(nèi)襯的材料 第七節(jié) 反應(yīng)時(shí)間與反應(yīng)終點(diǎn)控制 一、反應(yīng)時(shí)間和反應(yīng)終點(diǎn)對(duì)反應(yīng)的影響 反應(yīng)時(shí)間：從反應(yīng)開(kāi)始到反應(yīng)結(jié)束所用時(shí)間；反應(yīng)時(shí)間是影響收率和產(chǎn)品質(zhì)量的重要因素（反應(yīng)時(shí)間不夠，則反應(yīng)不完全，轉(zhuǎn)化率不高；反應(yīng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，則可

50、能發(fā)生產(chǎn)物分解、破壞和副反應(yīng)增多等） 最佳反應(yīng)時(shí)間：通過(guò)化學(xué)或物理的方法對(duì)反應(yīng)終點(diǎn)的控制摸索得到的 方法：顯色、沉淀、酸堿度、色譜等 判斷：原料信號(hào)消失或原料信號(hào)不變化 思考、練習(xí)題 1、常用的反應(yīng)條件的優(yōu)選方法有哪些？ 2、影響反應(yīng)速度的因素有哪些？ 3、制藥工業(yè)中常用的攪拌器類(lèi)型有哪些，各有什么特點(diǎn)？ 第五章 化學(xué)制藥工藝的放大 第一節(jié) 實(shí)驗(yàn)室研究與工業(yè)化生產(chǎn)的區(qū)別 一、實(shí)驗(yàn)室研究階段 收集產(chǎn)品的合成路線（查文獻(xiàn)資料）；通過(guò)實(shí)驗(yàn)對(duì)多條合成路線進(jìn)行分析比較，找出具有工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值的合成路線和可行的反應(yīng)條件；主要使用小型、精密儀器設(shè)備和玻璃儀器來(lái)完成；物料轉(zhuǎn)移基本有人工來(lái)完

51、成；試劑純度高，投料量小，后處理量也小 二、中試放大階段 使用小型工業(yè)反應(yīng)設(shè)備；流體物料采用人工和管道輸送相結(jié)合；大多使用工業(yè)級(jí)原料，投料量較大；嚴(yán)格按照實(shí)驗(yàn)室摸索的反應(yīng)條件進(jìn)行單元反應(yīng)，并加以分析小結(jié)，進(jìn)一步完善實(shí)驗(yàn)室獲得的數(shù)據(jù)；揭示生產(chǎn)放大暴露的各種工藝問(wèn)題，并加以解決 三、工業(yè)生產(chǎn)階段 在中試數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，進(jìn)行試生產(chǎn)；工業(yè)生產(chǎn)條件的進(jìn)一步優(yōu)化（解決工業(yè)生產(chǎn)暴露的工藝問(wèn)題；進(jìn)一步提高中間體、產(chǎn)品的收率和質(zhì)量；采用新原料、新工藝或設(shè)備，生產(chǎn)條件需要及時(shí)優(yōu)化或調(diào)整；解決副產(chǎn)品和“三廢”的回收、綜合利用及處理問(wèn)題） 第二節(jié) 放大試驗(yàn)的基本概念和方法 一、逐級(jí)經(jīng)驗(yàn)放大 ㈠放大系數(shù)：放大

52、后的試驗(yàn)規(guī)模（或生產(chǎn)）與放大前規(guī)模之比 每小時(shí)投料量；每批投料量；年產(chǎn)量；……【如中試投料1kg，實(shí)驗(yàn)室投料20g，放大系數(shù)為50；中試裝置年生產(chǎn)能力100kg，工業(yè)裝置年生產(chǎn)能力20t，放大系數(shù)200】 ㈡放大效應(yīng)：在未充分認(rèn)識(shí)放大規(guī)律之前，因規(guī)模變大造成指標(biāo)不能重復(fù)的現(xiàn)象 試驗(yàn)放大，不僅是量的變化，甚至有時(shí)會(huì)有質(zhì)的變化 反應(yīng)狀況惡化；轉(zhuǎn)化率下降；選擇性下降；收率下降；產(chǎn)品質(zhì)量劣化 3 逐級(jí)經(jīng)驗(yàn)放大：依靠小規(guī)模試驗(yàn)成功的方法和實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)，加上開(kāi)發(fā)者的經(jīng)驗(yàn)，不斷適當(dāng)加大試驗(yàn)的規(guī)模并修正前一次試驗(yàn)的參數(shù)，摸索化學(xué)反應(yīng)過(guò)程和反應(yīng)器的規(guī)律 試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)大；開(kāi)發(fā)周期長(zhǎng)；缺乏理論指導(dǎo)；優(yōu)點(diǎn)是每一級(jí)

53、放大都建立在前一次實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)之上 二、相似模擬放大 ㈠相似理論 1.幾何相似：兩體系具有對(duì)應(yīng)點(diǎn)，對(duì)應(yīng)尺寸具有比例性 2.運(yùn)動(dòng)相似：幾何相似的兩體系中，各對(duì)應(yīng)點(diǎn)的運(yùn)動(dòng)速率相同，主要涉及攪拌 3.動(dòng)力相似：力的比例性，兩體系各對(duì)應(yīng)點(diǎn)承受作用力相同；反應(yīng)流動(dòng)型態(tài)的雷諾準(zhǔn)數(shù)（Re=duρ/）的數(shù)值相等 4.熱相似：幾何相似的兩體系，各對(duì)應(yīng)點(diǎn)的溫度相同 5.化學(xué)相似：幾何相似的兩體系，各對(duì)應(yīng)點(diǎn)的物料濃度相同 ㈡相似模擬放大 1.相似性不能完全實(shí)現(xiàn)2.依然需要實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)3.不太適用于化學(xué)反應(yīng) ㈢數(shù)量放大 增加反應(yīng)單元數(shù)量；新增體系和原體系完全相同【單管試驗(yàn)：利用單支裝填一定高度催化劑的

54、固定床反應(yīng)器所做的研究試驗(yàn)；內(nèi)容：催化劑粒度、床層高度、溫度、進(jìn)料比、操作速度等】 三、工程理論指導(dǎo)放大 ㈠返混與平推流 返混：具有不同停留時(shí)間（不同時(shí)刻進(jìn)入反應(yīng)器）物料的混合的現(xiàn)象；是一種在“時(shí)間”上的混合，不利于化學(xué)反應(yīng)；是否存在返混以及返混程度的大小，是工業(yè)反應(yīng)器的重要性能指標(biāo) 平推流：當(dāng)管式反應(yīng)器的長(zhǎng)/徑比足夠大時(shí)，可認(rèn)為物料是以平推流形式通過(guò)反應(yīng)器 ㈡工程理論指導(dǎo)放大 化學(xué)反應(yīng)工程學(xué)人為，化學(xué)反應(yīng)器的放大工程中，化學(xué)反應(yīng)動(dòng)力學(xué)規(guī)律并沒(méi)有改變，只是反應(yīng)器的尺寸（類(lèi)型與結(jié)構(gòu)）變化，從而導(dǎo)致物料的流動(dòng)狀態(tài)發(fā)生改變，而制約化學(xué)反應(yīng)（化學(xué)反應(yīng)工程學(xué)將化學(xué)反應(yīng)分為：間歇式反應(yīng)：物料濃

55、度隨“時(shí)間”變化；連續(xù)式反應(yīng)：物料濃度隨“管長(zhǎng)”變化） 第三節(jié) 制藥工藝放大的基本方法 一、概述 工藝放大主要是反應(yīng)裝置和反應(yīng)條件的改變： 實(shí)驗(yàn)室裝置→中間裝置→中型裝置→大型裝置；需要不斷修正前一級(jí)試驗(yàn)的反應(yīng)條件 小型試驗(yàn)進(jìn)行到什么階段才能中試，不同企業(yè)有不同的標(biāo)準(zhǔn)，但至少應(yīng)具備： ⑴小試操作條件容易控制，各步收率穩(wěn)定，原料、中間體和成品質(zhì)量可控⑵確定了生產(chǎn)控制參數(shù)和方法，指定了原料、中間體和成品分析方法⑶耐腐蝕試驗(yàn)已經(jīng)進(jìn)行，并能提出所需的一般設(shè)備⑷進(jìn)行過(guò)物料衡算，有“三廢”處理的初步方法⑸已提出所需原料的規(guī)格和單耗數(shù)量⑹對(duì)安全生產(chǎn)進(jìn)行過(guò)研究，并提出了應(yīng)對(duì)措施和要求 二、放大階

56、段的研究?jī)?nèi)容 ㈠工藝路線和單元反應(yīng)操作方法的復(fù)審 一般沿用實(shí)驗(yàn)室階段的工藝路線和反應(yīng)條件；當(dāng)個(gè)別條件（如原料、溶劑等）在放大試驗(yàn)中暴露出難以克服的問(wèn)題時(shí)，就必須對(duì)工藝路線和單元反應(yīng)操作重審，修正工藝過(guò)程【如喹諾酮類(lèi)抗菌藥的氯化反應(yīng)中，用PCl5為氯化劑進(jìn)行回流反應(yīng)。但PCl5加熱升華，在回流中容易導(dǎo)致冷凝管堵塞，改用PCl3和氯氣代替，能順利解決堵塞問(wèn)題】 ㈡設(shè)備材質(zhì)與形式的選擇 金屬與非金屬材料；濃硫酸可以用鐵質(zhì)儲(chǔ)罐和管道；含1%以下的二甲基亞砜，對(duì)鋼板腐蝕作用極微，含5%的二甲基亞砜，對(duì)鋁板腐蝕作用極微，分別可以用鋼板和鋁板制作容器和管道；鹽酸可以使用聚丙烯（PP）材料的容器、管道

57、和閥門(mén) ㈢攪拌和混合 攪拌器的形式；攪拌轉(zhuǎn)速【如兒茶酚與二氯甲烷和固體NaOH在含少量水分的二甲基亞砜存在下，合成黃連素中間體胡椒環(huán)，中試采用180rpm的攪拌速度，反應(yīng)過(guò)于激烈而發(fā)生溢料，經(jīng)摸索，56rpm，溫度90-100℃，反應(yīng)能平穩(wěn)進(jìn)行】；反應(yīng)容器增大，攪拌速度一般相應(yīng)減小一些 ㈣其他條件的進(jìn)一步研究 對(duì)反應(yīng)溫度、壓力等做進(jìn)一步優(yōu)化【如磺胺-5-甲氧嘧啶生產(chǎn)中間體甲氧基乙醛縮二甲酯由氯乙縮醛二甲醇與甲醇鈉反應(yīng)制得，甲醇鈉濃度為20%左右，反應(yīng)溫度為140℃，反應(yīng)罐內(nèi)壓力顯示為1MPa（約等于10個(gè)大氣壓 ），對(duì)設(shè)備要求高；中試反應(yīng)罐安裝有分餾塔，隨甲醇的分餾排出，罐內(nèi)甲醇鈉濃度

58、逐漸升高，同時(shí)生成物沸點(diǎn)較高，可以常壓下加熱到140℃，使反應(yīng)安全地進(jìn)行】 ㈤工藝流程與操作方法的確定 主要從設(shè)備布置、加料方法、物料輸送和分離等方面考慮，以減輕勞動(dòng)強(qiáng)度，盡可能利用重力自動(dòng)加料和管線傳輸【如制備鄰甲基香蘭醛：香蘭醛和水放入反應(yīng)罐，升溫回流，交替加入18%NaOH和硫酸二甲酯，反應(yīng)完畢，冷卻冷凍，結(jié)晶，過(guò)濾，水洗，濾餅自然干燥，然后蒸餾出鄰甲基香蘭醛，操作繁雜；相轉(zhuǎn)移催化法工藝簡(jiǎn)單，收率高，通過(guò)流加40%NaOH，產(chǎn)物轉(zhuǎn)移到苯層，蒸除苯即得甲基香蘭醛】 ㈥物料衡算 物料衡算是研究某一體系進(jìn)、出物料及組成的變化，即物料平衡；理論基礎(chǔ)是質(zhì)量守恒定律，對(duì)于每一個(gè)參加反應(yīng)的組分

59、，物料衡算的基本關(guān)系式：進(jìn)入體系的物料量－流出體系的物料量＝體系中的轉(zhuǎn)化量；物料衡算的基準(zhǔn)（以每批為基準(zhǔn)，適用于間歇操作設(shè)備；以單位時(shí)間為基準(zhǔn)，適用于連續(xù)操作設(shè)備；以每千克產(chǎn)品為基準(zhǔn)，確定原輔材料的消耗定額） 物料衡算的步驟： 收集有關(guān)計(jì)算數(shù)據(jù)：主副反應(yīng)方程式、原輔材料的名稱(chēng)和規(guī)格、成品和副產(chǎn)品的濃度、純度或組成，階段產(chǎn)率、轉(zhuǎn)化率、車(chē)間總產(chǎn)率等 轉(zhuǎn)化率：通常是針對(duì)主要反應(yīng)物而言的 收率（產(chǎn)率）： 選擇性： 產(chǎn)品總收率：各工序收率的乘積，是一個(gè)產(chǎn)品生產(chǎn)工藝是否先進(jìn)的代表性指標(biāo)之一 總收率Y=Y1Y2Y3…

60、…【例如氯霉素生產(chǎn)中，溴化縮合工序收率為85%，還原工序收率86%，光學(xué)拆分工序收率93%，成品工序收率95%，求產(chǎn)品總收率？產(chǎn)品總收率：Y=Y1Y2Y3Y4=85%86%93%95%=65%】 第四節(jié) 放大試驗(yàn)中常見(jiàn)問(wèn)題 原輔材料的規(guī)格：對(duì)于設(shè)計(jì)和選擇工藝路線以及反映條件時(shí)，為了排除雜質(zhì)的干擾，一般使用比較純的原輔材料，以保證實(shí)驗(yàn)的準(zhǔn)確性；進(jìn)入試驗(yàn)放大階段，要兼顧原輔材料廉價(jià)易得，需要對(duì)工業(yè)級(jí)原輔材料進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)，以確定工業(yè)級(jí)原輔材料對(duì)反應(yīng)收率和產(chǎn)品質(zhì)量的影響，制定合理的原輔材料的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)定主要雜質(zhì)的允許限度 二、腐蝕試驗(yàn) 三、反應(yīng)條件限度試驗(yàn)：意外停電、停水、漏液等的應(yīng)對(duì)措施；

61、反應(yīng)條件（溫度、壓力、pH等）極限試驗(yàn) 四、原輔材料、中間體及產(chǎn)品質(zhì)量的分析方法研究 五、反應(yīng)后處理方法的研究：首先要了解反映產(chǎn)物系統(tǒng)中可能存在的物質(zhì)種類(lèi)、組成和數(shù)量；找出性質(zhì)上的差異，擬定合理的后處理方法 第五節(jié) 生產(chǎn)工藝規(guī)程 生產(chǎn)工藝規(guī)程：將描述由原料到成品的制造過(guò)程，結(jié)合所用設(shè)備和生產(chǎn)控制方法所組成的一組文件或單一文件 一、生產(chǎn)工藝規(guī)程的主要作用 ㈠是組織生產(chǎn)的指導(dǎo)性文件：生產(chǎn)計(jì)劃；人員配置與調(diào)度；工序間的協(xié)調(diào)；產(chǎn)品檢驗(yàn)方法和標(biāo)準(zhǔn) ㈡是生產(chǎn)準(zhǔn)備工作的依據(jù)：原輔材料、設(shè)備的采購(gòu)；專(zhuān)用工藝設(shè)備的設(shè)計(jì)和制造；原輔材料的倉(cāng)儲(chǔ)等 ㈢是新建和擴(kuò)建生產(chǎn)車(chē)間或工廠的基本技術(shù)條件：依據(jù)產(chǎn)量

62、要求選擇相應(yīng)反應(yīng)器；廠房大??；人員配備；能源動(dòng)力供給 ㈣是企業(yè)進(jìn)行經(jīng)濟(jì)核算的基本依據(jù) 二、制定生產(chǎn)工藝規(guī)程的原始資料和基本內(nèi)容 ㈠產(chǎn)品介紹：名稱(chēng)（商品名、化學(xué)名、英文名）、化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量、性狀、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、及檢驗(yàn)方法（鑒別方法、準(zhǔn)確定量分析方法、雜質(zhì)檢查方法和雜質(zhì)最高限度檢驗(yàn)方法）、產(chǎn)品規(guī)格、內(nèi)外包裝材料、貯存條件、標(biāo)簽樣式、藥理作用、毒副作用（不良反應(yīng)）、用途（適應(yīng)癥、用法） 2 化學(xué)反應(yīng)過(guò)程：工藝所涉及的化學(xué)反應(yīng)（主反應(yīng)、副反應(yīng)）；催化劑的制備及回收套用；反應(yīng)終點(diǎn)控制原理和快速測(cè)定方法 ㈢生產(chǎn)工藝流程（略） ㈣設(shè)備一覽表：崗位名稱(chēng)、設(shè)備名稱(chēng)、規(guī)格尺寸（容積）、數(shù)量、材

63、質(zhì)、電機(jī)功率等 ㈤設(shè)備流程和設(shè)備檢修：各設(shè)備的相對(duì)位置；物料與設(shè)備的銜接關(guān)系 ㈥操作工時(shí)與生產(chǎn)周期：各崗位工序名稱(chēng)、操作時(shí)間 ㈦原輔材料和中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：按崗位名稱(chēng)、原料名稱(chēng)、分子式、分子量、規(guī)格等列表；原輔材料和中間體的性狀、注意事項(xiàng)等 8 生產(chǎn)控制方法：配料比；操作要點(diǎn)；異常情況的應(yīng)對(duì)方法等 9 生產(chǎn)技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)：生產(chǎn)能力；中間體、成品收率、分步收率和成品總收率，收率計(jì)算方法；勞動(dòng)生產(chǎn)率及成本、原料成本、車(chē)間成本等；原輔材料和及中間體的消耗定額 10 技術(shù)安全與防火、防爆 (十一)主要設(shè)備的使用與安全注意事項(xiàng)：儀器設(shè)備使用操作規(guī)范 (十二)成品、中間體、原料檢驗(yàn)方法：比旋

64、度測(cè)定、比色法、鱟試劑法等 (十三)資源綜合利用和“三廢”處理 (十四) 附錄（有關(guān)常數(shù)及計(jì)算公式等） 三、生產(chǎn)工藝規(guī)程的制定和修訂 對(duì)于新產(chǎn)品的投產(chǎn)，在試車(chē)階段，一般是先制定臨時(shí)生產(chǎn)工藝規(guī)程，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的穩(wěn)定生產(chǎn)后，再制定正式的生產(chǎn)工藝規(guī)程 制定生產(chǎn)工藝的要點(diǎn)和順序：⑴熟悉生產(chǎn)工藝路線的各單元反應(yīng)⑵熟悉原輔材料和中間體的理化性質(zhì)等⑶審查各項(xiàng)技術(shù)要求是否合理，原輔材料和設(shè)備是否符合生產(chǎn)工藝要求⑷規(guī)定各工序和崗位采用的設(shè)備流程和工藝流程⑸確定或完善各工序或崗位技術(shù)要求及在線質(zhì)量控制方法⑹審定“三廢”治理和提出安全技術(shù)措施 思考、練習(xí)題 ? 1、常用的中試放大方法有哪幾種？ ?

65、2、什么是轉(zhuǎn)化率、產(chǎn)率、選擇性？ ? 3、工藝規(guī)程包括哪些主要內(nèi)容？ 第六章 化學(xué)制藥廠“三廢”的防治 第一節(jié) 概述 一、環(huán)境保護(hù)的重要性 二、藥廠“三廢”的特點(diǎn)和來(lái)源 ㈠藥廠“三廢”的特點(diǎn) 化學(xué)制藥廠會(huì)排出具有毒性、刺激性、腐蝕性的有害物質(zhì)，和其他工業(yè)污染有著共同的特點(diǎn)。而化學(xué)制藥廠三廢也有自身的特點(diǎn)：1.數(shù)量少、成分多；2.變動(dòng)性大；3.間歇排放；4.化學(xué)需氧量（COD）高；5.pH值不穩(wěn)定 2 藥廠“三廢”的來(lái)源：1.原輔材料、中間體、成品的儲(chǔ)存和運(yùn)輸過(guò)程；2.輔料不能完全利用 3.化學(xué)反應(yīng)不完全而產(chǎn)生廢料；4.副反應(yīng)產(chǎn)生的污染物；5.燃燒產(chǎn)生的廢氣；6.廢棄母液，清洗

66、污水，跑、冒、滴、漏的原輔材料等 三、我國(guó)“三廢”防治的方針政策 目前，形成了以《中華人民共和國(guó)憲法》為基礎(chǔ)，以《中華人民共和國(guó)環(huán)境保護(hù)法》為主體的環(huán)境法律體系?！稇椃ā芬?guī)定：“國(guó)家保護(hù)和改善生活環(huán)境和生態(tài)環(huán)境，防治污染和其他公害。” “國(guó)家保障自然資源的合理利用，保護(hù)珍貴的動(dòng)物和植物。禁止任何組織或者個(gè)人用任何手段侵占或者破壞自然資源?！?；我國(guó)確立了經(jīng)濟(jì)建設(shè)、城鄉(xiāng)建設(shè)和環(huán)境建設(shè)同步規(guī)劃、同步實(shí)施、同步發(fā)展、實(shí)現(xiàn)經(jīng)濟(jì)效益、社會(huì)效益、環(huán)境效益相統(tǒng)一的指導(dǎo)方針，實(shí)行“預(yù)防為主，防治結(jié)合”、“誰(shuí)污染，誰(shuí)治理”和“強(qiáng)化環(huán)境管理”三大政策 序號(hào) 污染物 一級(jí)標(biāo)準(zhǔn) 二級(jí)標(biāo)準(zhǔn) 三級(jí)標(biāo)準(zhǔn) 1 pH 6-9 6-9 6-9 2 懸浮物 70 150 400 3 BOD5 20 30 300 4 COD 100 300 1000 5 石油類(lèi) 5 10 20 6 揮發(fā)酚 0.5 0.5 2.0 7 總氰化合物 0.5 0.5 1.0 8 硫化物 1.0 1.0 1.0 四、