狂犬病發(fā)病機(jī)理分析:重慶狂犬抗體哪里檢測
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1、泓域健康/重慶狂犬抗體檢測 狂犬病發(fā)病機(jī)理分析 一、 狂犬病發(fā)病機(jī)理 大多數(shù)人間狂犬病病例是由于被患狂犬病的動(dòng)物咬傷所致,少數(shù)是由于被抓撓或傷口、粘膜被污染所致,因移植狂犬病患者捐贈(zèng)的器官或組織發(fā)病也偶有報(bào)道,但病毒不能侵入沒有損傷的皮膚。 嗜神經(jīng)性是狂犬病病毒自然感染的主要特征,病毒的復(fù)制幾乎只限于神經(jīng)元內(nèi)。病毒最初進(jìn)入傷口時(shí),不進(jìn)入血液循環(huán)(通常在血液中檢測不到狂犬病病毒),而是在被咬傷的肌肉組織中復(fù)制,然后通過運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的終板和軸突侵入外周神經(jīng)系統(tǒng)。在一些蝙蝠變異株中,由于嗜皮膚性,病毒增殖也可以發(fā)生在感覺神經(jīng)。病毒進(jìn)入外周神經(jīng)后,以運(yùn)輸小泡為載體,沿軸突以逆軸漿運(yùn)動(dòng)的方向向中樞
2、神經(jīng)系統(tǒng)向心性移行,而不被感覺或交感神經(jīng)末梢攝取。其移行速度取決于轉(zhuǎn)運(yùn)方式,逆向軸突運(yùn)輸速度較快,可達(dá)5-100mm/天,如一定范圍內(nèi)(如10μm至2cm)的突觸同時(shí)受感染,病毒移行速度甚至?xí)臁? 病毒在軸突移行期間不發(fā)生增殖,當(dāng)?shù)竭_(dá)背根神經(jīng)節(jié)后,病毒即在其內(nèi)大量增殖,然后侵入脊髓和整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),狂犬病病毒從脊髓上行到腦的擴(kuò)散速度非常迅速,一旦侵入腦則迅速增殖,腦干最先受累,也是感染最重的區(qū)域。 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中增殖后,病毒通過在運(yùn)動(dòng)軸突的順向軸漿運(yùn)輸離心性擴(kuò)散進(jìn)入腹側(cè)根、背根神經(jīng)節(jié)及其感覺軸突,并感染感覺軸突支配的肌梭、皮膚、毛囊及其他非神經(jīng)組織,主要累及神經(jīng)叢和唾液
3、腺腺泡細(xì)胞,并經(jīng)唾液腺排放到唾液中,再由咬傷傷口或被帶毒唾液污染的粘膜傳播到下一個(gè)受害者。在感染末期,心、胰腺、腎上腺和胃腸道等神經(jīng)外組織也同時(shí)受累。臨床發(fā)病時(shí),病毒已廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)及神經(jīng)外的器官中。 人間狂犬病潛伏期從5天至數(shù)年(通常2-3個(gè)月,極少超過1年),潛伏期長短與病毒的毒力、侵入部位的神經(jīng)分布等因素相關(guān)。病毒數(shù)量越多、毒力越強(qiáng)、侵入部位神經(jīng)越豐富、越靠近中樞神經(jīng)系統(tǒng),潛伏期就越短。此外,肌肉特異性小RNA可能通過抑制病毒在肌肉中的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制影響潛伏期。狂犬病實(shí)驗(yàn)感染動(dòng)物(如犬)的最長潛伏期為半年。在潛伏期內(nèi),病毒主要存在于外周肌肉或神經(jīng)細(xì)胞中。 包括人類在內(nèi)的多種哺乳動(dòng)
4、物感染狂犬病病毒后,隨著病毒在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的擴(kuò)散,均可引起嚴(yán)重的進(jìn)行性腦、脊髓、脊神經(jīng)根炎,病毒數(shù)量與臨床癥狀的嚴(yán)重程度無關(guān)。人類的臨床表現(xiàn)可分為狂躁型和麻痹型兩種,臨床分型可能與病毒對神經(jīng)組織不同位點(diǎn)的特異性反應(yīng)有關(guān),而與病毒在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的解剖定位無關(guān)。電生理學(xué)研究發(fā)現(xiàn),麻痹型狂犬病的虛弱癥狀與外周神經(jīng)軸突病變或者腦白質(zhì)變性有關(guān)。病毒首先侵入運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元解釋了狂躁型狂犬病人亞臨床的前角細(xì)胞功能失調(diào)要早于感覺消失癥狀的出現(xiàn),并且癥狀首先發(fā)生在被咬傷部位附近,再逐漸發(fā)展到身體其他部位。同樣的解釋也適用于麻痹型狂犬病人的前驅(qū)癥狀和體征。犬類麻痹型狂犬病的核磁彌散張量成像顯示,腦干部位神經(jīng)束的完整
5、性受損,限制了病毒向前腦的傳播。病毒的免疫逃避策略加之血腦屏障的完整性阻礙了中樞神經(jīng)系統(tǒng)中病毒的清除。目前尚無狂犬病病人因免疫抑制或加強(qiáng)而死亡的證據(jù)。 如無重癥監(jiān)護(hù),病人會(huì)在出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀后1-5天內(nèi)死亡。目前對狂犬病導(dǎo)致死亡的病理生理學(xué)尚未闡明。盡管腦、脊髓、脊神經(jīng)根的炎癥廣泛分布,但并沒有破壞神經(jīng)組織結(jié)構(gòu)。死因可能是由于控制循環(huán)和呼吸系統(tǒng)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累或功能障礙。分析 二、 常用細(xì)胞培養(yǎng)狂犬病疫苗比較 我國已上市的狂犬疫苗產(chǎn)品根據(jù)使用細(xì)胞基質(zhì)不同可分為:二倍體細(xì)胞、Vero細(xì)胞(非洲綠猴腎細(xì)胞)、地鼠腎細(xì)胞及雞胚細(xì)胞,其中Vero細(xì)胞是目前應(yīng)用最為廣泛的動(dòng)物細(xì)胞基質(zhì),Vero細(xì)
6、胞更容易生產(chǎn)和儲存,狂犬病毒表達(dá)滴度高,因此,Vero細(xì)胞狂犬疫苗具有生產(chǎn)控制水平高、產(chǎn)量大、生產(chǎn)成本較低的優(yōu)勢。但Vero細(xì)胞屬于傳代細(xì)胞,高濃度的Vero細(xì)胞DNA存在致腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。此外,市場上的Vero細(xì)胞狂犬病疫苗均使用動(dòng)物來源的血清和胰酶,產(chǎn)品存在外源病毒因子污染風(fēng)險(xiǎn)。 人二倍體細(xì)胞疫苗是第三代狂犬病疫苗,與動(dòng)物細(xì)胞相比,人二倍體細(xì)胞狂犬病疫苗具備天然的安全性優(yōu)勢,無致腫瘤風(fēng)險(xiǎn),雜質(zhì)去除要求低,被世界衛(wèi)生組織稱為預(yù)防狂犬病的黃金標(biāo)準(zhǔn)疫苗,是目前國內(nèi)傳統(tǒng)狂犬病疫苗的有力補(bǔ)充,尤其適用于過敏體質(zhì)者、老人及兒童等免疫力偏低的人群。但人二倍體細(xì)胞存在培養(yǎng)難度高,狂犬病毒表達(dá)滴度低等問題,因此
7、人二倍體細(xì)胞狂犬病疫苗產(chǎn)量較低、生產(chǎn)成本高。 目前,我國獲批簽發(fā)上市的人用狂犬病疫苗企業(yè)共有8家。2018-2020年,我國利用Vero細(xì)胞基質(zhì)培養(yǎng)的人用狂犬疫苗批簽發(fā)數(shù)量占比最大,保持在90%左右;人二倍體細(xì)胞狂犬疫苗整體呈現(xiàn)出逐年上升的趨勢。 三、 常用狂犬疫苗對比 狂犬病是由狂犬病毒引起的人獸共患急性傳染病,多見于犬、狼、貓等食肉動(dòng)物,人多因被病獸咬傷而感染。人患狂犬病后的病死率幾近100%,目前對于狂犬病尚無有效治療手段,因此暴露后接種狂犬疫苗是預(yù)防狂犬病的關(guān)鍵。 我國常用狂犬疫苗可分為動(dòng)物細(xì)胞狂犬疫苗和人源細(xì)胞狂疫苗兩大類,其中動(dòng)物細(xì)胞狂犬疫苗常用地鼠腎、雞胚、非洲綠猴腎(V
8、ero)細(xì)胞,人源細(xì)胞狂犬疫苗則使用人二倍體細(xì)胞。 四、 狂犬疫苗行業(yè)前景展望 由于人二倍體疫苗產(chǎn)量低、大體積生物反應(yīng)器培養(yǎng)人二倍體細(xì)胞難度較大等因素,二代狂犬疫苗仍為國內(nèi)使用的主流狂犬疫苗。不過,康華生物正在進(jìn)行產(chǎn)能擴(kuò)建,隨著三代狂犬疫苗獲批企業(yè)數(shù)量的增加以及產(chǎn)能的不斷釋放,三代疫苗將逐步替代二代疫苗。 中國疾病預(yù)防控制中心報(bào)告顯示,我國狂犬病疫情主要分布在人口稠密的華中、華南、西南、華東地區(qū)。人群分布上呈三多特征:農(nóng)村地區(qū)病例較多、15歲以下兒童和50歲以上人群發(fā)病較多。中國的犬?dāng)?shù)超過1億只,其中大部分在農(nóng)村散養(yǎng)。消除狂犬病必須免疫動(dòng)物,而與歐洲等發(fā)達(dá)國家的動(dòng)物普遍免疫不同,中國接種
9、疫苗的動(dòng)物比例較少。因此,人用狂犬病疫苗屬于剛性需求。 狂犬疫苗是我國主要出口的疫苗之一,預(yù)計(jì)到2023年,中國狂犬病疫苗主要出口國泰國、埃及、孟加拉國和印度的市場將達(dá)6.8億美元,年均復(fù)合增長率為22.2%。僅遼寧成大一家,2019年狂犬疫苗的出口銷售額就達(dá)到2538.7萬美元,出口份額占比超過30%。 業(yè)內(nèi)人士分析,由于公眾對狂犬病疫苗的接種意識仍然相對淡薄,一些國家和地區(qū)正在不斷推進(jìn)狂犬病疫苗接種,受政策利好影響,未來市場的接種率有可能提高,這也將為中國疫苗企業(yè)拓展海外市場提供機(jī)會(huì)。此外,由于狂犬病高發(fā)市場嚴(yán)重缺乏人用狂犬病疫苗生產(chǎn)商,中國狂犬病疫苗生產(chǎn)商有機(jī)會(huì)抓住該等市場內(nèi)當(dāng)?shù)毓?yīng)
10、商未獲滿足的日益增長的需求,從而帶動(dòng)出口市場的增長。 一旦出現(xiàn)臨床癥狀,病死率幾乎為100%!中國每年都有數(shù)百人因狂犬病而死亡,消除狂犬病仍存在一定的現(xiàn)實(shí)問題,包含傳染源數(shù)量多、分布廣、動(dòng)物免疫率低等。農(nóng)村地區(qū)尤其是貧困地區(qū)狂犬病流行造成的影響更為嚴(yán)重,面臨群眾文明養(yǎng)犬意識淡薄,動(dòng)物狂犬病監(jiān)測能力不足等困難與挑戰(zhàn)。 日前,在2021年中國小動(dòng)物醫(yī)學(xué)大會(huì)暨第一屆貓病大會(huì)的康華動(dòng)保狂犬病論壇上,來自全國各地的小動(dòng)物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)<摇W(xué)者相聚一堂,共同探討未來行業(yè)發(fā)展。與此同時(shí),啟動(dòng)中國寵物狂犬病免疫現(xiàn)狀調(diào)研項(xiàng)目,旨在了解狂犬病疫苗現(xiàn)狀及發(fā)展空間、關(guān)注寵主使用疫苗的喜好度、洞察未來市場發(fā)展趨勢。
11、狂犬病是一種嚴(yán)重危害公共健康的人畜共患傳染病,也是世界上病死率最高的動(dòng)物傳染病。WHO數(shù)據(jù)顯示,狂犬病在全球150多個(gè)國家和地區(qū)流行。據(jù)估計(jì),每年狂犬病會(huì)導(dǎo)致全球約5.9萬人死亡,相當(dāng)于每10分鐘世界上就有1人死于狂犬病。 2015年,世界衛(wèi)生組織(WHO)與聯(lián)合國糧食及農(nóng)業(yè)組織(FAO)、世界動(dòng)物衛(wèi)生組織(OIE)和全球狂犬病控制聯(lián)盟(GARC)一起,在瑞士日內(nèi)瓦召開的全球狂犬病會(huì)議上,提出2030年前在全球消除犬引起的人類狂犬病死亡(簡稱Zeroby30)戰(zhàn)略目標(biāo),此計(jì)劃以國家為中心,建立聯(lián)合抗擊狂犬病合作平臺。 五、 多家企業(yè)先后布局狂犬病疫苗的研發(fā)與生產(chǎn) 基于產(chǎn)量、研發(fā)進(jìn)展、價(jià)格
12、等多重因素,Vero細(xì)胞狂犬病疫苗與人二倍體狂犬疫苗分別具有差異化優(yōu)勢,將推動(dòng)其未來在狂犬疫苗市場的市占率不斷提升。隨著居民健康意識和支付能力的持續(xù)提升,上述兩種研究路線將成為下一代狂犬疫苗的主流方向。 為降低外源病毒帶來的疫苗安全風(fēng)險(xiǎn),無血清培養(yǎng)基是繼天然培養(yǎng)基、有血清合成培養(yǎng)基之后研制的一類既能滿足細(xì)胞在體外較長時(shí)間生長繁殖又無需添加血清避免外源物質(zhì)污染的合成培養(yǎng)基,是目前及未來生物工程領(lǐng)域的一大趨勢。采用無血清培養(yǎng)技術(shù)可適當(dāng)降低生產(chǎn)成本,增加目的產(chǎn)物表達(dá)并簡化分離純化步驟,避免外源病毒污染。 目前,我國我國狂犬病疫苗在研企業(yè)已完成III期臨床試驗(yàn)的企業(yè)共有4家,正開展III期臨床試驗(yàn)
13、的企業(yè)共有14家,正開展I期臨床試驗(yàn)的企業(yè)共有2家。其中,上海榮盛生物藥業(yè)股份有限公司、天津津斯特疫苗有限責(zé)任公司及成都柏奧特克生物科技股份有限公司,為國內(nèi)僅有的三家針對無血清Vero細(xì)胞狂犬病疫苗率先推進(jìn)至三期臨床試驗(yàn)的企業(yè)。 六、 狂犬疫苗市場需求大,前景廣闊 (一)國內(nèi)寵物管理規(guī)模持續(xù)擴(kuò)大 在單身經(jīng)濟(jì)、居民收入增加和資本的共同推動(dòng)下,我國寵物市場規(guī)模持續(xù)擴(kuò)張,其中城鎮(zhèn)犬貓市場的規(guī)模達(dá)到2490億元,同比增長20.6%,城鎮(zhèn)犬貓數(shù)量合計(jì)11235萬只,其中貓5806萬只,犬5429萬只。據(jù)相關(guān)研究機(jī)構(gòu)預(yù)測:2022年中國寵物數(shù)量可達(dá)2.2億只,我國城鎮(zhèn)寵物(犬貓)主達(dá)到6844萬多人
14、。雖然我國寵物數(shù)量基數(shù)大,但是寵物疫苗市場滲透率不足3%,與國外發(fā)達(dá)國家40%的水平還有很大差距,行業(yè)整體處于培育階段。 隨著人們飼養(yǎng)寵物習(xí)慣的逐漸興起,我國寵物數(shù)量呈逐年增長趨勢,未來隨寵物市場規(guī)模的擴(kuò)大、犬貓等寵物咬傷潛在風(fēng)險(xiǎn)的提升以及暴露前免疫知識的普及,人用狂犬病疫苗潛在市場將進(jìn)一步提升。 (二)狂犬病至今尚無特效治療方法,狂犬疫苗產(chǎn)品市場前景廣闊 狂犬病是世界上病死率最高的疾病,一旦發(fā)病,病死率接近100%,至今尚無特效治療方法。國內(nèi)狂犬病疫苗屬于剛性疫苗。近年來,國內(nèi)人用狂犬病疫苗每年的批簽發(fā)總數(shù)量維持在6,000-8,000萬支,即1,200-1,600萬人份,整體批簽發(fā)量
15、基數(shù)較大。我國人用狂犬病疫苗市場規(guī)模從2015年的16.8億元增長至2018年的28.4億元,期間年復(fù)合增長率保持19.1%的較高增速,國際權(quán)威機(jī)構(gòu)Frost&Sullivan預(yù)計(jì)到2023年我國人用狂犬病疫苗市場規(guī)模將達(dá)到42.5億元。 七、 人用+寵物用雙管齊下,助力狂犬病防控 我國對狂犬病的防控,至今已有30年。2014年,康華生物的人二倍體細(xì)胞狂犬病疫苗(HDCV)獲批上市,開啟了我國國產(chǎn)狂犬病疫苗的人源新時(shí)代。HDCV在免疫效果和起效速度方面優(yōu)勢明顯,免疫持續(xù)時(shí)間可達(dá)10年,不良反應(yīng)發(fā)生率低于1%,適用全人群(包括兒童、老人及孕婦),被視為預(yù)防人類狂犬病的金標(biāo)準(zhǔn)疫苗。 此次啟動(dòng)
16、的中國寵物狂犬病疫苗現(xiàn)狀調(diào)研項(xiàng)目將覆蓋寵物醫(yī)院、寵物美容店,通過調(diào)查每年接種疫苗的犬、貓數(shù)量,以及寵物主人對于為犬和貓接種疫苗的認(rèn)知和行為習(xí)慣,以期為狂犬病控制和預(yù)防提供新的思路和策略參考,促進(jìn)行業(yè)發(fā)展。 據(jù)透露,未來還將推出新一代、高標(biāo)準(zhǔn)、引用人用狂犬病疫苗生產(chǎn)技術(shù)的寵物狂犬病滅活疫苗,配合人二倍體細(xì)胞狂犬病疫苗(HDCV),從人用和寵物用兩個(gè)方向加強(qiáng)狂犬病的防控。 在中國,狂犬?。≧abies)是一個(gè)重大的公共衛(wèi)生問題,2015-2018年更是導(dǎo)致每年幾百人死亡,超過95%的人類狂犬病病例來源于患狂犬病的狗。雖然狂犬病是一種嚴(yán)重的人獸共患病,但狂犬病病毒(Rabiesvirus,RAB
17、V)在我國現(xiàn)行動(dòng)物庫內(nèi)的循環(huán)和分布并不清楚。 八、 狂犬疫苗企業(yè)競爭格局:遼寧成大批簽發(fā)量較多 從供應(yīng)企業(yè)來看,遼寧成大憑借產(chǎn)能優(yōu)勢占據(jù)著過半的市場份額。我國生產(chǎn)狂犬疫苗的企業(yè)有遼寧成大、廣州諾誠、寧波榮安、河南遠(yuǎn)大等。 其中遼寧成大占據(jù)狂犬疫苗市場的批簽發(fā)量占比達(dá)到47.2%;其次,寧波榮安與大連雅立峰的批簽發(fā)量占比分別為24.7%和7.5%;此外,成都康華三代狂犬疫苗的批簽發(fā)量占比為4.7%。 九、 Zagreb2-1-1注射法有望得到更廣泛的應(yīng)用 與Essen5針注射法相比,Zagreb2-1-1注射法具有工作量更小,接種者依從性高,免疫保護(hù)更早等優(yōu)勢,隨著越來越多國家的批準(zhǔn),
18、以及疫苗生產(chǎn)商和醫(yī)療機(jī)構(gòu)的推廣,Zagreb2-1-1注射法將得到更廣泛的應(yīng)用。 寵物市場規(guī)模大幅增長下,對于動(dòng)物疫苗的需求也愈發(fā)攀升。據(jù)《2021年中國寵物行業(yè)白皮書》顯示,2021年我國飼養(yǎng)犬貓的人群數(shù)量達(dá)到6844萬人,較2020年增加8.7%。2021年中國城鎮(zhèn)寵物(犬貓)消費(fèi)市場增速恢復(fù)至疫情前水平,市場規(guī)模達(dá)到2490億元,較2020年增長20.6%。 寵物市場規(guī)模大幅增長下,對于動(dòng)物疫苗的需求也愈發(fā)攀升。據(jù)《2021年中國寵物行業(yè)白皮書》顯示,2021年我國飼養(yǎng)犬貓的人群數(shù)量達(dá)到6844萬人,較2020年增加8.7%。2021年中國城鎮(zhèn)寵物(犬貓)消費(fèi)市場增速恢復(fù)至疫情前水平,市場規(guī)模達(dá)到2490億元,較2020年增長20.6%。預(yù)測2022年中國寵物經(jīng)濟(jì)產(chǎn)業(yè)規(guī)模將達(dá)4936億元,同比增長25.2%,預(yù)計(jì)2025年市場規(guī)模達(dá)8114億元。
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